がん免疫療法が大腸炎を引き起こす原因を解明

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がん免疫療法が大腸炎を引き起こす原因を解明

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医学研究
消化器病学
編集者ノート
がん免疫療法が大腸炎を引き起こす理由を特定
ニコル・フォーセット 、ミシガン大学

がん免疫療法が大腸炎を引き起こす理由を研究者らが解明
マウスを用いた研究により、この深刻な副作用を引き起こすメカニズムが明らかになり、胃腸の問題を引き起こすことなく癌を死滅させる解決策が示された。出典：ミシガン大学医学部

ミシガン大学ローゲル癌センターの研究者らは、免疫に基づく癌治療で重篤な胃腸障害を引き起こすメカニズムを特定した。

研究者らはまた、好ましくない副作用を伴わずに免疫療法の殺癌効果をもたらす方法を発見した。

この研究成果はScience誌に掲載された。

「これは、あるメカニズムを理解することで、より有益な代替療法を開発できるという好例です。大腸炎を引き起こすメカニズムが分かれば、この問題を克服し、抗腫瘍効果を維持したまま大腸炎を予防する方法を開発することができます」と、上級研究著者であるミシガン大学のポール・デ・クルーフ教授（病理学）のガブリエル・ヌニェス医学博士は語った。

免疫療法はいくつかのタイプの癌に対する有望な治療法として浮上してきた。しかし、免疫チェックポイント阻害剤は、消化管の炎症である大腸炎を含む重篤な副作用を引き起こす可能性もある。

大腸炎は激しい胃腸の不快感を引き起こし、そのために癌治療を中断する患者もいる。

研究者が直面していた問題は、患者が大腸炎を発症しているのに、実験用マウスは発症していなかったことである。そのため研究者たちは、何がこの副作用を引き起こしているのかを研究することができなかった。

この問題を解決するため、筆頭著者であるバーナード・C・ロー博士率いるロジェール研究チームは、新しいマウスモデルを作成し、従来のマウスモデルに野生のマウスから採取した微生物叢を注入した。

このモデルでは、腫瘍免疫療法に用いられる抗体を投与すると、マウスは大腸炎を発症した。研究者たちは、何がこの反応を引き起こしているのか、そのメカニズムを遡ることができた。

実際、大腸炎が発症したのは腸内細菌叢の構成が原因であり、免疫T細胞が過剰に活性化する一方で、T細胞の活性化にブレーキをかける制御性T細胞が腸内で欠失したためであった。

この現象は、免疫チェックポイント抗体の特定のドメイン内で起こっていた。

そこで、研究者らはそのドメインを除去したところ、大腸炎を誘発することなく、依然として強力な抗腫瘍反応が得られた。

「以前は、特定の細菌の存在が治療反応と相関することを示唆するデータがいくつかありました。しかし、微生物叢が大腸炎の発症に重要であることは証明されていませんでした。今回の研究で初めて、微生物叢が免疫チェックポイント阻害による大腸炎発症に不可欠であることが示されました」とヌニェス研究員は語った。

マウスで確認されたことを追跡するため、研究者たちは、免疫チェックポイント抗体で治療された患者のヒト細胞を用いた研究で以前に報告されたデータを再分析し、大腸炎の誘発における制御性T細胞の役割を補強した。

大腸炎を止めるために使用した抗体は武田薬品が開発したものである。

Rogelチームは、大腸炎を引き起こすメカニズムをさらに理解するための追加研究を計画しており、この知識を臨床試験に移行させるための臨床パートナーを求めている。

その他の著者は、Ilona Kryczek、Jiali Yu、Linda Vatan、Roberta Caruso、Masanori Matsumoto、Yosuke Sato、Michael H. Shaw、Naohiro Inohara、Yuying Xie、Yu Leo Lei、Weiping Zouである。

詳細はこちら： Bernard C. Lo et al, Microbiota-dependent activation of CD4 + T cells induces CTLA-4 blockade-associated colitis via Fcγ receptors, Science (2024). DOI: 10.1126/science.adh8342

ジャーナル情報 サイエンス

提供：ミシガン大学

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