洗浄微生物叢移植が骨髄線維症患者の再発性敗血症を止めた：症例報告
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洗浄微生物叢移植が骨髄線維症患者の再発性敗血症を止めた：症例報告
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Published： 2024 年 12 月 27 日
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Yingqi Yang, Luyao Wang, ...Quan Wang 著者を表示
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Abstract
Background
敗血症は、骨髄増殖性新生物（MPN）において最も一般的な感染性合併症であり、死亡の主な原因である。MPN患者では免疫調節薬や抗生物質の投与が必要なため、敗血症のリスクと治療の難易度が著しく上昇する。
症例提示
2023年6月9日、69歳の男性が入院した。一連の検査の結果、最終的に大腸菌による敗血症と診断された。患者にはアモキシシリン・クラブラン酸カリウムが静脈内投与された。患者の敗血症の再発および感染源が腸管である可能性を考慮し、大腸経内視鏡的経腸管チューブ（TET）による洗浄微生物叢移植（WMT）を受けるよう勧めた。
結論
糞便微生物叢移植（FMT）の新しい方法としてのWMTは、本症例の再発性敗血症を治癒させることに成功し、難治性または重篤な感染症に挑戦するための新しい選択肢であることを示した。
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はじめに
敗血症は、細菌が血流に入ることによって引き起こされる急性の全身性感染症である。高熱や悪寒を呈することが多く、容易に多臓器不全症候群（MODS）や死に至ることもある [1] 。MPNにおける最も一般的な感染性合併症であり、死因の第1位である [2] 。ヤヌスキナーゼ（JAK）阻害薬であるルキソリチニブなどの免疫調節薬の使用は、免疫機能の低下と関連しており、一部のMPN患者において敗血症のリスクを高めている [2] 。さらに、潜在的な感染症を予防するために、悪性血液疾患患者は防御的に抗生物質を使用することがあるが、これは腸内細菌叢のディスバイオシスや腸管バリアの障害につながる可能性がある。このため、腸内細菌転座（BT）誘発性腸管敗血症 [3] に罹患しやすく、再発しやすく治癒が困難である。現在、敗血症の主な臨床治療法は、抗ウイルス薬と抗菌薬を優先させ続けている。しかし、このような再発性の敗血症に対する有効な治療法はまだ少ない。
FMTは腸内細菌叢の恒常性を回復させ、炎症反応を抑制し、全身性免疫を調節して、敗血症と敗血症誘発性MODSを効果的に治療できることが実証されている [4] 。Zhangのチームによって作成された洗浄微生物叢移植の方法に関する南京コンセンサスは、ドナーのスクリーニング、洗浄準備プロトコル、保管と輸送、患者の準備、移植経路の選択、および安全管理の5つの重要な領域にわたる標準的なプロトコルを確立している。このコンセンサスは、特に移植産物の供給源、準備、前投薬プロトコルを取り上げている[5]。次世代のFMTとして、WMTは手技によるFMTに比べて洗練された方法を提供するだけでなく、安全で便利な移植経路を提供する[6]。TETとは、大腸経内視鏡的経管栄養療法のことである。大腸TETは、薬剤の頻回大腸投与や複数回のFMTに成功裏に使用されている [7] 。本症例は、その後の再発性敗血症や難治性感染症の治療の貴重な参考となる。
症例報告
2023年6月9日、69歳の男性が突然の高熱と悪寒で入院したが、他に目立った症状はなかった。患者は、2004年に慢性腎不全、2012年に純粋赤血球再生不良性貧血、2021年に骨髄吸引により原発性骨髄線維症と診断されていた。最近、ルコチニブを継続して服用していた。入院時、患者の体温は38.5℃であり、同日夕方に40℃に達した。患者は冷却のためキシラジンとセレコキシブを投与された。患者の検査指標の一部を以下に示す（表1）： 白血球数は19.53×10⁹/L、CRP値は69.1mg/L、プロカルシトニン（PCT）値は1.62ng/ml、インターロイキン-6（IL-6）値は803.1pg/mlであり、貧血と細菌感染が認められた。嫌気性血液培養の結果は大腸菌の存在を示し、抗菌薬感受性試験（AST）の結果は、この患者の大腸菌感染症が通常用量（S）のアモキシシリン・クラブラン酸カリウムに感受性があることを示している。前述の検査結果から、最終的に大腸菌による敗血症と診断された。患者には輸血療法と併用してアモキシシリン・クラブラン酸カリウムが静脈内投与された。前述の治療レジメンは2週間維持され、その間に患者の指標に明らかな改善がみられた。
表1 敗血症で初回入院したときの検査所見
拡大表
しかし、2023年8月1日、患者は高体温と悪寒の症状で再入院し、体温は39.5℃に達した。WBC数は26.01×10⁹/L、CRP値は67.1mg/L、PCT値は7.851ng/mL、IL-6値は140.34pg/mLであった。重炭酸イオン濃度は19.9mmol/Lで、代謝性アシドーシスを示していた。嫌気性血液培養の結果、大腸菌が陽性であった。薬剤感受性実験の結果は、前回の試験結果と一致した（表S1）。最初のアプローチと同じ治療戦略が採用され、免疫強化のための胸腺5ペプチドに加え、輸血を併用したアモキシシリン・クラブラン酸カリウムの静脈内投与が行われた。患者は2週間の継続治療で回復の兆しを示した。
敗血症の感染源を特定するため、喀痰培養、定期尿検査、胸部・腹部CT検査を行ったが、喀痰培養の結果は陰性で、尿中にも細菌は認められず、胸部・腹部CT検査でも肺感染、胆道感染、肝膿瘍などは認められなかった。また、腹痛や下痢、咳や痰、排尿障害や排便困難などの症状もなかった。まとめると、腸管由来の大腸菌が必ずしも腸管症状を引き起こすとは限らないため、腸管由来の敗血症であった可能性が最も高い。
患者の敗血症の再発と感染源が腸管である可能性を考慮し、感染が効果的にコントロールされた時点で、大腸TET [8] によるWMTを受けるよう勧めた。手技は以下のように行われた： 腸内視鏡は回腸まで進められ、観察のために後退させられ、回盲弁や回腸末端に異常は認められなかった。TETを内視鏡生検オリフィスから横行結腸まで挿入し、再び腸鏡に挿入した。チタンクリップ1個を用いて、TETチューブの第1ステーションのコイルを回盲部と上行結腸の粘膜ヒダに固定した（図1）。試験管内コンポーネントは臀部に固定した。洗浄処理された菌液は、経内視鏡的チューブ注入により、患者の結腸の回盲部へ直接送られた。最初のWMT後、患者は微熱を呈した。翌日、2回目のWMTが行われ、その結果、副作用なく体温は正常化した。患者は2023年9月9日に退院した。2024年2月にフォローアップ検査が行われ、その時、患者の家族は、患者は健康状態が安定しており、それ以上の発熱症状はなかったと報告した。
図1
TETによるWMTの模式図
（原寸大）
考察
敗血症は臨床的に緊急の疾患である。敗血症の効果的な管理には、感染源の特定と的を絞った治療戦略の実施が不可欠である [9] 。しかしながら、感染源の特定が困難な症例や合併症を有する症例もあり、その結果、敗血症の再発や抗生物質単独療法による最適な転帰が得られないことがある。本報告では、WMTで治療された原発性骨髄線維症で敗血症が再発した最初の症例を示す。
MPNと敗血症の関係は、メンデルランダム化を用いてさらに検討された。ieuオープンGWASプロジェクト（https://gwas.mrcieu.ac.uk/）のGWASデータセット 「ebi-a-GCST90000032 」を用いて、曝露はMPNとした。アウトカムは敗血症（クリティカルケア）で、同じくIEUのGWASデータセット 「ieu-b-4982 」を用いた。P < 1e-05のスクリーニング閾値により、機器変数（IV）として同定された18のSNP遺伝子座が得られた（表S2）。曝露と結果との間の因果効果を解析するために4つの方法が採用された： MR Egger（P＝0.488、OR＝1.063、95％CI＝0.898-1.258）、IVW（P＝0.041、OR＝1.070、95％CI＝1.003-1.141）、Weighted mode（P＝0.090、OR＝1.104、95％CI＝0.991-1.229）、Weighted median（P＝0.048、OR＝1.094、95％CI＝1.001-1.196）である（図2A、B、C）。この所見は、MPN患者は敗血症を発症するリスクが高いことを示している。異質性検定の結果、IV間に有意な異質性がないことが示された（P＞0.05）（表S3）。MR-Egger切片（表S4）およびMR-PRESSO（表S5）は、統計的に有意な水平pleiotropyがないことを示した（P > 0.05）。leave-one-out検定は、単一のSNPがMR解析結果に有意な影響を及ぼさないことを示し、安定性を確保した（図2D）。ファネルプロットはバイアスの証拠を示さず、結果の頑健性を確認した（図2E）。
図2
図2
（A）： フォレストプロットによるメンデル解析結果の視覚化。(B): 一塩基多型（SNP）の推定値ごとに、転帰に対する曝露の因果効果を評価し、フォレストプロットで図示した。(C）：アウトカム変数に対する一塩基多型（SNP）の効果を、曝露変数に対する同じSNPの効果に対してプロットした。直線の傾きは因果関係を表し、採用した方法によって異なる。(D）：単一のSNPが観察された関連に不釣り合いな影響を及ぼしているかどうかを確認するために、leave-one-out感度分析を行った。フォレストプロットの黒い点は個々のメンデルランダム化（MR）解析の結果を表し、各点は解析から除外された特定の一塩基多型（SNP）に対応する。さらに、すべてのSNPを含む全体的な解析結果も示した。(E)：不均一性を評価するためにファネルプロットを採用した
。 フルサイズ画像
腸は人体内の微生物叢の貯蔵庫として機能する。大腸菌は腸内で最も一般的な微生物の一つである。大腸菌が存在したからといって、本来は腸の症状が現れるわけではない。しかし、この場合、腸内細菌叢のディスバイオシス、脆弱な腸管バリア、免疫力の低下により、細菌が移動し、大腸菌が腸間膜循環に入り、菌血症や敗血症を引き起こす可能性がある [10, 11]。これが、この患者にみられた敗血症の再発の根本的原因である可能性がある。明らかな腸症状がない場合、大腸菌による腸管性敗血症は、正常便の培養結果に基づいて確定診断することが困難であることに注意することが重要である。そのため、治療のための主要部位の特定が困難となることがある。
(1)ASTの結果を待つ間、患者にはアモキシシリン・クラブラン酸カリウムが投与され、その結果、症状は顕著に軽減し、体温も平熱に戻ったことから、この抗生物質が有効であることが示唆された。(2)臨床検査標準協会（Clinical & Laboratory Standards Institute：CLSI）が定めた参照基準に基づき、患者の血流中に存在した大腸菌株は、アモキシシリンを除くすべてのペニシリン系抗生物質に対して感受性を示した。(3) 抗生物質のフルコースが投与され、退院前に患者の血液培養結果は陰性となった。さらに、感染マーカーは正常値に戻った。したがって、この2つの感染症は耐性大腸菌による再発ではなく、同じ病原体によるものであると結論された。
感染症治療におけるFMTの有効性は、原因不明の敗血症や敗血症に起因するMODSの治療に成功するなど、実証されている[12]。この場合、WMTは敗血症の治療において良好な治療成績を示し、さらに再発を予防するという利点もあった。WMTは腸内細菌叢の恒常性を回復させ、炎症反応を抑え、全身性免疫を調節する可能性がある [12, 13]。とはいえ、腸内細菌叢と敗血症の相互関係の理解を深め、このような治療法の臨床的有用性を実証するためには、これらのメカニズム研究のさらなる検証が必要である。
データの利用可能性
本研究で解析されたデータセットは、GWASリポジトリ（https://gwas.mrcieu.ac.uk/datasets/ieu-b-4982/）で利用可能である。https://gwas.mrcieu.ac.uk/datasets/ebi-a-GCST90000032/.
略語
MPN：
骨髄増殖性新生物
WMT:
洗浄微生物叢移植
FMT:
糞便微生物叢移植
TET：
経内視鏡的経腸チューブ
MODS：Multiple
organ dysfunction syndrome（多臓器不全症候群）
BT：Bacterial
translocation（細菌転座）
JAK：Janus
kinase（ヤヌスキナーゼ）
AST：
抗菌薬感受性試験
WBC：
CRP：C-reactive
protein
PCT：Procalcitonin
IL-6：Interleukin-6
MR：Mendelian
randomization
CLSI：Clinical
& Laboratory Standards Institute
参考文献
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references
謝辞
Bota Cuiの論文指導に感謝する。
資金提供
該当なし。
著者情報
著者および所属
南京医科大学臨床医学第二学院、南京市、〒211166、中国
楊英起・王陸瑶
看護学院、南京医科大学、南京市、〒211166、中国 庄
天智・徐廷
老年医学科、 Minghui Ji & Quan Wang
Contributions
データ取得（TZ, TX）、原稿作成（YY, LW）、重要な知的内容についての論文校閲、最終承認（QW, MJ）。最終原稿は著者全員が読み、承認した。
文責：
Minghui JiまたはQuan Wang。
倫理宣言
倫理承認と参加同意
私たちの研究は、サー・ラン・ラン病院の倫理承認に合格している。
発表の同意
臨床詳細の発表について、患者から書面によるインフォームド・コンセントを得た。
利益相反
著者らは利益相反がないことを宣言する。
追加情報
発表者注
スプリンガー・ネイチャーは、発表された地図の管轄権の主張および所属機関に関して中立を保っている。
電子補足資料
以下は電子補足資料へのリンクである。
補足資料1
補足資料2
補足資料3
補足資料4
補足資料5
権利と許可
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Yang, Y., Wang, L., Zhuang, T. et al. 骨髄線維症患者の再発性敗血症を止めた洗浄微生物叢移植：症例報告。Gut Pathog 16, 78 (2024). https://doi.org/10.1186/s13099-024-00660-6
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Received
05 September 2024
Accepted
24 October 2024
Published
27 December 2024
DOI
https://doi.org/10.1186/s13099-024-00660-6
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