胆汁性肝疾患における腸内細菌叢と胆汁酸のクロストーク
オープンアクセスレビュー
胆汁性肝疾患における腸内細菌叢と胆汁酸のクロストーク
https://www.mdpi.com/2072-6643/15/10/2411
著
Qingmiao Shi
†,
Xin Yuan
†,
Yifan Zeng
†,
ジンジー・ワン
,
Yaqi Zhang
,
チェン・シュエ
そして
李 蘭娟
*
浙江大学医学部第一付属病院感染症診断治療共同イノベーションセンター感染症診断治療国家重点実験室、国立感染症臨床研究センター、国立感染症医療センター、杭州310003、中国
*
Author to whom correspondence should be addressed.
†
これらの著者は、この仕事に等しく貢献した。
栄養素 2023, 15(10), 2411; https://doi.org/10.3390/nu15102411
受理された： 19 April 2023 / Revised: 13 May 2023 / Accepted: 20 May 2023 / Published: 22 May 2023
(この記事は、特集「栄養、腸内細菌叢とメタボリズム」に属しています)
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バージョン情報
要旨
コレステロール代謝の重要な最終産物である胆汁酸と腸内細菌叢との間に複雑な相互作用があることが、新たな証拠によって示唆されている。胆汁酸性肝疾患は、胆汁の生成、分泌、排泄の機能障害と、潜在的に有毒な胆汁酸の過剰蓄積を特徴とする。胆汁酸のホメオスタシスの重要性を考えると、胆汁酸-微生物ネットワークの複雑なメカニズムが、胆汁酸性肝疾患において徹底的に理解される必要がある。この分野での最近の研究進展をまとめることは急務である。本総説では、腸内細菌叢が胆汁酸代謝をどのように制御しているか、胆汁酸プールが細菌群をどのように形成しているか、そしてそれらの相互作用が胆汁酸性肝疾患の病態にどのように寄与しているかを明らかにします。これらの知見は、胆汁酸経路を標的とした潜在的な治療戦略の開発に新たな視点を提供するものと思われる。
キーワード
胆汁酸、腸内細菌叢、胆汁酸性肝疾患、クロストーク
はじめに
近年、健康や病気に対する腸内細菌の貢献が認識されつつある[1,2]。ヒトの腸内には、多種多様な共生菌やその他の微生物を含む多様で複雑な微生物群集が存在し、これらを総称して「腸内細菌叢」と呼んでいる[3,4]。腸内細菌叢を構成する微生物は100兆個とも言われ、ファーミキューテスとバクテロイデーテスが腸内細菌叢の90%以上を占めています [5]。腸内細菌叢は、バリア機能、代謝機能、免疫調節などに重要な役割を担っています。[6]. 例えば、微生物は宿主と協力して多数の代謝物やシグナル伝達因子を産生し、宿主の消化や代謝に関与しています [7,8]。腸内細菌叢は、二次胆汁酸（BAs）を産生できることから、宿主の生理状態に影響を与える「内分泌器官」と考えることができる、という研究もあります[9]。
BAsは腸内細菌の重要な代謝産物であり、その生体内変換は腸内細菌と密接に関連しています。肝臓でコレステロールがBAsに変換されると、BAsはタウリンまたはグリシンの結合体として胆道を通って腸管内腔に分泌されます [10,11]。十二指腸では、BAsは主に脂質の消化吸収に関与し、一方、回腸および結腸では、BAsは腸内細菌叢の影響下で生物変換され[12]、その後、腸肝循環に再吸収される。BAのホメオスタシスの調節不全は、腸内細菌叢の豊富さ、組成、代謝活性に影響を与え、それによって炎症性腸疾患（IBD）、肝臓疾患、代謝疾患、Clostridium difficile感染、腫瘍などの複数の疾患の発症に影響を与える[10, 13, 14, 15, 16, 17, 18]. 腸内細菌は、一次BAの代謝に重要な役割を果たし、脱共役やジヒドロキシル化などの様々な修飾を誘導することで、BAプールの多様性に寄与しています[19]。さらに、腸内細菌叢は、ファルネソイドX受容体（FXR）や膜貫通型Gタンパク質共役受容体5（TGR5）経路などのシグナル伝達経路を調節することにより、BA合成や宿主代謝に影響を与えることができます。また、BAsとその受容体は、腸内細菌叢を制御する[20,21,22,23,24]。これらの知見は、腸内細菌叢とBAsの間の複雑な相互作用を示唆している。
胆汁性肝疾患（CLD）とは、免疫学的要因、遺伝的要因、薬学的要因、環境影響などの様々な要因によって、胆汁の生成、分泌、排泄が障害され、BAが十二指腸に入ることができなくなる肝胆道疾患の分類を含む言葉です［25］。CLDには、主に原発性胆汁性胆管炎（PBC）、原発性硬化性胆管炎（PSC）、閉塞性胆汁うっ滞が含まれます[26]。PBCとPSCの病因は主に免疫学的および遺伝学的な要因が関与しており、乾癬、関節リウマチ、IBDなど他の自己免疫疾患を伴うことが多い[27]。ウルソデオキシコール酸（UDCA）はCLDの治療の第一選択薬である。しかし、現在進行中の研究では、「良好な生化学的反応」を示さない患者に対する追加の治療選択肢の特定に焦点が当てられている［25, 28, 29］。いくつかの研究により、CLD患者における肝臓へのBAsの過剰な沈着と腸内細菌叢の組成および多様性の大幅な変化が検証されています[30, 31, 32, 33, 34]. BAsの異常な沈着は、腸肝循環を通じて腸内細菌叢のホメオスタシスに影響を与えることが観察されており [35]、腸内細菌叢は、今度はBAsを代謝的に分解してBAプールの組成に影響を与えることが示されている。
ここ数年、CLDにおけるBAと腸内細菌叢の役割を調査する研究が顕著に急増している [19,36,37,38] 。ここでは、CLDにおける腸内細菌叢とBAsの相互作用に関する既存の研究の要約を提供する。このレビューは、CLDの潜在的な治療標的としてのBAシグナルネットワークの新規メカニズムの理解に貢献する可能性があります。BAホメオスタシス
2.1. BAsの合成
BA類は、肝周縁部のチトクロームP450（CYP）を介したコレステロールの異化により、2つの主要な生合成経路を経て合成される（図1） [39] 。古典的な」経路は、まずコレステロール7α-ヒドロキシラーゼ（CYP7A1）が肝コレステロールに作用して7α-ヒドロキシコレステロールを生成し、その後CYP8B1およびCYP27A1が触媒となって、それぞれコール酸（CA）およびチェノデオキシコール酸（CDCA）という一次BAを形成する [40]. ネズミの肝臓では、CDCAの大部分はα-ムリコール酸とβ-ムリコール酸に変換される[41]。代替経路は、ミトコンドリアのCYPであるステロール27-ヒドロラーゼ（CYP27A1）がコレステロールの側鎖を水酸化することから始まり、CYP7B1を介して27-ヒドロキシコレステロールを7α-水酸化することによりCDCAを生成する[42]。その後、BA-コエンザイムA（BA-CoA）合成酵素とBA-CoA：アミノ酸N-アシルトランスフェラーゼが、アミノ酸のタウリンやグリシンと統合した一次BAをタウロコール酸（TCA）、タウロヘノデオキシコール酸、グリシンコール酸（GCA）、グリコヘノデオキシコール酸に変換します [16].
図1. 胆汁酸の合成と腸肝循環。肝細胞における一次胆汁酸の合成経路と腸における二次胆汁酸の代謝経路を模式的に示したものである。胆汁酸の約95%は門脈から再吸収され、約5%は受動拡散により再吸収される。
2.2. BAsの肝内循環
肝臓で合成され、または腸肝循環に吸収された一次BAsは、胆汁塩輸出ポンプ（BSEP）または多剤耐性関連タンパク質2（MRP2）によって胆管に活発に輸送される [43,44,45]. 食後、胆嚢は収縮してBAsを腸内に放出し、小腸での脂質の乳化と吸収を助ける。腸内細菌の働きにより、一次BAsはデオキシコール酸（DCA）、リトコール酸（LCA）、UDCAといった二次BAsに変換される。その後、非共役BAのごく一部は前小腸で受動拡散により再吸収されるが、95％のBAは終末回腸でapical sodium-dependent BA transporter (ASBT) [46] を介して効率的に再吸収され、回腸BA結合タンパク質を通じて基底側膜に輸送される。その後、有機溶質トランスポーター-α/β（OSTα/β）により、門脈血行へのBAsの流入が促進される[47]。最終的に、BAsは肝臓のタウロコール酸ナトリウム共輸送ポリペプチド（NTCP）、有機アニオン輸送ポリペプチド1（OATP1）、OATP4を介して肝細胞に再吸収される[48]。この一連の過程は腸肝循環と呼ばれ、BAsのホメオスタシスに重要な役割を担っている。
2.3. BAシグナルレセプター
BAsは様々な受容体を介して細胞間コミュニケーションを実現します。BAsは、FXR、プレグナンX受容体（PXR）、構成性アンドロスタン受容体（CAR）、ビタミンD受容体（VDR）などの核内受容体や、TGR5、スフィンゴシン-1-リン酸受容体2（S1PR2）などのいくつかのGタンパク質共役受容体（GPCR）［49、50］を直接活性化することができます。
FXRは遊離型および抱合型BAsの主要な受容体であり、肝細胞および腸で高発現している[51]。BAsによるFXRの活性化は、律速酵素CYP7A1の発現を阻害し、BA合成の負のフィードバック制御を媒介することができる。研究によると、腸管FXRシグナルが線維芽細胞増殖因子（FGF）15/19を活性化し、門脈から肝臓に循環して肝細胞表面のFGF受容体に結合し、Jun N末端キナ依存経路を介してCYP7A1の遺伝子転写を阻害し、それによって肝臓でのBA合成を阻害することが示されている［52，53］。逆に、肝臓におけるFXRの活性化は、小さなヘテロダイマーシャペロンの転写を誘導し、肝臓受容体ホモログ-1と肝細胞核因子-4αを阻害し、CYP7A1の転写抑制をもたらす [54]. さらに、FXRの活性化は、BA排出トランスポーターであるBSEP、MRP2、OSTα/βの発現をアップレギュレートし［55,56,57］、BA取り込みトランスポーターのASBTとNTCPの発現をダウンレギュレートし［58］、肝細胞へのBA蓄積を防止する。
TGR5はBA特異的GPCRの一種で、腸管上皮、肝類洞内皮、肝マクロファージ、クッパー細胞で発現している [59,60] 。TGR5のリガンドは主にLCA、DCA、CDCA、CAであり、エネルギー恒常性の調節やインスリン感受性の改善に重要な役割を果たす[61,62]。PXR、CAR、VDRは、BAの解毒とクリアランスにおいて同様の機能を持つ核内受容体と密接な相関があります[63]。S1PR2は主に肝細胞に発現し、ネズミの肝細胞において、そのリガンド、すなわち共役BAと結合することにより、細胞外調節タンパク質キナーゼ1/2およびタンパク質キナーゼBシグナル伝達経路を活性化することが示されている [64、65]。BA代謝に及ぼす腸内細菌叢の影響
3.1. 腸内細菌叢はBAプールの組成を変化させることができる
腸内細菌叢は、BAのホメオスタシスにおいて重要な因子と考えられており、BAの化学的性質に大きく影響する。具体的には、腸内細菌は、様々な酵素の作用により、脱水素化、二水素化、脱硫を経て、BAプールの組成を変化させることが明らかにされている。
3.1.1. 胆汁酸ヒドロラーゼ (BSH)
BA二次代謝の第一段階は、BSHによるアミド結合の加水分解である。BSHはBSH遺伝子[66]によってコードされる細胞内酵素であり、微生物が成長・増殖する際に合成される代謝産物である。BSHは酸素に鈍感で、その活性に最適なpHは5〜6にある[67,68]。BSHは、胆汁酸塩のステロイド結合核のグリシン部分とタウリン部分をつなぐアミド結合を切断し、未結合のBAsを放出する。その後、腸内細菌叢は7α-デヒドロキシル化によってこれらのBAsを代謝し、最終的に二次および三次BAsを生成する [69,70].
BSHは、Clostridium、Bifidobacterium、Lactobacillus、Bacteroidetes、Enterococcusなど、複数の系統の様々な微生物種で確認されています。また、BSHの存在は、ヒトの腸の古細菌でも実証されている[71]。BSHが放出するアミノ酸は、特定の細菌種のエネルギー源として機能し、その活性は、微生物の胆汁耐性と胃腸環境のコロニー形成に寄与すると考えられています [72]。
3.1.2. ヒドロキシステロイド脱水素酵素(HSDH)
ヒトはα-指向性水酸基を含むBAを産生するが、腸内細菌はこれらのBAをDCAのような有害な疎水性BAに生変換することを促進することができる。ピリジンヌクレオチド依存性のHSDHは、CAの3-、7-および12-水酸基を可逆的に酸化してオキソBA中間体を生成し、より親水性で有害性の低いBAを生成しやすくすることができる。BAを認識するHSDH酵素は、領域および立体特異的な性質を示し、ステロイド核の水酸基を修飾することができる[73]。現在までに、HSDH活性はBacteroidetes、Eubacillus、Clostridium、Bifidobacterium、Lactobacillus、Streptococcus peptidis、Escherellaなど、様々な細菌で観察されている[74,75,76]。また、12ɑ-HSDH、7ɑ-HSDH、3ɑ-HSDHのようなBA経路に関連する遺伝子も報告されている [77,78].
3.1.3. 7α-デヒドロキシル化酵素
7α-デヒドロキシラーゼを用いて、大腸の細菌は一次BAであるCAとCDCAをそれぞれDCAとLCAに変換し[79]、両者は終末回腸で一部再吸収されて肝臓に輸送されます。7α-デヒドロキシル化は正味の還元過程であるため、デヒドロキシル化した細菌のエネルギー代謝における重要な電子受容反応と考えられている [80,81]。7α-デヒドロキシラーゼは低存在量の嫌気性細菌にのみ存在し、複数のステップがbai遺伝子群にコードされたBA誘導性酵素によって触媒される [82]．baiを発現する細菌の多くは、Ruminococcus属に属する。クロストリジウムでは、bai遺伝子のオペロンbaiA-Jの配列が決定され、bai遺伝子がコードする酵素が同定されている。詳細には、BA 7α-HSDHはbaiE遺伝子にコードされており、7β-HSDHはbaiI遺伝子にコードされている可能性がある[9,79,83,84]。
3.1.4. その他の酵素
エステル化されたBAsは、糞便中のBAs総量の25%以上を占めると考えられる。BAsのエステル化は、これらの分子をより疎水性かつ不溶性にし、その結果、糞便中の濃度を低下させる[85]。BAの脱硫に関与する細菌属には、ClostridiumとGastrococcusが含まれる。しかし、エステル化および脱硫における腸内細菌叢の役割は、依然として不明である[82]。
3.2. 腸内細菌叢はFXRシグナル分子を介してBA代謝に影響する
腸内細菌叢は、BAの変換とBA再吸収の制御に関与している。腸内細菌叢は、BAsの脱離、脱水素、脱水素に関与するだけでなく、FXR-FGF15/19経路を通じてBA合成をネガティブに制御する [86]. BAsは肝臓でコレステロールから合成され、さらに腸内細菌叢によって二次BAsに代謝される。回腸と肝臓の核内受容体FXRの活性化は、BA産生の負のフィードバック制御を変調させる。
Sayinらは、無菌マウスと通常食（CONV-R）マウスの腸肝系全体のBAプールの組成を分析し、CONV-Rマウスはムリコール酸のレベルが有意に低下するがCAは低下しないことを検証している[87]。腸内細菌叢は、FXR依存的なメカニズムを通じて、回腸のFGF15と肝臓のコレステロール7α-水酸化酵素（CYP7A1）の発現を制御する。Sunらは、新たに2型糖尿病（T2D）と診断された患者の便サンプルを用いて、メタゲノム解析とメタボローム解析を実施しました[88]。その結果、3日間のメトホルミン投与後、腸内のBacteroides fragilisの存在量が減少し、BAマンデオキシコール酸（GUDCA）の濃度が上昇したことが明らかになりました。これらの変化は、腸内のFXRシグナルの阻害と相まって、B. fragilis-GUDCA-腸内FXR軸を操作することで代謝機能障害を改善できる可能性が示唆されました。さらに、60%の高脂肪食（HFD）を与え、抗生物質を投与したハムスターを用いた別の研究では、腸内細菌叢の消失に起因する腸内TMCAレベルの上昇と二次BAレベルの低下が、腸内FXRシグナルの阻害と代謝障害の改善をもたらすことが示されました [89]。これらの研究は、腸内細菌叢がFXRシグナル分子を介してBA代謝に影響を与えることを示し、FXRがBAホメオスタシスを制御する重要なターゲットとなり得ることを示唆しています。BAが腸内細菌叢に与える影響
BAプールのサイズと多様性は、腸内細菌叢に影響を与える可能性があります。CAはラットの腸内細菌叢の構成を門レベルで変化させ、ファーミキューテスの数の増加とバクテロイデーテスの数の減少をもたらすことが研究で示されている [67]. 二次胆汁酸塩の補給と比較して、Ctenopharyngodon idellusの飼料に一次胆汁酸塩を補給すると、胆汁性BAsの組成がより変動することが示されている [90]．一次胆汁酸は腸内細菌叢の多様性を高め、細菌叢の継承を誘導するのに対し、二次胆汁酸は堅果類とバクテロイデーテスの比率を増加させる。ヒトにおいては、BAsは出生後の腸内細菌叢の組成に影響を与える宿主因子として同定されている。UDCA、GCA、TCAは、加齢に伴う腸内細菌叢の組成の変化と有意な相関があることが分かっています。これらの知見と一致して、TCAの経口投与は、新生児マウスの生後マイクロバイオータの成熟を促進することが示されている［91］。
BA類は、腸内細菌叢に対して毒性作用を有する。細菌の細胞膜を傷つけることに加え、BAsはタンパク質のコンフォメーションに影響を与え、タンパク質のミスフォールディングや変性を引き起こす可能性がある。さらに、DNA損傷を誘発し、DNA修復関連酵素を活性化するほか、酸素フリーラジカルを生成して、酸化ストレスを引き起こす可能性もある[92]。腸内細菌は、適応反応によってBAによるダメージに抵抗することができるが、そのためには、細胞外皮の構造や細胞内の動的バランスの維持に関与するタンパク質を含むいくつかのタンパク質が必要となる可能性がある [92]。さらに、BAsは粘膜免疫応答や腸管上皮細胞の完全性に影響を与え、それによって微生物群集の組成と多様性を間接的に制御することができる。
腸内細菌叢の組成に対するBAsの効果は、FXRによっても調節され得る。FXRを介して、BAsは誘導性一酸化窒素合成酵素の発現とインターロイキン18の発現と分泌をアップレギュレートし、それによって腸内微生物の増殖を防止することができる[93]。稲垣らは、FXRが胆管結紮による回腸の細菌過剰増殖と粘膜損傷を抑制し、腸管防御に関わる遺伝子を活性化し、遠位小腸の細菌侵入に対する保護に重要な役割を果たすことを明らかにした[94]。さらに、FXR-/-マウスと野生型マウスでは、BAプールと糞便微生物叢の組成が異なることが研究で示されている[95]。FXR欠損マウスの腸内細菌叢は、Bacteroidetesの存在量が増加し、Firmicutesの存在量が減少するという特徴があり、BAがFXRシグナル伝達経路を通じて腸内細菌叢の組成に影響を与えることが示されています。さらに、オベチコール酸（OCA）が内因性BA合成を阻害し、グラム陽性菌の可逆的な誘導を引き起こし、DNA合成とアミノ酸代謝に関連する微生物ゲノム経路の性能を改善することが臨床研究で示されました［96］。動物実験では、OCAを与えたマウスは、小腸において内因性BAsのレベルが低下し、ファーミキューテスの存在量が増加することが示されています[96]。CLDにおけるBAと腸内細菌叢の相互作用の影響とメカニズム
CLDは、免疫、遺伝、環境要因などによって引き起こされる肝胆道疾患の一種で[25]、肝臓内外の胆汁の生成、分泌、排泄が障害され、十二指腸への胆汁の流入と血液への流入が妨げられる。CLDは、急性と慢性に分類されます。急性CLDは総胆管結石や悪性腫瘍が原因となることがあり、一方、慢性CLDは遺伝性胆汁性疾患、PBC、PSC、二次性硬化性胆管炎などがあり[35]、肝外および/または肝内胆管が関与する[97]。PBCとPSCの両患者において、微生物の多様性の低下が観察されました[30,31]。CLDにおいて、異常なBAが腸内細菌叢を変化させる主なメカニズムは、腸管バリアの直接的な損傷、免疫による組織攻撃、細菌の細胞膜の損傷、FXR結合による抗菌ペプチド分泌の促進、種間で異なるBAに対する耐性、などです。[32,35]. BAsと腸内細菌叢の相互作用は、CLDにおいて重要な役割を担っている（図2）。
図2. 胆汁性肝疾患における胆汁酸と腸内細菌叢の相互作用。免疫反応、遺伝的要因、環境、医薬品など多くの危険因子が、一次胆汁酸の合成、分泌、排泄の機能不全を引き起こし、胆汁うっ滞性肝疾患を引き起こすと考えられています。一次胆汁酸は、抗菌作用やエネルギー源として腸内細菌叢に影響を与えます。腸内細菌叢は、腸内に排出される一次胆汁酸の代謝・合成に関与している。
5.1. PBC
PBCは、抗ミトコンドリア抗体の存在と小葉間胆管の進行性破壊を特徴とする自己免疫性肝疾患である[98]。PBC患者と健常者の間では、腸内細菌叢の組成と機能に大きな違いがある。PBC患者は、Clostridiumの存在量が減少し、Lactobacillusの存在量が増加するという、不均衡な腸内細菌叢を示す[99]。PBCと新たに診断された患者では、Haemophilus、Veillonella、Clostridiumなどの複数の属の存在量が著しく増加しています。UDCA治療により腸内細菌叢の組成が変化し、PBC患者の細菌異常症が部分的に改善されることが判明している[31]。
PBCにおける腸内細菌叢のアンバランスは、BAプールの変化と関連している。UCDAで治療したPBC患者における腸内微生物の存在量は、ビリルビン濃度に応じて変化します[100]。PBCは、共役BAから非共役BA、一次BAから二次BAへの変換率の低下とも関連する。PBC患者では、DCAや共役DCAなどの二次BAsの濃度は、VeillonellaやKlebsiellaなどの腸内微生物の増加量と負の相関があり、FaecalibacteriumやOscillospiraなどの健常者に多い微生物と正の相関があります。UDCA治療後、患者は血清中のタウリン結合型BAsの減少、タウリン代謝細菌Bilophila属の有意な増加、FGF19の有意な減少を示す[101]。
PBCでは、BAsはFXRおよびTGR5経路を活性化することにより、肝臓再生を促進することができる[102]。LXR経路の活性化は、肝類洞内皮細胞による毛細血管形成を妨げ、細胞外マトリックスの生成を抑えて線維化を防止する[103]。しかし、BAsのレベルの過剰な上昇は、細胞の壊死とアポトーシスを悪化させ、最終的に線維化をもたらす[104]。PBCにおけるBAプールと腸内細菌叢の組成の異常は、BA代謝およびBAプール組成と腸内細菌叢の組成との間に複雑なクロストークが存在することを示し、これはPBCの基礎メカニズムの解明と治療にとって極めて重要な意味を持っている。
5.2. PSC
PSCは慢性的なCLDであり、胆道炎症と管周囲線維化を特徴とする[105]。PSCは一般的に進行性で、胆汁うっ滞や肝不全などの合併症の発症につながることがあります。PSCは潰瘍性大腸炎と関連し、胆管癌を併発することもある。肝移植を行わない患者さんの場合、診断後の生存期間中央値は約10年です。
PSC患者は、腸内細菌叢の多様性の低下を示し、IBDやUDCA治療とは無関係に、Enterococcus、Fusobacterium、Lactobacillusの存在比が有意に増加する。さらに、Enterococcusの操作上の分類単位は、疾患の重症度を示す血清アルカリホスファターゼ（ALP）値の上昇と正の相関があることが判明しています[30]。PSC患者の胆汁中のEnterococcusの多さは、毒性二次BA TCAの濃度と密接に関連している[38]。IBDを伴うPSC患者（PSC-IBD）における大腸癌のリスクは非常に高い[106]。PSC-IBD患者の腸内細菌叢の組成は、IBD患者のそれとは異なっている。詳細には、Ruminococcus菌とFusobacterium菌の存在量が増加し、Dorea、Veillonella、Lachnospira、Blautia、Roseburia菌の存在量が減少する。さらに、微生物相と糞便中のBA含量の間に特定の相関があることが解明されている[106]。
PSCマウスモデルでは、腸内細菌叢の欠如が肝胆道系疾患を悪化させることが示されている[107]。腸内細菌叢のアンバランスは、腸管バリア機能障害と細菌の移動の増加をもたらし、その結果、NOD様受容体タンパク質3を通じて肝臓疾患の進行を促進する [34] 。mdr2-/-マウスおよびPSC患者において、糞便中のLachnospiraceaeはPSCの臨床的重症度と負の相関があり、Enterococcus faecalisおよびEnterobacteriaceaeはPSCの臨床的重症度と正の相関がある。回腸BA輸送の阻害は、抗生物質による肝疾患の進行を緩和し、血清および肝臓のBA総含有量を減少させる[108]。遺伝的PSCマウスモデルにおいて、微生物枯渇はFXRシグナル伝達を障害し、その後、胆汁性肝障害を悪化させることが示されている。その後、BA合成の負のフィードバック制御の欠如により、肝臓のBA濃度が上昇し、胆管バリア機能が損なわれます[109]。PSCにおけるプレボテラの介入は、FXRシグナル伝達経路を強化し、胆汁うっ滞と肝線維症の改善につながることが報告されている[110]。
5.3. 閉塞性胆汁うっ滞
胆道閉塞症は、一般的に胆道系の閉塞を指し［111］、その結果、肝臓から腸への胆汁の流れが阻害される。肝内胆道系の障害による胆汁の流れの遮断は、一般に胆汁うっ滞と呼ばれる。胆汁うっ滞は肝機能異常として現れ、黄疸やそう痒症に進行することがあります。胆道閉塞の最も一般的な原因は総胆管結石または胆石である。
胆石症患者29名と健常者38名を対象とした研究 [112] では、胆石症患者では、Proteobacteriaの存在量が著しく増加し、Faecalibacterium、Lachnospira、Roseburiaの存在量は減少していることが明らかになりました。さらに、胆石症患者における胆道細菌の多様性は腸内細菌よりも有意に高く、腸内細菌の操作分類単位のほとんどが胆道で検出されました。同様に、別の研究では、胆石患者の糞便中では、BAsの総濃度が高く、微生物の多様性が低く、Roseburiaの存在量が減少し、Oscillospiraの存在量が増加していることが明らかになった[113]。さらに、胆嚢摘出術は、糞便中のバクテロイデーテスの存在量の増加をもたらすことが示されている。
Wuらは、マウスモデルで胆道閉塞、排液、胆汁再注入の過程をシミュレーションし、胆道閉塞の発生にもかかわらず、マウスは二次的なBAを生成し続け、そのレベルは肝臓と血清の両方で増加することを発見しました。12日間の胆道閉塞の後、Ruminococcus_1の存在量が増加することが観察された[114]。別の研究では、胆石患者のDesulfovibrionalesを豊富に含む糞便微生物叢を胆石耐性系統のマウスに移植し、胆石形成を誘導した [115] 。DesulfovibrionalesはBAプールに影響を与え，二次BAの産生を増加させ，腸管コレステロールの吸収を促進し，その代謝物H2SはFXR発現を促進し，CYP7A1発現を阻害した．また、Desulfovibrionalesを保有するマウスでは、コレステロールの胆汁分泌を促進するコレステロールトランスポーターAbcg5/g8の発現が確認された。新規FXRアゴニストであるTC-100は、腸肝軸でFXRを活性化し、血清や胆汁のBAプールを小さくし、より親水性の高いBAに変換し、腸管粘膜障害を予防することが明らかにされている。さらに、TC-100を投与したマウスでは、ファーミキューテスとバクテロイデーテスの比率が徐々に増加することが示されている[116]。
一般に、CLDでは、腸内細菌叢はBAと相互作用することで疾患の進行に影響を与える。BA代謝に影響を与える薬剤や腸内細菌叢を変化させる薬剤は、これらの疾患の治療に用いられる可能性があります。疾患と腸内細菌の関係をより深く理解することは、治療戦略を立てる上で非常に重要である。治療標的の可能性
腸内細菌叢を対象とした従来の介入法には、プレバイオティクス、プロバイオティクス、抗生物質、糞便微生物叢移植（FMT）などがあります[35]。プロバイオティクスは、CDCA、DCA、LCAを含むBA同化経路に広く関与し、FXRシグナルと腸内細菌叢の組成を制御することができる[117]ので、胆嚢症の補助治療として使用することができる可能性がある。マウスモデルを用いた実験では、プロバイオティクスであるLactobacillus rhamnosus GG（LGG）が、腸管FXR-FGF15シグナル伝達経路を活性化することによって肝臓BA合成を抑制しBA排泄を促進し、マウスにおける肝臓損傷と繊維化を防ぐことが示されました［118］。さらに、一連の動物実験により、妊娠性肝内胆汁うっ滞症[119]および胆汁性薬剤誘発性肝障害[120]の治療におけるLGGの大きな可能性が解明されました。動物実験では、胆管結紮（BDL）後に骨髄細胞2（TREM-2）に発現するトリガー受容体欠損マウスで観察された胆汁うっ滞の増加を抗生物質処理で部分的に解消しました [121]。この実験では、TREM-2が炎症の負の制御因子として、CLDの治療ターゲットとなりうることも示されました。PSC のマウスモデルに基づく別の研究では、多剤耐性 2 欠損（mdr2-/-）マウスにおいて、早期の FMT により死亡率が低下した [108]．BAシグナルに基づくCLDに対するその他の潜在的な治療標的について、以下に詳細に説明する。
6.1. FXRアゴニスト
FXRの活性化は、肝細胞におけるBAsの合成を阻害し、肝細胞からのBAsの流出を増加させ、それによって肝細胞のBAsへの曝露を減少させ、胆汁うっ滞に対する重要な治療標的となっている[122]。現在、FXR活性化を標的とした薬剤としては、OCAなどのステロイド系FXRアゴニスト、cilofexor、tropifexor、MET409、EDP-305、EYP001などの非ステロイド系FXRアゴニストがあります。OCAは、UDCAに十分な反応を示さない、あるいは不耐性のCLD患者を治療するための最初のステロイドFXRアゴニストとして、米国食品医薬品局［123］および中国食品医薬品局から承認されています［124］。2023年3月、第IV相試験（NCT02308111）の予備結果が発表されたが、市販後試験のデザインは実現不可能であるとして、データモニタリング委員会の勧告により早期に終了した。しかし、そう痒症などの有害事象（AE）や、低比重リポ蛋白コレステロール値の上昇を伴う長期的な心血管安全性への懸念があり、OCAの臨床薬としての普及に影響を与える可能性がある[50]。
非ステロイド性FXRアゴニストは、現在激しい研究の対象となっており、多くの関連薬が開発されている。Cilofexorは、有効な非ステロイド性FXRアゴニストである。シロフェキサーを96週間投与された52名のPSC患者を含む新しい第II相試験（NCT02943460）では、シロフェキサーが肝生化学および胆汁うっ滞のバイオマーカーを改善することが示されました。具体的には、治療によりγ-グルタミルトランスペプチダーゼ（GGT）、アラニンアミノトランスアミナーゼ（ALT）、アスパルテートアミノトランスアミナーゼ（AST）などのレベルが低下したのです [125,126]. そのほか、PSCと診断された非出血成人における線維化進行リスクの低減におけるシロフェキソールの可能性を評価することを目的とした第III相ランダム化二重盲検臨床試験（NCT03890120）が現在進行中であり、結果はまだ報告されていない。Tropifexorは、もう一つの非ステロイド性FXRアゴニストです。UDCAで効果不十分なPBC患者61名を対象とした第II相臨床試験（NCT02516605）において、その有効性が検討されました。その結果、tropifexor群ではプラセボ群と比較して胆汁うっ滞マーカーが改善され[127]、最も多く見られたAEはそう痒症であった。現在までに、MET409、EDP-305、EYP001に関する研究は、主に非アルコール性脂肪肝炎（NASH）とB型肝炎を対象としており、CLDを対象とした研究はわずかである［128］。
6.2. ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（PPAR）アゴニスト
近年、PPARα作動薬のbezafibrate、PPARα/δ作動薬のelafibranor、PPARδ作動薬のseladelpar、PPARα/γ作動薬のsaroglitazarがCLDの治療法として検討されている。いくつかの研究では、UDCAとフィブラートの一種であるベザフィブラートの併用が、PBC患者の生化学的指標と長期転帰を改善できることが示されている[129,130]。重要なことに、オランダで行われた研究では、PSCおよびPBCの患者において、ベザフィブラートが血清ALP値の低下と関連するそう痒症の強さを軽減することが示されました [131]。そう痒症の緩和の基礎となる特定のメカニズムは、肝臓の胆汁うっ滞、サイトカインが介在する胆道炎症、および線維化の緩和が関与している可能性がある [132]．PSCの治療を目的としたセラデルパーの臨床試験は、この薬を投与された数名の患者に肝障害が疑われたため、一旦中止された。それでも2022年、52週間の第II相臨床試験（NCT02955602）により、UCDAに反応しないか不耐性のPBC患者において、セラデルパーの投与がALPを改善することが実証されました [133]。12週間の第II相臨床試験[134]において、エラフィブラノールは、UDCAに反応しないPBC患者のALP、ビリルビン、GGTレベルを低下させることが確認されました。さらに、パンPPARアゴニストであるラニフィブラノールを実験的進行性慢性肝疾患の治療薬として用いた第II相臨床試験 [135] では、ラニフィブラノールが門脈圧亢進と肝線維化を改善したことから、CLD治療への応用が期待されています。
6.3. FGF19のアナログ
FGF19は回腸末端で発現し、腸肝循環を経て肝臓に到達し、FGFR4/βKlotho受容体複合体に結合する[128]。アルダフェルミンは、ヒトホルモンであるFGF19を非発がん性で操作した変異体である。FGF19アナログの開発当初の目的は、主にT2D患者の高血糖を改善することでしたが[136]、NGM（NGM Biopharmaceuticals, Inc. 近年、NGMはNASHとPSCの第II相臨床試験を完了しました。PSC患者62名を対象とした第Ⅱ相臨床試験において、NGM282投与群では肝線維化バイオマーカーが有意に減少し、NGM282の12週間投与後のALP値には差がなかった。Aldaferminは、BAsの合成を阻害し、肝臓のCYP7A1を阻害することにより、胆汁うっ滞から肝臓を保護する[137]。しかし、これらの薬剤の開発および適用における主な懸念は、胃腸症状と肝臓癌の潜在的リスクである。
6.4. その他
前節で述べた一般的な薬剤のほかにも、多くの種類の薬剤が存在する。例えば、ヒトPXRアゴニストとして有効なリファンピシンなど、様々なPXRアゴニストが存在する。現在、PBCおよびPSC患者のそう痒症の治療にリファンピシンおよびPPARアゴニストのベザフィブラートを使用することは、経験則によって支持されています [132] 。INT-767などのFXR/TGR5デュアルアゴニストは、NASHや糖尿病などの代謝性疾患に対する治療効果や、B型肝炎ウイルス感染の抑制効果が報告されている[138]。リシルオキシダーゼ様2を標的とするモノクローナル抗体simtuzumab [140]、デュアルケモカイン受容体-2（CCR2）/CCR5ケモカイン受容体拮抗薬cenicriviroc [128] のPSCに対する治療効果を探索する第Ⅱ相臨床試験が行われたが、結果は大きなものとはなっていなかった。
近年、漢方薬の薬理作用が盛んに研究されています。BA代謝経路を標的とした漢方薬も徐々に登場してきている。例えば、Schisandrae chinensis Fructusから分離された生理活性成分であるリグナンは、胆汁性肝障害においてPXRシグナル伝達経路を活性化することにより保護的役割を果たすことが解明されている [120].結論と展望
BAsと腸内細菌叢の相互作用は、CLDの進行および予後と関連している。両者の関係は一方通行ではなく、ネットワークで高度に絡み合っている。腸内細菌叢とBAsが病態生理学的プロセスに関与する具体的なメカニズムについては、まだ多くの発見が残されている。BAシグナル伝達経路と腸内細菌叢を標的とした治療法は成功を収めているが、新たな治療標的やCLDの症状寛解の分子メカニズムをさらに探求し、より多くの臨床試験のエビデンスを得るために、さらなる研究が必要である。
著者貢献
構想、L.L.、原案作成、Q.S., X.Y. and Y.Z. (Yifan Zeng)、執筆-レビューおよび編集、J.W. and Y.Z. (Yaqi Zhang) 、可視化、C.X、監督、L.L、資金獲得、L.L。 すべての著者がこの原稿を読んで出版版に合意している。
資金提供
本研究は、中国国家重点研究開発プログラム（2021YFC2301800）および中国国家自然科学基金（U20A20343）から資金提供を受けた。
施設審査委員会声明
該当なし。
インフォームド・コンセントに関する声明
該当なし。
データ利用可能性ステートメント
該当事項はありません。
利益相反
著者らは、利益相反がないことを宣言している。
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