微生物由来のエピトープが自己と病原体に対して同時に交差反応することは、「衛生仮説」の根底にある可能性がある。
微生物由来のエピトープが自己と病原体に対して同時に交差反応することは、「衛生仮説」の根底にある可能性がある。
デイヴィッド・ウシャラウリ、ティルマライ・カマラ
初出：2018年8月21日
https://doi.org/10.1111/sji.12708
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要旨
現在提唱されている「衛生仮説」は、先進国では保存されている微生物産物や代謝物への曝露が急激に減少し、免疫系の生得的自己非自己「訓練」が損なわれ、アレルギーや自己免疫につながるとするものである。しかし、生得的な「訓練」の欠如だけでは、これらの免疫病態が抗原主導型であることを説明することはできない。そこで、我々はSPIRAL（Specific ImmunoRegulatory Algorithm）という抗原特異的な解釈の枠組みを提唱し、「衛生仮説」の根底には保存された微生物部位や代謝物ではなく、自己にも病原体にも交差反応する常在微生物由来のエピトープの「損失」があると予測する。SPIRALは、素因のある個体における選択的微生物叢の喪失が、エピトープ特異的Foxp3+制御性T細胞レパートリーの「穴」とそれに続く選択的免疫病理の原因となることを機構的に説明することにより、交差反応性に関する新しい解釈を示し、「衛生仮説」が意味する疾患に「欠けている」微生物叢種とその関連Tregエピトープの標的発見を可能にし、自己-非自己識別とTヘルパー表現型の選択に関する新しい統一解釈へのロードマップとなるものである。
1 はじめに
1989年、ある単著の疫学研究により、弟妹の花粉症や湿疹などのアレルギー性疾患は、「幼少期の感染によって予防され、兄妹の不衛生な接触によって伝染する」という見解が示された1。
微生物とアトピーの間のこの逆相関は、その後、「衛生仮説」と呼ばれる卓越した理論に姿を変え、現在は、免疫系の「訓練」において病原微生物と常在微生物叢の両方の役割に焦点を当てています2。奇妙なことに、この「訓練」は、保存された微生物部位や代謝産物に対する生得的な感受性のレベルで行われると、ほとんど疑われずに受け入れられています3。しかし、そうすると、アレルギーや自己免疫の特異的抗原駆動型の性質が無視され、原因微生物種を特定する上でほとんど価値や指針が得られません4。
その代わりに、適応免疫系の抗原特異性の観点から「衛生仮説」を新たに解釈すると、この逆相関は、自己と病原体の両方に交差反応する特異的微生物由来のエピトープの消失と並行して、抗原特異的Foxp3+制御性T細胞（Treg）が予測通りに消失することが前提であることが示唆される。事実、我々の「衛生仮説」の解釈は、免疫系が抗原特異的Tregを利用して、抗原特異的自己寛容（自己・非自己識別）とTヘルパー表現型選択（エフェクター選択制御）という、一見別々に見えるが実は同一の適応免疫系プログラムを編成する方法に光を当てるものである。この新しい生物学的予測原理は、微生物叢とTregに関する既存の矛盾を解決し、抗原特異的免疫応答の全体的構造にそれらを正確に組み込む方法に関するロードマップを提供するものであると確信している。
2 自己非免疫におけるFoxp3+制御性T細胞（Tregs）のスパイラル環境の役割
胸腺は、2つの独立した、しかし相補的な戦略を展開することにより、自己抗原に対する寛容性を確立する。それは、ほとんどの自己反応性T細胞を淘汰し、致命的な免疫病理の予防に唯一必要なCD4+ T細胞の特殊な枝、Foxp3+ Tregsを生成する5、6。Treg発見により、科学データの多くが生まれたが、ヒトと実験モデルの両方で天然由来のTregの抗原特異性の難しさは、免疫疾患の治療へのその応用において明らかに進歩しないことに直結するものである7。
SPIRALの「衛生仮説」の再解釈は、このトランスレーショナルギャップを埋める試みであり、自然発生Tregの抗原特異性と自己・非自己識別の維持における役割を特定するための新しい原理を提唱するものである。IL-10を産生するタイプ1制御性T細胞（Tr1細胞）など、他のT細胞サブセットも、ある実験環境では自己寛容において同様の役割を果たすことが散見されるが8-10、本論では、胸腺由来Tregに関してSPIRALが提示した新しい原則は、自己非自己識別に関わるあらゆるT細胞サブセットに同様に適用できるため、無視して良いだろう。
抗原特異的Treg11, 12の機能は、(a)抗自己T細胞は活性化の過程で常に末梢の同族抗原にさらされ、自己免疫を防ぐためにTregによる継続的なモニタリングを必要とする5、 (b) 従来の抗原特異的T細胞は、一度活性化するとその同族抗原がある限り応答を続ける13、というモデルによって最も良く説明できるという前提から出発している。
なぜ、このことが重要なのだろうか。胸腺で働く中枢性寛容が、自己反応性T細胞クローンのほとんどをパージするという考えは、普遍的なコンセンサスと利用可能な実験データによって裏付けられている。しかし、(a)胸腺で発現していない組織特異的抗原に対する寛容、(b)胸腺の煉獄から必然的に逃れる希少な自己反応性T細胞をどのように封じ込めるかについては、見解や提案されているメカニズムが異なっている。現在の研究の多くが、これらのプロセスにおけるTregの役割を指摘しているが、自己・非自己識別の中核をなすこの抗原特異的な仕事をどのように達成するかについては、ほとんど指針が得られていない。
Danger14やPAMP（Pathogen-Associated Molecular Patterns）3などの「生得的」モデルで想定される末梢寛容機構では、ある抗原があるときは自己であり、別のときは非自己であることを許容してしまうため、感染が起こるたびにバイスタンダー活性化の結果として自己免疫の危険性があり、信頼性に欠けてしまうのである。これらのモデルでは、自己・非自己の識別にTregを必要としないし、Tregを加えてもその役割を説明することはできない。第一に、自然発生的なシグナル伝達がなくても他のT細胞を抑制できるTregは、このような「自然発生的」モデルを陳腐化させる。第二に、自然発生的なシグナル伝達があるにもかかわらず、他のT細胞を抑制できないTregは、自己免疫を防ぐことができない。したがって、Tregを「生得的」モデルに加えることは、Tregが必要でないときには有効で、必要なときには無効となるように仕向けることにしかならないのである。
一方、胸腺に依存しない末梢血Tregの変換は、直感的に理解できるように聞こえるが、多くの不確実性を含んでいる。Treg転換を指示する末梢組織は、それが「健康」であり、非自己抗原を含んでいないことを「知って」いなければならない。しかし、自己抗原と非自己抗原、あるいは「健康」と「非健康」の状態を細かく区別できる組織であれば、そもそも自己・非自己の識別にTregを必要としないはずである。ナイーブT細胞の末梢でのFoxp3+ Tregへの転換がin vivoで実験的に観察されているが、そのような細胞は、胸腺から末梢に向かう際にFoxp3+ Tregになるようクロマチンレベルで既にコミットし転写的に準備されたFoxp3- Treg前駆体だった可能性が高い15-19、および／またはナイーブCD4+ T細胞の末梢でのこの種の転換が抗原特異的に胸腺由来Tregにより誘導されている20-22と我々は考えている。
このような抗原に対する寛容を確実にジャンプスタートさせるので23-25、末梢で抗原特異的寛容を確立する唯一の信頼できるメカニズムは、胸腺から移動したナイーブT細胞が末梢で見る可能性のある自己抗原（エピトープ）に特異的な胸腺由来のFoxp3+ Tregを輸送することだと我々は考えている。胸腺におけるこのようなTregの生成は、現在ではAIREやその他の転写因子の活性と関連している26, 27。したがって、胸腺由来のTregは、以前は末梢で何らかの独自の寛容メカニズムを必要とすると考えられていた組織限定抗原に対する自己寛容を開始するのに必要であるといえる28-30。このように考えると、末梢で発現する抗原に対する寛容を開始するためには、出生後に胸腺から末梢へ速やかにTregを播種する必要があり、長い間考えられてきた末梢の「寛容の窓」の存在を例証していることになる25, 31。
しかし、生まれたばかりの宿主がまだ遭遇していないが、許容しなければならない常在菌由来の抗原など、非自己の微生物抗原に特異的な胸腺由来のTregをどう説明するのだろうか。我々は、進化上、末梢組織で制限された自己、微生物叢、病原体に由来する抗原を含む抗原（エピトープとして）をコード化し、胸腺で発現できる宿主が好まれ、それが効果のないT細胞応答という形で免疫系に進化的選択圧をかけていると予測する。進化の過程で、ランダムに生成された自己エピトープから選択・保持された「採用」エピトープは、機能的な「交差反応性」Foxp3+ Tregsの胸腺生成を指示する「交差反応性」自己エピトープランドスケープの一部となった。胸腺由来ではあるが、このような抗原特異的Tregは微生物叢由来の「交差反応性」エピトープによって末梢的に維持される。31, 32後、機能的Tregを維持するのは微生物叢由来の交差反応性エピトープでなければならない理由をさらに検討する。
したがって、Tregの生成と維持は、胸腺のエピトープ発現がTregを生成し、同様のエピトープを共発現する微生物種の獲得が末梢でそれらを維持するという、相互に依存する2つのプロセスによって方向づけられていると我々は提唱している。Tregの抗原特異性の起源に関するこのような解釈を論理的に展開すると、従来のメモリーT細胞の特異性とは異なり、ある生体内のTregレパートリーの完全なプールは、有限の数の抗原特異性を有すると規定することになる。末梢組織で制限された自己、微生物叢、病原体からの有限のエピトープが、効果のないT細胞応答という形で免疫系に進化的選択圧をかけた場合のみ、このような組み合わせが抗原特異的Foxp3+ Tregレベルで選択可能になる。常在菌として偽装された病原体は、ホストレベルでは選択不可能で、すべての抗原に対して完全に有効な免疫応答を行うホストにはTregは必要ないと考えられるためである。
要するに、我々は次のように提案している。
Foxp3+制御性T細胞は、進化的な適性コストを課す持続的抗原を標的とするように進化した33, 34。
Foxp3および関連するトランスクリプトームシグネチャーによって、Tregは疲弊することなく、そのような抗原に対して安定した表現型を維持することができる。
Tregは、このような抗原に対する従来のT細胞応答を阻止する。このような応答は、そうでなければ必ず効果のない応答や組織損傷につながる。
従来のメモリーCD4 T細胞は、抗原の持続により適切な機能発現が阻害されるが、35, 36 SPIRALは、Tregの機能性は、TCRと同種の持続抗原の継続的な結合に厳密に依存すると予測している。39, 40 この予測の正確性を検証するためにはTreg抗原特異性を同定する必要がある。
もし自己抗原がFoxp3+ Tregを維持するならば、Tregの消失にはその発現の消失が必要であり、その結果自己免疫の可能性が排除されることになる。一方、選択的微生物叢の喪失に伴って同属のTregが失われると、「衛生仮説」に沿って、特異的な自己免疫やその他の免疫病理が引き起こされると考えられる42-44。ヒトと実験モデルの両方において、Tregの抗原特異性に関するデータが少ないため、この予測の正確性を確認することは現在のところ困難であることは認識している。
従来の病原体や癌特異的T細胞とは異なり、Tregの抗原特異性を実験的に確認することは技術的に困難であり、したがって現在のところ稀である。Treg-mediated阻害は、Tregの機能性を評価するための主要なアッセイとなったが、その実験結果には一貫性がなく、Tregは抗原非特異的に他のT細胞を阻害するように操作することができるという欠陥のある物語を生み出している。このため、Tregの抗原特異性を知る必要性が軽視され、いくつかの奇妙な結論に至っている45。
このように、微生物由来の交差反応性エピトープとそれに対応するTregが自己免疫疾患やアレルギー疾患の予防に直接的に相互依存するはずだという我々の予測の正確さを完全に評価することは、現在のところ困難である。この問題を解決するには、常在細菌との交差反応に基づくTregの抗原特異性を迅速に同定・検証するための強固な分析・計算ツールを開発することが必要である。
胸腺由来のTregが微生物由来のエピトープによって維持されているという我々の予測は、表面的にはありえないように思われる。しかし、データを詳細に検討すると、あながち的外れでもないことがわかる。まず、全てではないが、多くの報告が無菌マウスではTregの数が少なく、機能も低いことを示している46-48。無菌食でも無菌Tregレパートリーをある程度維持できることから、抗原刺激のばらつきが無菌マウス研究間の違いを説明できるかもしれない49-51。
また、SPIRALは、交差反応性Tregエピトープを提供する微生物種は、他のTヘルパー反応の対象とならないが、そうでないものは、有効な免疫反応による制御を必要とする典型的な非自己存在として免疫系にみなされると予測しており、これは、実際に抗腸菌微生物IgAの種選択性を示唆している。52〜54。
したがって、「衛生仮説」の我々の解釈では、進化上避けられない「プログラミングの不具合」ではなく、交差反応性を、適応免疫系が、免疫病理という形で進化的適性コストを課した有限の祖先抗原を識別して胸腺由来のTreg特異性として取り込むための必須機能であると考えている（図1）。
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図1
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3 Tヘルパー表現型の選択におけるTregの空間的環境の役割
基本的に「二者択一」である自己・非自己の識別とは異なり、免疫系がTh1、Th2、Th17といった複数のTヘルパー表現型を展開できることから、Tヘルパー表現型の選択は「複数選択」のジレンマに陥っているといえる。現在のところ、エフェクター選択制御を満足に説明できるコンセンサスモデルはない。過去40年間に提案されたモデルのほとんどは、最も効果的な抗病原体または組織適合性のTヘルパーの表現型を選択する方法を説明することにのみ焦点を当てている。
ここでは、我々の新しいモデルを拡張し、そのような長年にわたる見解とは異なり、抗原特異的免疫寛容（自己・非自己識別）とTヘルパー表現型の選択（エフェクター選択制御）は、実際には、効果のないTヘルパー応答を抑制し、そうすることで効果のある応答を促進するよう進化的に選択された抗原特異的Foxp3+ Tregsによって仲介される一つの同じプロセスだという提案をする。
従来の抗自己T細胞応答は効果がなく、したがってデフォルトで有害であるが、従来の抗病原体応答は有効であるか無効であるかのいずれかになりうる。もし、すべてのTヘルパー応答が同時に独立して実行できるのであれば、そのうちの少なくとも1つは、ある病原体に対して有効である可能性が高い。しかし、病原体由来の抗原に対して効果のないT細胞応答が存在するということは、少なくともある条件下では、複数のTヘルパー表現型が共存することはできず、むしろ効果のないTヘルパー表現型が異常に優勢で、他の潜在的に有効な表現型を阻害していることを示唆している。このような高度に偏光した、しかし効果のないTヘルパー応答を促進することは、病原体の利益となるのである。我々は、真に偏ったTヘルパー応答は病理であり、正常ではないことを提案する。
特定のTヘルパー表現型が優勢である理由は、いくつか考えられる。もう一つは、宿主がシグナル伝達経路に遺伝子多型を持ち、特定の抗原に対する特定のTヘルパー応答を過剰に発生させる可能性があります57。
一般論として、非自己抗原が本質的に「中立」であり、宿主の遺伝子変異が特定のTヘルパー表現型を好まない場合、そのような非自己抗原に対する多様でバランスのとれた有効な宿主T細胞応答は、特定のFoxp3+ Tregの必要性を失わせることになる。しかし、ある特定のTヘルパー表現型を好む非自己抗原の宿主変異や固有の性質は、必然的に他のTヘルパー表現型を弱め、効果のないT細胞応答を引き起こす。このような非自己抗原に対する高度に偏った効果のないT細胞応答は、負の進化的淘汰圧を受けることになるであろう。
先に述べたように、自己・非自己の識別は、抗原特異的なFoxp3+ Tregが、ナイーブな従来の抗自己T細胞応答を抑制することによって行われると結論づけたが、このことは、従来のT細胞応答が、自己・非自己の識別に影響を及ぼすことを意味する。このように考えると、自己に対する従来のT細胞反応と非自己に対する偏光反応は、それ自体では効果がないが、宿主にとっては区別のつかない結果、すなわち善意の自己免疫と炎症性組織障害をそれぞれもたらすことになる。どちらも宿主の体力を低下させ、新しいFoxp3+ Tregの特異性の開発を促す進化的な選択圧をかけることになる。
現在では、Foxp3+ TregをTヘルパーの表現型選択にシームレスに取り込むことができる。エピトープ特異的なFoxp3+ Tregは、「歴史的に」効果のないTヘルパー応答をもたらした従来のT細胞エピトープ特異性を単に抑制するのである。効果のないTヘルパー応答の開始を防ぐシステムでは、残ったTヘルパー応答は、デフォルトで効果的である。
たとえ短いT細胞エピトープが、MHCやTCRと結合する能力を持つアミノ酸配列以外の生物学的情報を持たないとしても、この相互作用は、高次の存在である親タンパク質からのシグナルを伝達して、特定のTヘルパー偏光経路を開始するために不可欠であり、単独でまたは他の保存分子との相乗効果で、一連の生来の細胞内・細胞外受容体を活性化できる特定の本質的特性を備えています61-64。実際、進化論的な観点から言えば、ある免疫反応中に発生したエフェクターT細胞が、免疫反応全体を無力化するほど極性化しない限り、Tヘルパーの分化の仕組みはそれほど重要ではない、と私たちは考えています。
エピトープ特異的Tregをエピトープに埋め込むことによって、効果のない免疫反応から脱却し、問題の自然発生シグナルの機能を維持することは、効果のない反応を引き起こす生殖細胞系列に組み込まれた定型の自然発生シグナルから脱却することと比べて、容易に想像がつくだろう。ある種の自然シグナルは複数のPAMPに反応して発現するため、PRRシグナルが効果のないPAMPから進化してしまうと、他の様々なPAMPに対する十分な反応が損なわれてしまい、解決策にはなり得ないと思われるのだ。
私達は、効果のないTヘルパー反応と進化的に関連した微生物抗原は、胸腺の「交差反応性」自己エピトープマップに、抗原特異的Foxp3+ Tregを生成するために、それらに由来するエピトープをコード化して選択することにより、成功した宿主によって「採用」されたと考えている。これらのTregは、そのような「交差反応性」エピトープを発現する常在菌によって末梢で維持されるであろう。常在菌の微生物相とは異なり、病原体そのものは、それらを維持するために常に宿主に存在することはできないからである。また、病原体由来のエピトープがすべてTregによってカバーされているわけではないので、Tregによる効果のない通常型T細胞応答のエピトープ特異的阻害は、病原体や病原体が宿主になりすますことを防ぐ。病原体や病原体が発現する交差反応性エピトープに遭遇した宿主には、エピトープ特異的なFoxp3+ Tregが存在し、効果のないTヘルパー反応につながる同種のナイーブT細胞の活性化を防ぐことができるのである。その結果、残りの病原体由来のエピトープに対する通常のT細胞応答は、デフォルトで有効である。逆に、これらの「採用された」エピトープに特異的なTregを失うと、そのようなエピトープに関連する効果のない従来のT細胞応答を抑制から解放することによって、病原体／病原体に反応する際のTregによる免疫病理学からの保護が失われることになる22, 65。
Tヘルパーの表現型選択に特有の、解決困難な「複数の選択肢」というジレンマを、免疫系がどのように対処、あるいは回避しているかを説明することにより、このモデルは、それがユニークで個別の概念ではなく、むしろ自己・非自己識別の不可欠な部分であることを明らかにしている。このように考えると、Tregがどのようにして寛容を、ひいては防御的で効果的な免疫を組織化できるかがすぐにわかる。
このモデルは、自然シグナルがTヘルパーの表現型選択において何の役割も果たさないことを示唆しているのではない。ただ、ある抗病原菌反応において、特定のTヘルパー反応が優位に立つかどうかは、進化的に選択された微生物叢由来の交差反応性抗原によって維持されている利用可能な抗原特異的Tregレパートリーによって決まるだろうと予測しているのである。自然シグナルは、選択的または多様なTヘルパー表現型プログラムを開始することができますが、効果を向上させるためにそれらを選択的に変更する「拒否権」は、抗原特異的Foxp3+ Tregsにかかっています。
4 スパイラルモデルの実用化
免疫学的モデルの利点は、(a) これまでの観察結果を説明できること、(b) 実験および臨床研究の結果をデザインし予測するのに役立つこと、そして (c) 効果的な治療介入のための青写真を提供すること、に比例していると言える。この目的のために、我々はSPIRALモデルを臨床的に関連する2つの免疫学的現象に適用し、その解釈力を説明する。
5 スパイラルモデルの自己免疫への応用
一般に、自己免疫疾患の発症は、「衛生仮説」または微生物と宿主抗原の交差反応（分子模倣）のどちらかに照らして解釈されてきた。
この仮説は、PAMPsの発見以降に広く採用されたもので、都市化され、「清潔」な現代の宿主の免疫システムは、進化上共存してきたPAMPsとの相互作用をほとんど経験していないことを示唆している66。Foxp3+トレグもPAMPsに対するレセプターを発現しているので、「クリーン」な宿主においては、トレグもまたその機能に欠陥があるという議論もある2。
しかし、このような解釈は、自己免疫疾患の抗原特異性を説明できない。なぜなら、PAMPシグナルの欠損によるFoxp3+ Tregの欠陥は、選択的な自己免疫疾患ではなく、無差別な「全身」自己免疫につながるはずだからである。
また、「分子模倣」仮説によれば、自己免疫疾患は、感受性の高い宿主と抗原的に類似した感染症の結果として発症する。67 しかし、この解釈では、過去わずか50年の間に、同じ集団における感染症と微生物叢の変化が同時に減少し、特定の自己免疫疾患が急激に増加したことを説明することができない。
SPIRALモデルは、自己に対する寛容は胸腺で作られるが、末梢的には常在細菌叢がFoxp3+ Tregに交差反応性エピトープを提供することによって維持されており、自己抗原と交差反応性エピトープを発現する常在細菌叢が枯渇すると、エピトープ特異的Foxp3+ Tregレパートリーが低下して、そうした自己抗原に対する自己免疫反応に至る、という矛盾を解決してくれるものである。
もし、自己抗原が自己寛容に必要なFoxp3+ Tregを維持していれば、その消失は自己抗原の発現の消失を意味し、自己免疫の可能性を排除することになる。一方、自己寛容のための宿主-微生物叢の配置は、交差反応性Foxp3+ Tregを維持するのに必要なレベルの自己免疫標的エピトープを末梢組織が発現していないことが有利であると思われる。このようにSPIRALモデルは、自己免疫の予防に必要なFoxp3+ Tregの特異性を決定する自己抗原、微生物叢、病原体の間の正確な重複を予測する（図2A）。
詳細は画像に続くキャプションに記載
図2
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我々は、特異的自己免疫疾患の発症は、2段階のプロセスで起こると考えている。第一段階として、宿主は以下のいずれかの原因で、交差反応性Foxp3+ Tregレパートリーに「穴」を開ける。
宿主を維持していた常在細菌叢の選択的枯渇（食生活の変化、抗生物質など）、または
特定の交差反応性Foxp3+ Tregsを安定的に支持しないHLA多型43, 68
しかし、Tregの枯渇だけでは、自己免疫の開始には不十分である。この段階では、標的抗原は暗号化されたままであり、自己反応性T細胞からは「見えない」ためである。第二段階は、病原体、病原体、または他の種類の刺激によって増幅され、それと交差反応性の抗原を発現する自己反応性T細胞が、暗号化された自己抗原を可視化したときにのみ、自己免疫が開始されるのである。つまり、エピトープ特異的Tregの消失により、すでに自己免疫疾患に罹患している人が、自己免疫疾患を発症する第二段階として、長年観察されてきた「分子模倣」が登場するのである。
この場合、Tregが存在せず（第一段階）、従来のマウスにおける微生物叢由来のエピトープが交差反応性ナイーブT細胞応答を増幅させる（第二段階）のである。第二段階の増幅は、無菌マウスが、無菌食に含まれる微生物抗原によって不安定に維持されているTreg46-48が少なく機能的でないにもかかわらず、自然発症の自己免疫を示さない理由でもある49-51。したがって、残存Tregを失った無菌マウスが自己免疫を起こすのは、おそらく食餌由来の微生物抗原によって交差反応を示すナイーブT細胞が活性化した結果である69。
SPIRALモデルは、微生物由来の交差反応性抗原によって維持される抗自己Tregが、男女間の自己免疫疾患発生率の違いを説明できることも予測している。生殖生理学には周期的なホルモンの変動がつきものなので、その変動に対応する微生物叢も、特に今日の「衛生」時代には不安定になりやすいと考えられる。このようなホルモン応答性微生物叢の比較的大きな不安定性と、それらが支える交差反応性抗原特異的Foxp3+ Tregレパートリーの不安定性が、自己免疫疾患の性差の原因であると考えられる70, 71。
6 スパイラルモデルのアレルギーへの応用
アレルギーは、一見無害に見える環境抗原に対して、過剰で高度に偏向した免疫反応（通常はTh2）を示します72。
最近の個人における選択的アレルギーの増加に関する2つの決定的な疑問は、いまだ解明されていない。なぜあるアレルゲンが、すべての個体ではなく、ある個体で高度に極性化したTh2反応を促進するのか？なぜアレルギー体質の人は、すべてのアレルゲンにアレルギーがあるわけではないのか？
SPIRALは、極性化した非自己抗原に対するT細胞応答は、デフォルトで他のエフェクターTヘルパー細胞を拘束する優位なものであると説明する。自己免疫と同様に、特異的アレルギーの開始は2段階のプロセスである。まず、非特異的な遺伝的またはエピジェネティックな変異により、ある個体は、ある種の偏光性非自己抗原に対して非常に偏った免疫反応を起こしやすくなるが、通常、そのような傾向は、Foxp3+ Tregレパートリーに抗原固有の「穴」が開かない限り、または、開かない。
SPIRALモデルによると、宿主は進化の過程でアレルゲンと交差反応を示す抗原を発現する常在細菌叢を獲得することにより、アレルゲン特異的Foxp3+ Tregを維持する。このモデルは、アレルギー予防に必要なFoxp3+ Tregの特異性を決定するアレルゲンと微生物叢の正確なオーバーラップを予測している（図2B）。何らかの理由で特異的微生物叢を失った素因のある個体が特異的アレルゲンに暴露されると、アレルゲン特異的Tregが相補的に失われるため、バランスのとれたT細胞応答ではなく、偏光性のT細胞応答がもたらされるであろう。
7 結論
以上、胸腺由来の抗原特異的Foxp3+ Tregと先祖代々の常在菌由来の交差反応性エピトープが自己・非自己識別とTヘルパー表現型の選択に果たす役割を調和的に組み込んだ新しいモデル、SPIRALを提唱してきた。SPIRALは、微生物叢とそれに対応するFoxp3+ Tregの選択的消失によるアレルギーや自己免疫疾患の発症の抗原特異的メカニズムを提供し、したがって、Hygiene仮説に関連する臨床的な微生物叢種を正確に特定するためのバイオインフォマティクスと実験ツールの開発に対する合理的根拠を示すものである。
この新しいSPIRALモデルの重要なハイライトは以下の通りである。
Tregシグネチャー（Foxp3など）が、進化的な適性コストを課した抗原に特異的な制御性T細胞の機能を維持する。
Foxp3+制御性T細胞の維持は、抗原特異的かつ抗原依存的である。
Foxp3+制御性T細胞は、すべてではないにせよ、胸腺で生成され、常在菌由来の交差反応性エピトープによって末梢的に維持される。
自己抗原に対する従来のT細胞応答と非自己抗原に対する異常な偏光T細胞応答は、デフォルトで効果がなく、必ず炎症性組織の損傷につながり、宿主の体力を低下させる。
抗自己T細胞反応と効果のない抗非自己T細胞反応は、同じような進化的負担を課しているのである。
歴史的に効果のない通常型T細胞応答を引き起こす非自己抗原（エピトープ）は、進化的に胸腺で発現するコード化された自己抗原（エピトープ）として「採用」され、「交差反応性」常在菌によって末梢に維持されるようになった。
Foxp3+制御性T細胞レパートリーは、宿主種による効果のないT細胞応答の進化的経験によって系統的に構成されている。
宿主微生物由来の交差反応性抗原（エピトープ）によって維持されるFoxp3+制御性T細胞は、自己および病原体由来の非自己抗原に対する効果のない従来のT細胞応答を抗原特異的に制御し、効果のない自己増殖性T細胞応答を防止している。
ある抗原（エピトープ）特異的なFoxp3+制御性T細胞は、同じか類似の特異性を持つ対応するナイーブCD4 T細胞を制御する。
活性化された従来のT細胞は、抗原が存在する限り、自律的に自身の応答を自己増殖させる。
自己・非自己の識別とTヘルパーの表現型選択は、同じプロセスである。
謝辞
SPIRALモデルに関する刺激的な議論を提供してくれたColin C. Anderson博士（U. Alberta, Canada）に感謝する。
利益相反
David UsharauliとTirumalai Kamalaは、微生物誘導抗原特異的免疫療法の開発に注力するバイオテクノロジー企業、Tregeutix Inc.の株主である。