神経疾患の有害金属仮説

2023年6月26日 13:16

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仮説と理論論文
フロント 2023年6月23日号
認知症と神経変性疾患
第14巻-2023年｜https://doi.org/10.3389/fneur.2023.1173779
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汚染物質がグリアに及ぼす影響
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神経疾患の有害金属仮説

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fneur.2023.1173779/full

ロジャー・パンプレット1,2,3*、デヴィッド・P・ビショップ3
1オーストラリア、ニューサウスウェールズ州シドニー、シドニー大学医学部、脳と心センター病理学科
2ロイヤル・プリンス・アルフレッド病院神経病理部（オーストラリア、ニューサウスウェールズ州キャンパーダウン
3シドニー工科大学、数物科学部、ハイフン質量分析研究所、シドニー、ニューサウスウェールズ州、オーストラリア
多発性硬化症や主な散発性神経変性疾患である筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病は、遺伝的要素と環境的要素の両方を持っていると考えられている。これらの疾患の遺伝的素因の解明は進んでいるが、その引き金となる環境因子を突き止めることは困難であった。環境中の有害金属が神経疾患に関与していることが示唆されている。有害金属へのヒトの暴露は人為的および自然発生的なものから一般的であり、有害金属はこれらの疾患の多くの根底にあると疑われる損傷特性を有しているからである。しかし、有害金属がどのようにして神経系に入り込むのか、疾患を誘発するのに十分な金属が1種類なのか、あるいは複数あるのか、また有害金属への曝露がどのようにして神経細胞や白質のさまざまな損失パターンを引き起こすのかについては、疑問が残る。ここで提示する仮説は、有害金属による選択的な咬筋ニューロンへのダメージが、血液脳関門の機能障害を引き起こすというものである。これにより、循環毒性物質がアストロサイトに入り、そこからオリゴデンドロサイト、ニューロンに移行し、損傷を与える。どのような神経障害が生じるかは、(i)どの坐骨神経細胞が損傷を受けるか、(ii)有害金属の取り込み、細胞毒性、あるいはクリアランスに対する感受性をもたらす遺伝的変異体、(iii)有害物質への曝露の年齢、頻度、期間、(iv)有害金属の様々な混合物の取り込み、によって決まる。ヒトの神経系における有害金属の分布を調べた研究を中心に、この仮説を支持する証拠を示す。神経疾患間で共有される臨床病理学的特徴のうち、有害金属と関連しうるものを列挙した。この仮説が多発性硬化症や主要な神経変性疾患にどのように適用されるかについての詳細が述べられている。神経疾患に対する有害金属仮説を探求するためのさらなる道が示唆されている。結論として、環境中の有害金属は、いくつかの一般的な神経疾患に関与している可能性がある。この仮説を支持する更なる証拠が必要であるが、神経系を保護するためには、工業、鉱業、製造源、化石燃料の燃焼による環境有害金属汚染を減らすための対策を講じることが賢明であろう。

はじめに
一般的な散発性神経疾患のほとんどは、環境物質への暴露が引き金となった遺伝的感受性によるものであると広く考えられている(1)。よく耳にするのは、「遺伝子が銃を装填し、環境が引き金を引く」という言葉である。神経疾患に罹患した多数の人々や罹患していない対照者の全ゲノムおよびエクソーム解析から、多発性硬化症（MS）（2）や一般的な神経変性疾患である筋萎縮性側索硬化症（ALS）（3）、パーキンソン病（PD）（4）、アルツハイマー病（AD）（5）の素因となる多数の遺伝子変異が明らかになっている。しかし、これらの疾患の環境的誘因を見つけることは、より困難であることが判明している。ヒトゲノムは大きいとはいえ限界があり、一方、潜在的に有害な環境因子の範囲は事実上無限である。疫学的調査では、水銀を使用する職人的な金鉱労働者など、職業上の曝露に基づく環境毒性物質（有害物質）の候補がいくつか挙げられている(6)が、神経疾患を患う人のほとんどはこのような職業に就いておらず、実際、自分が生涯を通じてどのような有害物質に曝露されてきたかも知らないのが普通である。また、鉱業や化石燃料産業は、大気、水、土壌を潜在的な有害物質で汚染する傾向を強めており、研究者が刻々と変化する有害物質の状況に対応するのは困難である(7)。
実験動物を用いた研究は、神経疾患における候補毒物の役割を評価する上で有用であり、特に、低レベルの毒物曝露が神経系への取り込みにどのようにつながるか（8）、どの細胞が毒物を含むか（9）、毒物が神経系にどのように侵入するか（10）、金属毒物が胎盤を通過して胎児の神経系にどのように侵入するか（11）、毒物の組み合わせが神経組織機能に対してどのように相乗的な悪影響を及ぼすか（12）などを明らかにしてきた。しかし、実験動物による研究では、脳内に毒物を取り込む性質や遺伝的変異が異なるヒトが経験するような、複数の毒物に生涯さらされる状況を再現することは困難である。さらに、実験動物を用いた研究は一般に寿命の短い若い動物を対象として行われるが、ADやPD、その他の神経変性疾患は一般に晩年の疾患である(13)。
神経変性疾患で死亡した人の剖検脳を調べることは、研究の可能性を追求するための重要な手がかりを与えてくれる(14)。しかし、脳内毒物研究の難しさは、神経疾患患者のほとんどが、疾患の症状が現れてから何年も生きており、その間に脳細胞、多くの場合、毒物の影響を最も受けやすい細胞が広範囲に失われ、その後にアストロサイトの瘢痕化が起こることである。剖検時に残る細胞は、毒物の影響を受けなかった細胞である可能性が高い。ダメージを受けた細胞は、最初の病態には関係のない金属毒性物質を二次的に取り込むこともある（無機化）。したがって、神経疾患の毒物関連原因を探すために剖検組織を調べることは、戦場で死んだ兵士の遺体を調べて戦争の原因を突き止めようとすることに例えることができる。この問題を回避する一つの方法は、神経障害を発症していない人の脳内の毒性物質の分布を調べることである。毒性物質が致命的なレベルまで蓄積していなかったために神経障害を発症しなかったか、あるいはそのような障害を発症しやすい遺伝的変異体を持っていなかった可能性がある。
脳に対する毒性物質の影響は、個体の年齢（出生前、周産期、若年期、高齢期）、曝露量、期間、頻度によって異なる(7)。毒性物質は、神経細胞体の消失を引き起こすことなく神経細胞を損傷することがあるため(15)、神経細胞の数が正常だからといって、細胞が毒性物質によって傷害されていないとは限らない。さらに、脳には細胞から毒物を除去する効率的なメカニズムがあるため（16、17）、毒物を含まない細胞であっても、機能が損なわれている可能性がある。このことは、ヒトの脳で毒性物質を探す場合、多数の参加者が必要であることを意味する。なぜなら、毒性物質への曝露が最近または継続中でなければ、関連する毒性物質を観察できない可能性があるからである。この例外として、ヒトの脳幹にある脳梁は、金属毒物を選択的に取り込み、長期間保持するようである（18-26）。従って、小脳枢神経節を調べることで、細胞機能に永続的な影響を与えた後、脳の他の領域から除去されたかもしれない毒物への過去の暴露を示すことができる。
本稿では、われわれが研究した毒性物質について、「有害金属」または「金属毒性物質」という用語を用いているが、可能性のある環境毒性物質のすべてを網羅する、より包括的な用語は「潜在的毒性元素」である(27)。というのも、脳に影響を及ぼす可能性のある環境毒性物質のすべてが金属とは限らないからである。さらに、潜在的に有毒である非必須金属の多くは、セレンやメタロチオネインなどの薬剤と結合することで効果的に中和されているか、ライソゾーム内に安全に収まっているため、神経障害のない人の脳にも存在する。最後に、鉄(28)のような必須金属は、その量が多すぎたり、他の有害金属と反応したりすると、毒性を示すことがある。しかし、われわれの研究は金属毒性物質を研究しているので、ここでは上記の短縮した命名法で呼ぶことにする。本稿では、「神経疾患」という用語は、この仮説で検討した4つの疾患、すなわちMS、ALS、PD、ADを指す。神経変性疾患」とは、ALS、PD、ADを指す。
毒性物質は通常、脳のごく少数の細胞にしか現れないため、毒性物質を含まない細胞の希釈効果により、バルク化学では検出できない。幸い、この問題を回避できる元素バイオイメージング法がある。例えば、中性子放射化分析法は、多くの金属を高い感度と特異性で測定できる(29)。もう一つの方法はオートメタログラフィー（AMG）であり、細胞内のごく微量の無機水銀、銀、ビスマスを検出できる銀ベースの技術である(30, 31)。AMGはレーザーアブレーション-誘導結合質量分析イメージング（LA-ICP-MSI）によって補うことができる。LA-ICP-MSIは、オートメタログラフィーよりも低分解能ではあるが、細胞や組織内の多くの元素を検出することができる(26)。AMGとLA-ICP-MSIを併用することで、ヒトの脳内の毒性物質の分布がよくわかる。もう一つの手法である放射光蛍光X線顕微鏡法は、複数の元素について優れた細胞分解能を示すが(24)、凍結組織を必要とし、サンプルサイズも非常に小さいため、ヒトの脳を用いた大規模なプロジェクトには不向きである。
神経疾患のある人とない人の両方の脳を大量に入手できれば、正常な脳と損傷した脳における有害物質の比較が可能になる。元素バイオイメージング技術を用いてこれらの脳における有害金属の分布を見ることは、有害金属が一般的なヒトの神経疾患の引き金となる役割を担っているという仮説のための背景データを提供した。以下のセクションでは、この仮説に至ったデータを要約し、有害金属に起因する可能性のある主な神経疾患間の類似性を検討し、この仮説がMS、ALS、PD、ADにどのように適用できるかを示し、この仮説を支持する（あるいは支持しない）可能性のある将来の実験に対する提案を行う。
有害金属仮説
神経疾患に関する有害金属仮説（図1）は次のようなものである： (i)環境中の有害金属は、神経メラニンを含有する扁桃体ニューロンに取り込まれ、血液脳関門の多巣障害を引き起こす。(ii)循環毒性物質は次にアストロサイトに入り、アストロサイトは毒性金属をオリゴデンドロサイトや他のニューロンに移行させる。(iii)遺伝的変異や有毒金属の異なる組み合わせに基づく、有毒金属を含むアストロサイト、オリゴデンドロサイト、およびニューロンの機能不全の程度の差異から、さまざまな神経障害が生じる。
図1
図1. 神経障害の有害金属仮説。ヒトが複数の有害金属に暴露されると、選択的に金属が神経膠細胞に取り込まれる。扁桃体からのノルアドレナリンの減少は、血液脳関門の多局的な損傷を引き起こし、アストロサイトによる有害金属の取り込みを可能にする。第二の経路は、無傷の血液脳関門を介した、加齢に伴う有害金属の緩慢な蓄積である。アストロサイト中の有害金属はアストロサイトの機能不全を引き起こし、アストロサイトからの金属の移行は神経細胞とオリゴデンドロサイトの機能不全を誘発する。これらの細胞への有害金属による損傷の程度は、遺伝的変異や有害金属の組み合わせの違いによって異なり、さまざまな臨床結果につながる。中枢神経系外臓器による有害金属の取り込みは、神経障害に伴う全身性障害の原因である。筋による有害金属の取り込みは、ALSに罹患した下部運動ニューロンへの金属の逆行性輸送に続いて起こる。
有害金属仮説の証拠
毒性金属仮説の証拠に関するこの総説では、ヒトの脳における毒性金属の分布に関する研究に焦点を当てる。ヒトの剖検材料が検査に適さない場合、例えば電子顕微鏡を必要とする金属の細胞内分布については、動物実験を引用する。神経障害に関連する有害金属の環境的発生源、疫学、実験毒性に関するレビューは、他の文献に掲載されているので、ここでは紹介しない(32)。オートメタログラフィーを用いて無機水銀、銀、ビスマスを検出した研究については、この3種類の金属を「オートメタログラフィー検出有害金属」（AMG™）と呼ぶ。LA-ICP-MSIで検出された有毒金属元素から、過去の有毒金属への曝露が推測される。
3.1. 有害金属に暴露された人々
既知の神経疾患を持たない多くの人々の剖検シリーズでは、AMG™への暴露歴が一般的であることがオートメタログラフィーで示されているが、臨床記録から既知の有害金属暴露源を見つけることができるのは珍しいことである。しかし、われわれの剖検例の1人では無機水銀への継続的な曝露が、もう1人では有機水銀への断続的な曝露が、そして3人目では、以下に詳述するように、LA-ICP-MSIの所見から原因不明の銀への曝露が推測された。
3.1.1. 元素状水銀への継続的曝露
金属水銀を静脈注射した男性では、全身に水銀が沈着していたことから、自殺で死亡するまでの5ヵ月間、水銀への曝露が継続したことが確認された(23, 33)。オートメタログラフィー（図2）では、扁桃体ニューロン、すべてのクラスのアストロサイト（灰白質下、層間、原形質、静脈瘤、白質線維性）、灰白質オリゴデンドロサイト（白質は検出されなかった）、コルチコモトニューロン、脳毛細血管後静脈内皮細胞、松果体細胞、腎近位尿細管、肝細胞で高濃度の水銀が検出された。
図2
図2. 無機水銀曝露後の脳内水銀。(A）2つの軌跡神経節ニューロン（閉じた矢頭）に高密度の黒色AMG™染色が見られ、別の2つのニューロン（開いた矢頭）ではニューロメラニン色素に散在している。(B）前頭皮質では、AMG™（褐色GFAP免疫染色と併用）は、脳脊髄液（CSF）下の前頭葉褐色グリア・リミタン（矢印）、褐色亜アストロサイト細胞体（閉じた矢頭）、褐色アストロサイト突起（開いた矢頭）、血管壁に存在する。(C）前頭皮質では、核（細い矢印）に隣接するオリゴデンドロサイト細胞体にAMG™（閉じた矢印）が認められる。GFAP染色された層間アストロサイトの茶色の下行枝がオリゴデンドロサイトに接触している（開いた矢頭）。(D）前頭皮質では、AMG™は大脳皮質コルチコモトニューロンの細胞体（閉じた矢頭）、樹状突起（小さな矢印）、GFAP染色された褐色の連結アストロサイト突起（大きな矢印）、および褐色のアストロサイト細胞体（開いた矢頭）の大部分を覆っている。(E）前頭部白質では、GFAP染色された褐色の線維性アストロサイト細胞体（開いた矢頭）と突起（閉じた矢頭）がAMG™を含んでいる。オリゴデンドロサイト（丸印）にはAMG™は見られない。(F）松果体では、AMG™はほとんどの松果体細胞（閉じた矢頭）と血管壁に存在する。BV血管。方法： A-Eは(23)から、Fは(25)から引用。バーは20μm。
3.1.2. 有機水銀への断続的曝露
海で溺死したプロの漁師の剖検が行われた。オートメタログラフィーでは、彼の脳と臓器全般の細胞に広範な水銀（LA-ICP-MSIで確認）が認められた（図3）。脳で最も影響を受けた神経細胞は、脊髄軌跡、小脳歯状核、外側被角核であった。血管周囲のアストロサイトとオリゴデンドロサイトの多くに水銀が含まれていた(25)。一般臓器では、副腎髄質クロマフィン細胞、腎近位尿細管とヘンレ輪、甲状腺濾胞細胞、膵島に多くの水銀が認められた。
図3
図3. 有機水銀間欠曝露後の脳と他の臓器における水銀。(A）脳梁では、ほとんどの神経細胞で高密度の黒色AMG™染色が見られる（閉じた矢頭）。(B）小脳歯状神経細胞にAMG™が存在する（閉じた矢頭）。(C）外側性器状核では、GFAP免疫染色された褐色の血管周囲アストロサイト（開いた矢頭）、近傍のニューロン（閉じた矢頭）、およびオリゴデンドロサイト（小さな矢印）にAMG™染色が認められる。(D）副腎髄質の多くのクロマフィン細胞はAMG™を含む。(E）ほとんどの甲状腺濾胞細胞にAMG™が存在する。(F）腎近位尿細管細胞はAMG™を含むが（閉じた矢頭）、遠位尿細管（開いた矢頭）や糸球体（矢印）は含まない。BV血管。方法： A (22)、B (26)、Cは(25)からの引用、D (34)、E (35)、F (36)。バーは20μm。
3.1.3. 原因不明の銀への暴露
突然死した男性の脳の切片をオートメタログラフィーで調べたところ、広範な脳領域で銀（LA-ICP-MSIで確認）が検出された(26)。銀を多く含む細胞は、小丘疹ニューロン、白質（灰白質ではない）オリゴデンドロサイト、大脳前部と外側性器核の血管壁（他の白質の微小血管の染色は少なかった）、白質アストロサイトであった、小脳歯状神経細胞、脳幹ラペ神経細胞、上衣細胞、レプト髄膜の中型静脈、特に内側側頭葉の外側後頭側頭回深部の静脈に隣接する神経細胞とグリア細胞であった（図4）。
図4
図4. 被爆源不明の男性の脳内の銀。(A)脳梁では、2つの神経細胞（閉じた矢頭）にAMG™の濃厚な黒色染色が認められる。別の2つのニューロンはAMG™を含まない（開矢印）。(B）前部脳橋白質では、AMG™染色が枝分かれした微小血管の壁に認められる。拡大した枠内（右）では、オリゴデンドロサイトに核外AMG™沈着（細い矢印）が認められる。(C）延髄の下オリーブ白質では、AMG™が微小血管（閉じた矢頭）とグリア細胞（小さな矢印）に顕著に認められる。隣接する下オリーブ核の灰白質では、AMG™は血管、グリア細胞、ニューロン（開いた矢頭）には存在しない。(D）延髄の下オリーブ白質では、AMG™はアストロサイト（開いた矢頭）とオリゴデンドロサイト（細い矢印）の細胞質に存在する。(E）AMG™は、内側側頭葉の外側後頭側頭回深部にある静脈の内皮細胞（閉じた矢頭）と、静脈に隣接する小さな皮質表層細胞（開いた矢頭）に存在する。挿入図は破線の長方形を拡大したもの。(F）前部大脳の静脈（右下）の内皮細胞にはAMG™が存在する（閉じた矢頭）。隣接する脳橋ニューロン（開矢印）にはAMG™が存在する。方法： A,E,F (26)、B-Dは(26)からの引用。バーは20μm。
これら3つの症例は、異なる種類の有害金属（元素状水銀、有機水銀、銀）に暴露された場合、脳内の分布がある程度重なる（例えば、すべて脳梁に存在する）が、脳の異なる領域や細胞（例えば、灰白質オリゴデンドロサイトまたは白質オリゴデンドロサイト）が影響を受ける可能性があることを示している。このような違いの根底にある要因としては、毒物に対する遺伝的感受性の違い、毒物曝露の程度と頻度、相乗的な毒性金属の組み合わせなどが考えられる。有害金属への曝露がさまざまな神経障害をもたらす理由の根底には、こうした違いがあるのかもしれない。
3.2. MS、ALS、PD、ADに共通する臨床病理学的特徴と有害金属との関連
MS、ALS、PD、ADの主な臨床病理学的特徴は、正確な診断分類を可能にするほど特徴的であるが、いくつかの臨床病理学的特徴を共有している（表1）。毒性金属仮説は、金属毒性物質がこれらの共通した特徴を説明できると提唱している。表1における潜在的な毒性金属との関連についての言及は、そのほとんどが水銀のようなオートメタログラフィーで検出可能な金属に関するものである。
表1
表1. MS、ALS、PD、ADに共通する臨床病理学的特徴と有害金属との関連。
3.2.1. 臨床的特徴
MS、ALS、PD、ADに共通する臨床的特徴として、時間の経過とともに罹患率が増加することが挙げられる。このデータはMS(37)とPD(39)で最も強く、ALS(38)では中程度である。ADに特化した研究は現在進行中であるが、いくつかの研究では認知症全体の罹患率は減少しているようである(40)。このような疾患発症率の増加は、おそらく化石燃料の燃焼(41)や、金抽出に水銀を使用する職人的採掘(6)によって、大気中、ひいては水中や魚中における水銀などの有害物質の濃度が確実に増加していることと関係している可能性がある。
加齢はADやPDのような神経変性疾患の主要な危険因子であるが、加齢の生物学的特徴のどれがこれらの疾患の病因に関係するかは、依然として不明である(144)。神経変性疾患の臨床的発症年齢が高齢者であるのは、細胞障害を引き起こす臨界レベルに達するまで、有害金属が脳の永久細胞内にゆっくりと蓄積することに起因している可能性がある。有毒金属は加齢に伴い扁桃体ニューロンで増加し、後期高齢者になると減少する(43)。MS患者は通常、神経変性疾患患者よりも早い年齢で発症するが、これはおそらく、自己免疫に対する遺伝的傾向(2)により、有毒金属の自己免疫的影響を早い時期に受けやすいためであろう(98)。
検討中の4つの神経疾患はすべて進行期を持つが、MSは通常、初期には寛解-再発を繰り返す(2)。水銀のような有毒金属への暴露は、血液脳関門を通過して脳に入る有機形態（サメなどの捕食魚の摂取など）から起こることが多い(145)。有機水銀は脳内でゆっくりと毒性の強い無機水銀に変換され(44)、これが神経変性疾患の緩慢な進行の背景にある可能性がある。さらに、有害金属はタンパク質の構造変化を引き起こし(114, 115)、その結果、他の連結した細胞にゆっくりと障害が広がっていく可能性がある(121)。
睡眠障害は、表1に挙げた神経疾患の一部として認識されている(2-5)。金属水銀を注射した男性(23, 33)では、松果体のほとんどの細胞が水銀を含んでいた（図2F）。おそらく、睡眠調節に重要な松果体が血液脳関門の外にあるからであろう。睡眠調節に関与するもう一つの領域である視交叉上核は、ビスマスを選択的に取り込むことがげっ歯類で見つかっている（45）。ビスマスと水銀は脳内で同じような分布をしており(146)、他の有害金属が視交叉上核を標的としている可能性が示唆される。視交叉上核は、日常的に剖検されるヒトの脳ではほとんど見られず、この核の位置を特定するためには、脳を摘出し、特別に解剖しなければならない。
喫煙はMS(2)、ALS(3)、AD(46)の危険因子であると提唱されているが、PD(46)の危険因子ではないかもしれない。タバコの煙にはいくつかの有害金属、特にカドミウムと水銀が含まれており(47, 48)、脳細胞内の有害金属負荷を増加させる可能性がある。
神経疾患における細胞の変性は非自律的であり、ほとんどの疾患では神経細胞とグリア細胞の両方が影響を受けるからである(147)。また、非CNS臓器が神経疾患にしばしば関与していることも注目されている(4, 49-51)。有害金属は通常、同一個体内の複数のCNSおよび非CNS臓器で検出される(43)。これらの多くは甲状腺、下垂体、副腎髄質、膵島などの内分泌器官であり(34, 35, 53, 55)、副腎髄質の水銀がノルアドレナリンを過剰産生することによる高エネルギー状態(34)や内分泌不全などの代謝変化を説明することができる。神経障害に伴う高血圧は、毒物誘発性の腎臓障害に起因する可能性があり(36)、心血管系の問題は、中枢神経系以外の血管の内皮細胞における毒物に起因する可能性がある(56)。神経変性状態における細胞損傷の広がりに関する現在の仮説、例えば凝集タンパク質のプリオン的な広がりは、これらの中枢神経系外の現象を説明できないが、毒性金属は中枢神経系と関連する非中枢神経系障害の両方を説明できる。
幻覚や幻聴は4つの神経疾患(60-63)すべてにみられることがあり、特にPDとADで顕著である。幻覚は、視覚および聴覚経路に沿った感覚信号の伝達の障害によって引き起こされることがある(148)。毒性金属は（視覚経路上の）外側被角核と（聴覚経路上の）内側被角核に取り込まれやすいという性質があり（64）、この2つの核の機能低下が毒性金属関連神経疾患における幻覚に関与している可能性がある。
3.2.2. 影響を受ける細胞
すべての中枢神経系細胞が神経学的障害に関与しているわけではなく、さまざまな毒性金属が神経系の限られた領域のある種の細胞だけに影響を及ぼすこともある(18, 23, 25, 26, 33, 65)。多くのニューロンが有毒金属を含む部位は、ニューロメラニンを含む神経斑である(22, 149)が、なぜ特定の神経斑ニューロンだけがこれらの金属を含み、しばしば金属を含まないニューロンに隣接しているのかは不明である。一人の人で少なくとも5つの異なる有毒金属が、小脳軌跡に含まれている可能性がある（下記参照）。小脳軌跡の広範なノルアドレナリン作動性出力は、ニューロン、グリア細胞、および血液脳関門に対して複数の保護効果を持つので(150)、有害金属による小脳軌跡ニューロンへの局所的な損傷は、神経学的障害で報告されている多巣性細胞損傷の根底にある可能性がある。
ニューロメラニンを含むニューロンを保有する脳のもう一つの主要領域は黒質であり、そのニューロンもまた、水銀やカドミウムのような有害金属と結合して大量に蓄積し、安定した不溶性の複合体を形成して長期間ニューロン内に留まる(29, 149)。この問題については、後のPDのセクションで詳しく述べる。
毒性金属を一般的に含む他のCNSニューロンは、視床、小脳歯状核、髄質オリーブ核、脳幹正中線ラぺ、皮質母細胞ニューロン、脊髄運動ニューロン、脊髄抑制性介在ニューロンである(18, 23, 25, 26, 33, 65)。
神経疾患の病因に関与しているグリア細胞や内皮細胞は、しばしば有害金属を含んでいる。前述のように、5種類すべてのアストロサイトがAMG™を含む可能性がある(23)。血管周囲のアストロサイトはAMG™を含む可能性が最も高く、その細胞体や突起、近傍のオリゴデンドロサイトやニューロンで見ることができる（図3C）。どのような顕微鏡視野においても、通常、一部のアストロサイトだけが有毒金属を含んでいる。AMG™の小さな核周囲沈着は、灰白質（図2C）または白質（図4D）のオリゴデンドロサイトにしばしば見られる。微小血管の内皮細胞はAMG™を含むことがあり、特に白質（図4C）や前部大脳皮質（図4B）および神経核に多い。内皮細胞に隣接する周皮細胞も細胞質にAMG™を持つことがあり(26)（下記参照）、周皮細胞の機能不全がいくつかの神経疾患に関与していることから（81, 83, 84）、重要であると考えられる。
網膜の菲薄化は、いくつかの神経疾患の初期の特徴として報告されている（表1参照）(86-89)。LA-ICP-MSI研究では、神経疾患に罹患していないヒトの網膜と視神経頭にいくつかの有害金属が存在することが示されており(54)、胎仔マウスの網膜と視神経に経胎盤的水銀が取り込まれることがある(90)。
血液脳関門の早期損傷は、検討中の4つの神経疾患（表1）すべてに現れる(2, 81, 82, 84, 85)。毒性金属は、毒性物質を含む内皮細胞や周皮細胞の機能を直接障害する方法と、毒性物質で障害された坐骨神経細胞からの保護ノルアドレナリンの量を減少させる方法の2つの方法で、血液脳関門に影響を与える可能性がある(151)。例えば水銀は、内皮細胞や血液脳関門に影響を及ぼすため、血管機能障害を引き起こすと疑われている有害金属の一つである(91)。
我々の研究では、ミクログリアの免疫組織化学的染色とオートメタログラフィーを併用しても、神経変性疾患のミクログリアにはAMG™染色は検出されなかった(152)。このことは、トキシカントが誘発する神経変性疾患におけるミクログリアの活性化が、金属の毒性作用の下流で起こっており、疾患の主要なドライバーではないことを示唆している。一方、AMG™を含むマクロファージの一部は、MSの血管周囲腔に見られ(26)（下記参照）、MSにおける免疫反応の乱れに寄与している可能性がある。
3.2.3. 影響を受ける細胞内小器官
ミトコンドリア(2-4)とリソソーム(4, 94-96)は多くの神経疾患に関与していると考えられている。細胞内小器官の内容物を電子顕微鏡で可視化する必要があるが、日常的に剖検される脳組織の組織保存性は電子顕微鏡観察には不十分である。しかし、オートメタログラフィーと電子顕微鏡を組み合わせた動物実験により、水銀が細胞内の膜小器官（ミトコンドリア、小胞体、ゴルジ体、核膜など）に優先的に結合することが示されており(93)、これらはすべて神経障害に関与している。リソソームは通常、水銀などの細胞内有害金属を安全に封じ込める(9)。しかし、有毒金属が過剰になるとリソソーム障害を引き起こし、細胞に広範な悪影響を及ぼす可能性がある(153)。
3.2.4. 病理学的メカニズム
神経疾患における細胞喪失の根底にあると考えられている病理学的メカニズム（表1）のほとんどは、有害金属によって引き起こされる可能性がある。なぜなら、これらの金属は炎症や自己免疫（98）、酸化ストレス（106、107）、アポトーシス（112）、タンパク質凝集（114、115）を促進するからである。神経疾患で報告されているリンパ球毒物クリアランス経路の機能障害（3, 5, 116）は、毒性金属によるものである可能性がある。なぜなら、リンパ球経路のキープレイヤーであるアストロサイト（17）は、しばしば大量のAMG™を含んでおり（23, 26, 64）、アストロサイト機能に影響を及ぼす可能性があるからである（154）。
3.2.5. 遺伝的変化
核またはミトコンドリアにおける体細胞突然変異は、いくつかの神経疾患に関与しているという仮説があり(122)、この概念はMS(119)、ALS(120-125)、PD(125-128)およびAD(125、129、130)における研究から支持されている。有毒金属は遺伝的損傷を引き起こす可能性があり(131-133)、神経系の細胞内にこれらの金属が広く存在することから、これらの金属が体細胞突然変異の引き金となり、その後、おそらくは誤って折り畳まれたタンパク質によって、他の連結した細胞に損傷を広げる可能性が示唆される(121)。
遺伝子サイレンシングのためのDNAメチル化に対するエピジェネティックな変化は、MS(134,135)、ALS(136,137)、PD(138)、AD(139)に関与することが提唱されており、水銀のような有害金属がエピジェネティックな変化を引き起こすことは関連性があるかもしれない(140-142)。
散発性神経疾患については、数多くの感受性変異体が発見されている(2-5)。また、多くの遺伝子変異体が、ヒトが金属毒性物質にどのように対処するかに影響を及ぼしている(143)。これらの変異体の中には、毒性金属障害に対する感受性が神経障害につながるというように、重複しているものもある。
3.3. MS、ALS、PD、ADにおける有害金属仮説
一般的な神経疾患に関して有毒金属仮説が成り立つかどうかを確認するために、これらの疾患を持つ人々の脳における有毒金属の分布を、神経学的に罹患していない対照群と比較して調べ、有毒金属の存在がそれらの臨床病理学的特徴と一致するかどうかを評価することができる。
3.3.1. 多発性硬化症
MSおよび対照脳における有害金属の分布が最近報告された(26)。21人のMS患者と109人の対照者の複数の脳領域からのパラフィン切片のオートメタログラフィーは、両グループの坐骨神経細胞でAMG™を検出し、4人のMS患者と1人の対照者の広範囲の血管、オリゴデンドロサイト、アストロサイト、および神経細胞でAMG™を検出した（図5）。組織中に広範囲に有害金属が存在するこれらの患者は、最近有害金属に曝露された可能性が高いと考えられたが、過去に曝露されたことのある他の患者では、これらの金属はほとんどの細胞から除去されていた。
図5
図5. MS脳における有害金属。(A) 中耳窩では、ほとんどのニューロンで黒いAMG™の粒が見られる（閉じた矢印）。AMG™を含まない神経細胞もある（開いた矢印）。(B）脳橋白質では、血管周囲腔（PVS）の血管壁（開いた矢印）と周囲のマクロファージ（細い矢印）に小さなAMG™の沈着が見られる。血管近傍のGFAP免疫染色された褐色線維性アストロサイト（開矢印）がAMG™を含む。挿入図：AMG™を含むアストロサイト（閉じた矢頭）の拡大図。(C）大脳皮質では、小さなレプト髄膜血管（BV）がその壁にAMG™を含んでいる（左の拡大挿入図、閉じた矢頭）。右拡大挿入図：大脳皮質内の微小血管にはAMG™が存在し（矢印）、隣接するGFAP染色された褐色アストロサイト細胞体は肥大突起を介してつながっている（開矢印）。中段挿入図：白質（WM）のAMG™を含む微小血管（矢印）は、肥大したアストロサイトの突起（開いた矢頭）を介してアストロサイト細胞体に接続している。(D）大脳白質では、血管に隣接するオリゴデンドロサイト（矢印）とGFAP染色された褐色アストロサイト（開矢印）がAMG™を含有している（挿入図で拡大）。(E）脳橋白質微小血管（閉じた矢頭）は灰白質微小血管（開いた矢頭）よりもAMG™を多く含む。(F）前頭部白質では、AMG™が微小血管壁（開いた矢頭）とその周囲の周皮細胞（拡大した上部の挿入図の閉じた矢頭）に見られる。下部の拡大図：散在するオリゴデンドロサイトに小さなAMG™が沈着している（矢印）。BV血管。方法： A-Fは(26)を参考にした。バーは20μm。
MS患者全員と対照者12人の大脳皮質パラフィン切片のLA-ICP-MSIから、鉄、銀、鉛、アルミニウム、水銀、ニッケル、ビスマスの組み合わせが、対照者よりもMS患者の脊髄軌跡に多く存在し、白質路に多く存在することが示された（図6）。
図6
図6. MS患者の大脳皮質における有害金属。大脳後面：小脳坐（破線の円内）に存在する金属は、銀、アルミニウム、鉄、水銀、ニッケル、鉛である。鉄とニッケルは脳脊髄液に隣接する脳底下領域に認められる（矢頭）。前部大脳皮質：銀、鉄、鉛は白質領域に、鉄は血管周囲に存在する（矢印）。方法：(26)より引用。
MSがオリゴデンドロサイトの初期損傷に起因し、二次的な免疫反応を伴うのか（"インサイド・アウト "プロセス）、自己免疫によって誘発された炎症がオリゴデンドロサイトの死を引き起こすのか（"アウトサイド・イン "プロセス）については論争が続いている(155)。鉄を多く含むオリゴデンドロサイトに有毒金属が存在するという事実から(156)、有毒金属がアポトーシスを促進するというインサイド・アウトのメカニズムの可能性が高いことが示唆される(108)。
MSの脱髄斑は通常、静脈の周囲に存在することから、脱髄を生じさせる可能性のある血管周囲腔における反応の研究が促されている(157)。血液脳関門を障害している軌跡神経細胞の毒性損傷に助けられ、MSにおける血管周囲腔での有害金属取り込みの潜在的役割が、図7の図に示されている。これは、有害金属がどのようにして血管周囲腔に入り込み、アストロサイトとオリゴデンドロサイトに入り込むかを示している。これがオリゴデンドロサイトのアポトーシスと二次的な自己免疫性炎症の引き金となり、脱髄を伴ってMSの臨床的発作を引き起こす。
図7
図7. MSにおける有害金属仮説。(A）循環する有害金属は血管周囲腔に侵入する。(1)有毒金属が扁桃体神経細胞内に入り込むと、毛細血管後静脈に局所的なノルアドレナリン欠乏が生じ、血液脳関門が障害される。(2)循環する有害金属はリンパ球と単球を活性化する。(3)内皮細胞および周皮細胞中の有害金属が血液脳関門をさらに損傷する。(4) 有害金属は循環から血管周囲腔に侵入する（最初の侵入）。(5) 脳脊髄液とアストロサイトを経由して脳から出た有害金属が血管周囲腔に入る（第二の進入）。(6) 有害金属は血管周囲腔マクロファージを活性化する。(B）有害金属はアストロサイトとオリゴデンドロサイトに入る。(1) 有害金属は血管周囲腔からアストロサイトに入る。(2) アストロサイトは有害金属をギャップ結合を介してオリゴデンドロサイトに移行させる。(3) 有害金属はアストロサイトのオリゴデンドロサイトに対する毒性を活性化する。(4)オリゴデンドロサイトはアポトーシスを起こす。(5) 軸索の脱髄。(C）二次的自己免疫炎症。(1) 活性化した循環白血球が血管周囲腔に侵入する。(2) 白血球は脳実質に侵入する。(3) ミエリンの残骸と有害金属が自己免疫炎症反応を引き起こす。ABMアストロサイト基底膜、EBM内皮基底膜、END内皮細胞。図はMastorakos and McGavern 2019（157）から引用。AAASの許可を得て転載。
毒性金属仮説は、図8のフローチャートに概略を示したように、MSの疫学的および臨床病理学的症状の多くを説明することができる。これは、自己免疫に対する感受性の亢進を背景として、有害金属が白質と皮質の脱髄の両方において、またMSの異なる臨床型（孤立型、再発寛解型、進行型）において、どのような役割を果たしうるかを提案するものである。
図8
図8. MSにおいて有害金属（TM）が果たす潜在的役割。遺伝子変異、低日光曝露および/またはビタミンD、あるいはエプスタイン・バーウイルス（EBV）感染は、金属毒性または自己免疫に対する感受性を高める。白質脱髄：血液脳関門は、有毒金属を含有する扁桃体ニューロンからのノルアドレナリンの欠乏により、局所的に破壊される。これにより、有害金属が白質の血管周囲腔に入り込み、アストロサイトやオリゴデンドロサイトへの取り込み、オリゴデンドロサイトのアポトーシス、二次的な自己免疫炎症が起こる。複数の有害金属間の相互作用、および必須金属の置換が毒性を増大させる。臨床的に孤立した症候群：それ以上の有害金属への暴露がなく、脱髄のエピソードが1回のみ起こる。皮質脱髄：髄膜および皮質の血管周囲腔に由来する同様の経路により、皮質の脱髄が起こる。再発寛解型MS：有害金属への暴露が繰り返されると、脱髄がさらに進行する。進行性MS：進行性疾患は、(i)神経変性を引き起こす神経細胞における有害金属の蓄積、(ii)拡大を引き起こすプラーク縁における有害金属、(iii)皮質脱髄のエピソードの増加、および(iv)有機金属からより毒性の高い無機金属への変換の組み合わせによって引き起こされる。
3.3.2. 筋萎縮性側索硬化症
ALSでは、前頭部の運動帯にある皮質性骨髄ニューロン（上位運動ニューロン、ベッツ細胞）と脊髄および脳幹の運動ニューロン（下位運動ニューロン）の両方が徐々に変性する(3)。ALS患者の運動ニューロンにおける毒性物質の元素マッピングは、剖検時までにこれらのニューロンが広範囲に失われているため、現実的ではない。しかし、ALSでない対照者の組織を調べると、運動ニューロンが毒物を取り込む傾向があることがわかる。多くの対照被験者で見られる顕著な特徴は、大脳皮質運動ニューロンにおけるAMG™の特異的取り込みであり、近傍のアストロサイトやオリゴデンドロサイトにおけるAMG™も同様である（図2D、9A）。これらのサンプルの他の新皮質ニューロンでは、AMG™の取り込みは見られなかった。残念なことに、コルチコモトニューロンを確実に見つけるには特別な技術が必要なため、ルーチンに剖検された脳では検出されないことが多い（159）。水銀のような有害金属は神経細胞の興奮性亢進を引き起こすことがあり(160)、コルチコモトニューロンの興奮性亢進はALSにおける運動ニューロン細胞死の主要なメカニズムであると推測されている(161)。ALSでは死亡時に脊髄運動ニューロンはほとんど消失するが、ALSでない対照者の脊髄を調べたところ、α脊髄運動ニューロン(65)とその近傍の抑制性介在ニューロン(158)の両方にAMG™が認められた(図9B)。抑制性介在ニューロンの損傷は、これらの脊髄運動ニューロンへの興奮毒性損傷を増大させる可能性がある。
図9
図9. 上部および下部運動ニューロン、ALS脊髄軌跡ニューロンにおける有害金属。(A）パーキンソン病患者の前頭運動野にある2つの皮質母細胞ニューロン（閉じた矢印）にAMG™の濃染が見られる。近傍のオリゴデンドロサイトにはAMG™が沈着している（開いた矢印）。(B）対照脊髄の脊髄運動ニューロン（閉じた矢頭）と小さな介在ニューロン（開いた矢頭）にAMG™染色が認められる。(C)ALS患者の脊髄小節部では、1つのニューロン（閉じた矢頭）でAMG™の濃染がネウロメラニンを不明瞭にしている。別のニューロンのニューロメラニンにはAMG™の粒がまばらに認められる（開矢印）。他のニューロメラニンを含むニューロン（開いた矢頭）とニューロメラニンを含まないニューロン（細い矢印）はAMG™を含まない。方法： Aは(25)から、Bは(158)から、Cは(18)から。バーは20μm。
ヒトの脊髄運動ニューロンにおける有毒金属の発見は、筋内投与または全身投与された水銀が線条筋に取り込まれ、運動軸索を介して血液脳関門を迂回して脊髄および脳幹運動ニューロン細胞体に逆行性に輸送されることを示す動物実験と一致している(10)。WHOの毒性ガイドラインを下回る低用量の水銀蒸気でも、マウスの脊髄運動ニューロンに沈着することがある(162)。このことは、毒性物質が筋肉からヒトの脊髄運動ニューロンに入り込み(163)、ALSにおける脊髄運動ニューロンの減少に寄与する可能性を提起している(23)。高度な運動はALSの危険因子であるようであるが(164)、これは活動的な筋肉から脊髄運動ニューロンへの毒性物質の輸送が増加することによって説明できるかもしれない。筋は比較的安定した組織であるため、有害金属を長期間保持する可能性がある。ヒト筋のLA-ICP-MSIを用いた予備的研究では、この可能性が示唆されており（図10）、侵襲性の低い針筋生検の元素分析が、過去の有害物質暴露の指標となる可能性を示唆している。
図10
図10. ヒト線条筋における有害金属と必須金属。神経障害のない人の筋肉では、銅（Cu）、リン（P）、セレン（Sn）、亜鉛（Zn）などの必須元素がすべての筋線維に存在する。銀（Ag）やカドミウム（Cd）のようないくつかの有害金属も、ほとんどの筋原線維に見られる。有害金属である鉛（Pb）、コバルト（Co）、クロム（Cr）、スズ（Sn）は、大血管から供給される筋束間の線維性結合組織に存在する。鉄(Fe)は、赤血球に鉄が多く含まれるため、血管に存在する。方法 (26)で用いたLA-ICP-MSI。
顆粒状神経細胞におけるAMG™染色（図9C）は、ALS患者では対照群に比べ有意に多くみられる(19)。このことから、ALSはトキシカントによって誘導される軌跡神経細胞と運動ニューロンとの相互作用によって生じる可能性がある(18)。
ALSの表現型は患者によってかなり異なり、上部・下部運動ニューロンの病変、認知障害、錐体外路、小脳、感覚、自律神経の病変にばらつきがある(165)。細胞内毒物の分布の違いが、このような疾患変異の背景にある可能性がある。さらに、家族性ALSの10％(3)において不可解な所見として、同定された生殖細胞突然変異はすべての細胞に存在するが、運動ニューロンが主に侵されること、突然変異は出生時に存在するが、運動ニューロンの喪失は成人後になってから現れること、同じ突然変異を持つ家族内でも発症年齢が著しく異なることなどが挙げられる。ゆっくりと蓄積する金属毒の運動ニューロン内への取り込みが変化することで、これらの特徴の多くが説明できる可能性がある。
毒性金属仮説はALSのほとんどの特徴と一致する（図11）。この仮説では、扁桃体ニューロンにおける有害金属が、血液脳関門を弱めると同時に運動ニューロンの損傷に対する感受性を高めるノルアドレナリン欠損を引き起こすことによって、その段階を設定すると提唱している。毒性金属はその後、アストロサイトを経由して皮質母細胞に入り、オリゴデンドロサイトが毒性金属を取り込むことで、皮質母細胞の軸索が脱髄される。脊髄運動ニューロンは、(i)コルチコモトニューロンの毒物による興奮性亢進、(ii)毒物を含む脊髄抑制性介在ニューロンによるさらなる興奮性亢進、(iii)毒物が筋肉を介して循環から移行し、下部運動ニューロンを損傷、(iv)毒物を含む軌跡神経節ニューロンによる神経防御の低下、という4重の傷害を受ける可能性がある（図11）。
図11
図11. ALSにおける有害金属仮説。扁桃体ニューロンへのダメージは血液脳関門を弱め、運動ニューロンが毒物によるダメージを受けやすくなる。毒性金属はアストロサイトを経由して、皮質性骨髄ニューロンとその近傍のオリゴデンドロサイトに侵入する。脊髄運動ニューロンは、毒物によって誘発された皮質性骨髄ニューロンと抑制性介在ニューロンの損傷によって過剰興奮を起こし、筋肉からの逆行性軸索取り込みによって毒物を負荷される。正常な伝達：興奮性+、抑制性運動＋：運動により有害金属の取り込みが増加。図は(158)より引用。
3.3.3. ALSとMSの併発
病理学的に確認されたALSとMSの併発が時折報告されている(166)。ALSとMSに共通する遺伝子変異は見つかっていない(167)が、有害金属仮説はこのような症例に有害物質が存在することを予測している。ある人が剖検され、ALSとMSの病理学的特徴を併せ持つことがわかった。脳サンプルのオートメタログラフィーでは、大脳皮質神経細胞と脊髄運動ニューロンだけでなく、扁桃体ニューロン、多数の脳毛細血管壁、オリゴデンドロサイトと周皮細胞にAMG™が高密度に沈着していた（図12）。したがって、毒物はこの患者のALSとMSの病態の両方に寄与している可能性がある。
図12
図12. ALSとMSを同時に発症した患者における有害金属。(A)ほとんどの扁桃体ニューロンは黒色のAMG™を密に含んでいる（閉じた矢頭）。一部のニューロンにはAMG™の染色がないか（開いた矢頭）、わずかである（矢印）。(B）コルチコモトニューロン細胞体には、リポフスチン（閉じた矢頭）と残りのペリカリオン（開いた矢頭）の両方にAMG™がある。(C）わずかに縮小した脊髄運動ニューロン1個は、ペリカリオン（閉じた矢頭）とその突起（開いた矢頭）にAMG™を認める。隣接する運動ニューロン（矢印）にはAMG™がない（矢印）。(D）脳微小血管の壁にはAMG™が存在する（閉じた矢頭）。近傍のオリゴデンドロサイトまたは周皮細胞には小さな核外AMG™沈着がある（開矢頭）。方法： A-D（18）。バーは20μm。
3.3.4. パーキンソン病
神経膠と黒質の両方に存在するニューロメラニン含有ニューロンは、水銀や鉛のような有毒金属や、鉄や銅のような生理的金属を毒性反応性の形で含むことが以前に示されている(149, 168-171)。これらの色素を持つ神経細胞には、ニューロメラニンを含む自己リソソームがあり、水銀（-SH基と結合し、他の金属と反応しうる）のような有毒金属を結合して長期間保持する(29, 149, 170)。水銀はまた、運動前野や小脳の神経細胞に病理を引き起こすことが分かっている（170, 172）。そのため、黒質ニューロンへの有害金属の侵入を促進したり、すでに黒質ニューロン内にある有害物質の毒性を増強したりする可能性がある(25)。
PD患者の脳では、黒質や軌跡状野の生存ニューロン、前頭運動皮質、線条体、視床、小脳のニューロン、白質や灰白質のオリゴデンドロサイトなど、疾患に冒された多くのニューロンでAMG™染色が見られた（図13）（25）。AMG™はレビー小体や神経突起と共局在し、AMG™は副腎髄質のクロマフィン細胞、腎臓の近位尿細管や細いヘンレループ、甲状腺濾胞細胞、下垂体前葉の成長ホルモン含有細胞などの中枢神経系以外の細胞で顕著であった。
図13
図13. PDの脳と下垂体における有害金属。(A）軌跡神経節ニューロンでは、マゼンタ色のa-シヌクレイン免疫染色により、レビー小体（開矢印）と黒色染色のAMG™の共局在が認められる。AMG™を含まないニューロン（閉じた矢頭）にはレビー小体は存在しない。挿入図は、マゼンタ染色したレビー小体内のAMG™を示す。(B）核（矢印）に隣接し、高密度のAMG™（閉じた矢印）に部分的に囲まれたマゼンタ染色されたレビー小体（開いた矢印）を含む軌跡ニューロン。(C）黒質では、褐色a-シヌクレイン免疫染色により、神経細胞（核は閉じた矢印で示す）において、レビー小体（開いた矢印）と黒色AMG™（閉じた矢印）の共局在が認められる。褐色のレビー神経突起（上部の挿入図）には、数個の黒色AMG™粒（開矢印）が認められる。散在するオリゴデンドロサイトには小さなAMG™が沈着している（細い矢印）。左の挿入図： AMG™染色はマゼンタ染色されたレビー小体と共局在する。(D）視床では、ほとんどのニューロンの細胞質にAMG™の粒が存在する（開いた矢印）。上部の挿入図に示した1つのニューロンの拡大図。多数のオリゴデンドロサイトに小さなAMG™が沈着している（矢印）。AMG™染色は1つのニューロンで褐色レビー小体と共局在している（下部の挿入図）。(E）被蓋野では、AMG™粒（開いた矢印）が中型ニューロンに存在する（上部の挿入図では1つを拡大）。大型ニューロン（開矢印）にはAMG™は存在しない。散在するオリゴデンドロサイト（矢印）と周皮細胞（閉じた矢印）に小さなAMG™沈着物が存在する。(F）下垂体前葉では、散在する赤色免疫染色された成長ホルモン含有細胞（矢頭）にAMG™粒が存在する。方法： A-Eは(25)、Fは(55)を参考にした。バーは20μm。
PD患者のLA-ICP-MSIでは、小脳坐骨に水銀やその他の潜在的に有害な金属が、白質に高濃度の鉄が検出された（図14）。鉄と水銀が軌跡状神経細胞と白質（おそらくオリゴデンドロサイト）に共存していることから、これら2つの金属の相互作用がPDの細胞にダメージを与える可能性があり、多くの神経変性疾患に鉄が関与していると考えられる(28)。
図14
図14. LA-ICP-MSIで検出されたPD脳内の有害金属。(A-C）後大脳皮質。水銀(A)、鉄(B)、アルミニウム(C)は、小脳坐（破線の輪郭）で顕著である。(D-F）海馬。海馬白質（上部、破線輪郭）および歯状回（矢印）に、リン画像（D）で示される高い核密度が存在する。多量の鉄（E）が海馬白質（上部、破線の輪郭）と歯状回に隣接する灰白質に存在する（アスタリスク）。海馬白質（矢印）には水銀（F）が見られる。(G-I）前頭部白質。前頭部白質（破線輪郭）の高い核密度をリン画像で示す（G）。リン画像(G)が示す前頭部白質は、ほとんどの鉄が白質に隣接する皮質深層(*)にある前頭皮質よりも多くの鉄(H)を含む。粒子状水銀（I）は前頭部白質に存在する。スケール＝カウント/秒（存在量に比例）。図は(25)より引用。
有害金属がPDの臨床病理学的特徴の多くにどのように関与しているかをモデル化したフロー図が発表されている（25）。このモデルでは、遺伝的感受性の背景にある有害金属への曝露が、どのようにPDの多様な症状をもたらすかの例として、水銀が用いられている。
3.3.5. アルツハイマー病
アルツハイマー病の発症から死亡までの数年間に中枢神経系細胞が広範囲に失われるため、ADの剖検で有害金属仮説の細胞学的証拠を探すのは困難である。重篤なADの脳で発見された有毒金属は、一次的な毒性物質による傷害ではなく、傷害を受けた細胞によって二次的に取り込まれたもの（無機化）である可能性がある。しかしながら、有害金属がADに関与しているという間接的な証拠がある。(i)有毒金属は、生後10年以降、坐骨神経細胞で見つかることがあり(43)、坐骨神経細胞はADに最初に冒される脳の領域であり、思春期以前または若年成人期初期から、これらの神経細胞でもつれ病態が検出される(174)。(ii)ADの大脳神経原線維病理は、まず内側側頭葉の表層の細胞に見られる(175)。これはレプト髄膜静脈に隣接する表層皮質に細胞内有害金属が存在する領域に近い（図4E）。(iii)認知症はPDの後期によくみられ、その大部分はレビー小体病変によるものと思われるが、アミロイド斑病変はPD患者の3分の1までにみられる(176)。このことは、PDとADの病理学的共通性を示唆しており、神経変性疾患と共通するADの他の側面がトキシカントによって誘発される可能性があることと一致している（表1）。(iv)ADにおける海馬の早期関与、様々な神経変性疾患における鉄の役割の疑い(28)、および細胞内有害金属間の相乗的相互作用が一般的であるという認識(12)を考慮すると、PD脳における軌跡ニューロンおよび海馬白質オリゴデンドロサイトにおいて水銀と鉄が共局在するという所見(図14)は、毒物誘発性ADの1つの手がかりとなりうる。
有害金属仮説の検証
有害金属仮説を支持する証拠を見つけるには、いくつかの方法がある。(i)統計的に確実なヒト細胞元素マッピング研究には、神経障害の有無にかかわらず、大規模な剖検コホートが必要である。近年、剖検件数が普遍的に減少していることを考えると、これは困難であろう。(ii)LA-ICP-MSIのための先進的な装置が利用できるようになり、多数のサンプル中の複数の元素をより迅速に分析できるようになった。これは神経障害に対する有害金属の組み合わせの寄与を評価するのに役立つであろう。(iii) 疾患の経過の早い段階で抗毒素療法を可能にするために、脳内の有害金属を生涯で特定できる新しいイメージング技術を開発する努力が必要である。(iv) 生存中の患者の有害金属負荷の評価は、長期間にわたって有害物質を保持する可能性が高く、安全に生検できる筋などの非CNS組織の元素マッピングによって行うことができる（図10）。これによって、毒性物質の過剰負荷に対する早期治療が可能になる可能性があるが、毒性金属に対するキレート療法には、組織の再分布による副作用の可能性があり、それを考慮する必要がある(177)。(v)ショウジョウバエ・モデル(178)を用いるなどして、金属毒性物質に対する遺伝的感受性を見つけることで、毒性物質が誘発する神経疾患の素因が明らかになり、毒性物質への曝露を避けることで予防措置に役立つ可能性がある。
結論
結論として、環境有害金属の組み合わせは、神経疾患患者の脳にも、神経疾患でない対照群にも一般的に見出される。有害金属は、ヒトのアストロサイト、オリゴデンドロサイト、ニューロン、および神経障害に関与する他の様々な細胞で検出される。有害金属仮説は、一般的な神経疾患を持つ人々に見られる多数の臨床病理学的特徴を説明することができる。有毒金属への曝露がさまざまな神経障害を引き起こす理由は、その根底にある遺伝的変異と有毒金属のさまざまな組み合わせにある可能性がある。神経疾患に対する有害金属仮説を検証するためのさらなる研究が行われる一方で、我々の神経系を疾患から守るためには、大気、水、土壌に有害金属を放出する産業、採鉱、製造活動、化石燃料の燃焼を大幅に制限する集中的な努力をすることが賢明であろう(179)。
データの利用可能性に関する声明
本研究で発表された原著論文は論文に含まれている。
倫理声明
ヒトを対象とした研究は、シドニー地方保健地区（ロイヤル・プリンス・アルフレッド病院ゾーン）のヒト研究委員会（Human Research Committee）の審査と承認を受けた。本研究では、国内法および施設要件に従い、書面による参加同意は不要とした。
著者の貢献
RPは、仮説の立案、オートメタログラフィーと免疫組織化学の監督、写真顕微鏡の実施、フローチャートの作成、図表の作成、原稿の作成を行った。DBはLA-ICP-MSIを実施し、結果を解析した。両著者が投稿論文を修正し、承認した。
資金提供
RPはAimee Stacey MemorialとIgnacy Burnett Bequestsの支援を受けている。
謝辞
7900ICP-MSの貸与を受けたAgilent Technologies社に感謝する。
利益相反
著者らは、本研究が利益相反の可能性があると解釈されるような商業的または金銭的関係がない中で行われたことを宣言する。
発行者注
本論文で表明された主張はすべて著者個人のものであり、必ずしも所属団体や出版社、編集者、査読者の主張を代表するものではない。本記事で評価される可能性のあるいかなる製品、またはその製造元が主張する可能性のある主張も、出版社によって保証または支持されるものではない。
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受理された： 25 February 2023; Accepted：受理：2023年2月25日；
発行：2023年6月23日
編集：ガブリエラ・アリファノ
ガブリエラ・アリファノ、パラー連邦大学、ブラジル
査読者
Cristina Suñol, スペイン国家研究会議（CSIC）, スペイン
ルイジ・ゼッカ、イタリア国家研究会議（CNR）
Copyright © 2023 Pamphlett and Bishop. 本記事は、クリエイティブ・コモンズ表示ライセンス（CC BY）の条件の下で配布されるオープンアクセス記事です。原著者および著作権者のクレジットを明記し、学術的に認められている慣例に従って本誌の原著を引用することを条件に、他のフォーラムでの使用、配布、複製を許可する。これらの条件に従わない使用、配布、複製は許可されない。
*文責 Roger Pamphlett, roger.pamphlett@sydney.edu.au
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