微生物由来の胆汁酸リトコール酸およびそのエピマーは、腸内細菌叢のメンバーを温存しながら、Clostridioides difficileの増殖と病原性を阻害する

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研究論文
2023年9月11日
微生物由来の胆汁酸リトコール酸およびそのエピマーは、腸内細菌叢のメンバーを温存しながら、Clostridioides difficileの増殖と病原性を阻害する

https://journals.asm.org/doi/10.1128/jb.00180-23

著者 Samantha C. Kisthardt, Rajani Thanissery, Colleen M. Pike, Matthew H. Foley, Casey M. Theriot https://orcid.org/0000-0002-1895-8941 cmtherio@ncsu.eduAUTHORS INFO & AFFILIATIONS
DOI: https://doi.org/10.1128/jb.00180-23
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JB
第205巻 第9号
2023 年 9 月 26 日
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要旨
クロストリジオイデス・ディフィシル（Clostridioides difficile）はグラム陽性の芽胞形成性嫌気性菌であり、下痢や偽膜性大腸炎から中毒性巨大結腸症や死に至るまで様々な臨床疾患を引き起こす。C.ディフィシル感染症（CDI）は抗生物質の使用と関連しており、抗生物質は常在腸内細菌叢を破壊し、通常C.ディフィシル菌のコロニー形成に対する防御となる微生物由来の二次胆汁酸を失わせる。これまでの研究で、二次胆汁酸であるリトコール酸（LCA）とそのエピマーであるイソリトコール酸（iLCA）が、臨床的に関連するC. difficile株に対して強力な阻害活性を有することが示されている。LCAとそのエピマーであるiLCAおよびisoallolithocholate（iaLCA）がC. difficileを阻害するメカニズムをさらに明らかにするために、C. difficile R20291および常在腸内細菌叢パネルに対する最小阻害濃度試験を行った。また、LCAとそのエピマーが細菌を死滅させ、毒素の発現と活性に影響を与えることによってC. difficileを阻害する作用機序を明らかにするために、一連の実験を行った。さらに、これらの胆汁酸の細胞毒性をCaco-2細胞のアポトーシスと生存率アッセイで試験し、宿主への影響を測定した。ここでは、エピマーであるiLCAとiaLCAがin vitroでC. difficileの増殖を強力に阻害する一方、ほとんどの常在グラム陰性腸内細菌を温存することを示す。また、iLCAとiaLCAはC. difficileに対して殺菌活性を有し、これらのエピマーは抑制濃度未満で有意な細菌膜損傷を引き起こすことも示した。最後に、iLCAとiaLCAは大型細胞毒素tcdAの発現を減少させ、LCAは毒素活性を有意に減少させることを観察した。iLCAとiaLCAはともにLCAのエピマーであるが、C. difficileを阻害するメカニズムは異なる。LCAのエピマーであるiLCAとiaLCAは、コロニー形成抵抗性に重要な腸内細菌叢のメンバーへの影響を最小限に抑えながら、C. difficileを標的とする有望な化合物である。
重要性
クロストリジオイデス・ディフィシル（Clostridioides difficile）を標的とする新規治療薬の探索において、胆汁酸は実行可能な解決策となっている。胆汁酸のエピマーは、常在の腸内細菌叢をほとんど変化させずにC. difficileに対する防御を提供する可能性があり、特に魅力的である。本研究は、LCAエピマーであるイソリトリトコール酸（iLCA）とLCAエピマーであるイソアロリトコール酸（iaLCA）が、特にC. difficileの強力な阻害剤であり、増殖、毒素発現、活性を含む主要なビルレンス因子に影響を与えることを示している。胆汁酸を治療薬として使用するためには、これらの胆汁酸を宿主の腸管内の標的部位にどのように送達するのが最適かを決定するためのさらなる研究が必要である。
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