喘息における人間の問題。肺の健康におけるマイクロバイオームの考察

2022年12月25日 14:51

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36532717/

サンデッシュ・J・マラテ、マーク・A・スナイダー、［...］、アマリ・E・サマラシンハ

論文追加情報

要旨
微生物群は、ヒトの体内で重要な共生生態系を形成しており、健康や幸福に直接的な影響を及ぼしている。空気感染、食事、薬物など多くの外来因子は、確立された、しかし壊れやすいこれらの共同体に、人間の生涯にわたって影響を与える。粘膜微生物叢と免疫系のクロストーク、および腸肺軸は、喘息のような慢性疾患を促進する可能性のある免疫偏向と直接的な相関がある。喘息の発症と病態は、遺伝的要素、エピジェネティックな要素、環境的要素など、多面的で複雑である。本総説では、喘息における気道マイクロバイオームの役割と、環境、食事、治療がこの低バイオマス微生物群にどのような影響を与えるかをまとめ、議論する。また、このレビューでは、特別な注意を要するハイリスクグループとして、小児および黒人の集団に焦点を当て、治療中に患者全体を考慮する必要があることを強調しています。新しい非培養技術が開発され、研究者がより利用しやすくなったものの、気道マイクロバイオームが喘息発症に果たす正確な貢献は十分に理解されていないのが現状です。気道マイクロバイオームが呼吸器内の生命体として、喘息の発症・進行過程で肺免疫にどのように関与しているかを理解することは、集団を対象とした介入を含む喘息の重要な新規治療、あるいは現在利用できる治療薬をより効果的に投与することにつながるかもしれない。

キーワード：食事、喫煙、治療薬、小児、脆弱者、肺腸管軸
グラフィカルアブストラクト
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マイクロバイオームと喘息発症に影響を与える外来因子。バランスのとれた食事やきれいな空気などの外的要因は、健康な腸内細菌叢をサポートし、代謝産物や短鎖脂肪酸（SCFA）を放出し、健康な...
1 はじめに
粘膜器官の一つである呼吸器系は、構造的にも機能的にも複雑であり、独自のバリアと免疫防御を備えています。大きな表面積、気道表面液の継続的な利用可能性、そしておそらく周囲環境と口腔胃腸系からの微小吸引からの絶え間ない「播種」により、生後まもなくコロニー形成を開始する呼吸器系マイクロバイオーム（Manら、2017）が確立・維持されている（Sennら、2020）。マイクロバイオームの基本的な定義は、「明確な生理化学的特性を有する、合理的に明確に定義された生息地を占める特徴的な微生物群」（Whippsら、1988）であるが、生態学的、宿主/環境相互作用、ゲノム/方法論の詳細に基づいて拡張することが可能である（Bergら、2020）。現在、体内の様々なニッチを占める微生物叢が、身体的および精神的健康の維持に重要な役割を果たすことが十分に確立されている（Lynch and Pedersen, 2016; Man et al, 2017; Rieder et al, 2017; Chen et al, 2018; Halverson and Alagiakrishnan, 2020; Jarbrink-Sehgal and Andreasson, 2020; El-Sayed et al, 2021）。幼少期の微生物への曝露は、免疫系の訓練と形成に不可欠であり、一方、微生物のコロニー形成は、環境病原体に対する保護を付与するバリアのように作用します（Nino et al.）逆に、一部の細菌、ウイルス、真菌は、疾患の発症や病態形成に寄与しています。気道マイクロバイオームに関する現在の文献では、決定的な結論は得られていませんが、呼吸器マイクロバイオームが喘息などの慢性肺疾患の病因や制御に関与していることが強く示唆されています。現在、発表されているマイクロバイオーム研究の多くは、サンプリング技術やサンプル取得が標準化されている腸に焦点が当てられています。より合理的な気道サンプリング手法と仮説駆動型研究デザインの出現により、呼吸器マイクロバイオーム研究が間もなく追随すると予想されます（Carney et al.、2020）。気道マイクロバイオームは、嚢胞性線維症（Lynch and Bruce, 2013）、がん（Goto, 2020）、特発性肺線維症（Amati et al, 2022）、慢性閉塞性肺症候群（Budden et al, 2019）などの肺疾患や、この原稿でフォーカスする喘息における役割を定義しています。

喘息は、世界的に有病率が急増している慢性炎症性気道疾患で、あらゆる年齢の2億6200万人に影響を与え、世界中で推定18万人の死亡を引き起こしています（Braman, 2006; Asthma Fact Sheet World Health Organization, 2022a）。症状には、喘鳴、胸の圧迫感、息切れなどがあり、その頻度や強さはさまざまです（Global Initiative for Asthma, 2021）。現在、子どもの間で最も一般的な慢性疾患であり（Asthma Fact Sheet World Health Organization, 2022b）、米国だけでも600万人の小児喘息患者がいます［疾病対策予防センター（CDC）］。生物学的および疾病における人種間の差異について長年信じられてきた多くの信念は、明確に定義された生物学的差異ではなく、社会的構成概念に由来しているが、これらの構成概念は、我々の社会と文献に不可欠な部分として残っている。多様な人口集団を見た場合、喘息の有病率と転帰には明らかな格差があり、これらの差の原因が生物学的差異、社会経済的問題、医療アクセスの問題であるかどうかをさらに明確にすることが重要である。現在の情報では原因が特定できず、格差が存在することだけが分かっている場合もあり、今後はこれらの問題の解明に力を入れる必要があります。喘息の有病率は人種間格差があり、黒人の子どもの約16％が罹患しているのに対し、白人の子どもは7％である[CDC]。本学と病院は、「アレルギーで最も住みにくい街」（Allergy Capitals, 2022）の上位に位置するテネシー州メンフィスにあり、米国で3番目に貧しい街で、医療へのアクセスが一定でない貧困層の子どもが約35％（メンフィス貧困実態シート、2021）存在します。さらに、メンフィスの喘息患者の約80％は黒人です（Oyana et al.、2017）。喘息に悩む患者さんの多くは、社会経済的な課題によって病気の効果的な治療がより困難な状況に日々直面しています。そのため、私たちは、喘息の原因だけでなく、患者さんのケアや治療法に対する障壁の両方に対処し、文脈に応じて患者さんのケアにアプローチすることの重要性を深く認識しています。

喘息には治療法がなく、その免疫学的異質性から治療管理の選択は困難です（Wangberg and Woessner, 2021）。喘息は、炎症プロファイルに基づいて、2型（T2）-高（好酸球性）とT2-低（非好酸球性）の2つの主要なエンドタイプに分類されます（Kuruvilla et al.、2019年）。喘息の病因は依然として不明であるが、遺伝的およびエピジェネティックな変動、初期の重症ウイルス感染、空気中の環境アレルゲン（Mims, 2015）および微粒子（Manisalidis et al, 2020）、アトピー、食事および栄養など、複数の遺伝および環境リスク要因が特定されている（Mims, 2015）。人種や社会経済的な要因は、喘息にさらに複雑な層を追加し、個別化医療と個別化治療への全体的なアプローチの重要性を強調している。残念ながら、喘息の有病率の増加が知られているにもかかわらず、黒人集団に焦点を当てた喘息に関する報告ははるかに少ない。例えば、PubMedで「喘息児」を検索すると64,072件ヒットしますが、「喘息児と黒人」を検索すると1,414件（2.20%）しかヒットしないのです。さらに「マイクロバイオーム」という検索語を加えても3件しかヒットせず、文献の中で明らかな人種間格差を理解することにいかに注意が払われていないかがさらに強調された。このレビューの目的は、全国的に研究が進んでいない黒人集団に焦点を当て、外来因子（環境的誘因、食事、薬剤、投与形態）および内在因子（遺伝、腸肺軸）の観点から、気道マイクロバイオームと喘息発症の関係をまとめ、議論することです（図版要旨）。気道（RT）に関する文献は、気道マイクロバイオームがサンプリング位置によって異なり、上部RTに最も高い微生物密度が含まれることを明確に示している（Charlsonら、2011年；Beckら、2012年）。我々は、外的要因が気道マイクロバイオームに与える影響に着目しているため、RT内の場所による気道マイクロバイオームの下位層化は行っていない。しかし、読者は、喘息におけるRT内のサンプリング位置による気道マイクロバイオームの詳細について、Abdel-Azizらによる包括的なレビュー（Abdel-Azizら、2019）を参照することができます。

2 喘息における気道マイクロバイオーム
約15年前、健康なヒト気道は、主に汚染なしのアクセスにおける技術的困難のために、今日でも十分に理解されていないマイクロバイオームを保有していることが示された（Abdel-Azizら、2019年）。16S rRNA配列決定のような培養に依存しない分子技術の開発により、研究者は微生物ゲノムの詳細な見解を得ることができ、過去10年間でマイクロバイオーム文献に急速に花を咲かせることになりました。呼吸器マイクロバイオームを評価する研究は数多くありますが、他の変数の中でもサンプリングされた呼吸器ニッチと患者の人口統計を含む研究デザインの異質性によって、その重要性は不明瞭です（Abdel-Azizら、2019年；Carneyら、2020年）。Mthembuら（Mthembuら、2021）によって厳密にレビューされているように、ヒト肺の発達中の微生物曝露／感染も、気道マイクロバイオームの構成にとって基本的に重要である。喘息の増悪は、気道および肺における粘液免疫生理的変化をもたらすため、気道マイクロバイオームをサンプリングする時期は、疾患の重症度と相関する可能性のあるコミュニティの満ち欠けを捕捉するために重要である。さらに、異なる民族や人種の喘息患者では、気道マイクロバイオームに大きな違いがある可能性があり、これらの違いは多因子性または社会経済的状況に関連している可能性がありますが、疾患の進行に影響を与える可能性があり、個別化した治療アプローチが必要となります。しかし、研究間のシームレスな比較を妨げる矛盾はあるものの、気道マイクロバイオームに関する既存の文献は、喘息患者と健常者の間で微生物の多様性と組成に違いがあることを説得力を持って示し、すでにこの分野に大きな貢献をしています。マイクロバイオームは、細菌、ウイルス、真菌、気管支、寄生虫で構成されていますが、ここでは、気道マイクロバイオームの生態系における主要なグループと、それらの環境および宿主との相互作用に焦点を当てます。高密度で低多様性のマイクロバイオームは炎症と正の相関がある（Segal et al, 2014）ため、一般的に、多様性が高いが質量が低い健康な気道マイクロバイオームからの脱却は、気道炎症が特徴である喘息の発症と相関があると予想される。

2.1 気道マイクロバイオーム
細菌は、歴史的に喘息の病因と増悪に関与しています。肺炎球菌、インフルエンザ菌、モラクセラ・カタルハリス、肺炎クラミジア、肺炎マイコプラズマなど、いくつかの菌種が喘息の発症、増悪、重症度、治療薬への反応に影響を与えることが、培養に依存した研究によって実証されています（Flores-Torres and Samarasinghe, 2022）。10年以上前に発表された、慢性肺疾患患者と健常対照者の気道マイクロバイオータを比較する詳細な培養によらない研究では、喘息に特徴的な気道バクテリオームの存在が示されました（Hiltyら、2010年）。

喘息患者は、上部（Leeら、2019）および下部RT（Hiltyら、2010；Huangら、2011；Marriら、2013；Zhangら、2016）の両方で、健常対照者と比較してProteobacteria門の存在量が高いという一般的な合意があるが、すべての研究が門レベルで有意差を見出したわけではない（Liら、2017）。Proteobacteria門には、潜在的な病原性細菌の幅広いレパートリーが含まれ、そのうちのいくつかは、Haemophilus属（Hiltyら、2010；Boutinら、2017；Durackら、2017）、Moraxella（Depnerら、2017；Liuら、2020）およびNeisseria（Durackら、2017；Sverrildら、2017）などが喘息患者でより豊富に発見されています。一方、健常者はBacteroidetesとFusobacteria（Pang et al., 2019）という系統が豊富で、PrevotellaとVeillonellaという属が多い（Hilty et al., 2010; Denner et al., 2016; Zhang et al., 2016）。若年および高齢の喘息患者からの鼻咽頭スワブの解析は、マイクロバイオームの異なるメンバーが、成人対高齢患者の予測FEV1（％）と相関することを示すことに加えて、肺の炎症と関連する特定の細菌遺伝子を同定しました（Lee et al.、2019年）。

喘息は、表現型によって異なる炎症シグネチャーを持つ複雑な疾患であり、それぞれのマイクロバイオームの違いは予想される。例えば好中球性喘息は、細菌の多様性（Simpson et al., 2016; Taylor et al., 2018; Yang et al., 2018; Pang et al.、2019）、豊かさ（Simpson et al., 2016; Taylor et al, 2019）、均等性（Simpson et al., 2016; Taylor et al., 2018; Pang et al., 2019）、好酸球性喘息患者と比較してProteobacteria、特にHaemophilusおよびMoraxellaの存在量が増加した（Taylor et al., 2018; Yang et al., 2018）。さらに、M. catarrhalisまたはHaemophilusのコロニー形成は、喀痰IL-8および好中球増加、喘息症状期間の延長、およびFEV1の低下と正の相関があります（Green et al.、2014年）。実験的なin vivo研究では、H. influenzae type b、non-typeable H. influenzae、M. catarrhalisではなく、通性Prevotella種が、好酸球の動員なしに、より高いレベルの炎症性サイトカイン（IL-8およびTNF-α）および好中球の採用を誘導することを示している（Larsen et al., 2015）。一方、好酸球性喘息の患者は、腸内細菌科（Li et al., 2017）およびTropheryma属（Simpson et al., 2016）およびStreptococcus属（Zhang et al., 2016）の存在量が増加した明確なマイクロバイオームを有している可能性がある。S. pneumoniaeは、喘息患者におけるそのキャリッジの増加及び増悪との関連の可能性（Flores-Torres and Samarasinghe, 2022）により、喘息患者におけるレンサ球菌感染中に気道バクテリオームの内因性変化が生じる可能性が増大するため、特に喘息において適切である。気道マイクロバイオームは、さらに、気道内の好酸球の数に基づいて異なる。例えば、好酸球レベルが低い患者は、好酸球レベルが高い患者と比較して、Neisseria、Bacteroidetes Actinobacteriaの存在量が増加し、Sphingomonas、Halomonas及びAeribacillus種の存在量が減少する（Sverrildら、2017年）。一般に、T2-高レベルの喘息患者では、T2-低レベルの喘息患者と比較して気管支の細菌負荷が低く（Durackら、2017）、好酸球の多様な抗菌機能に起因する可能性がある（LeMessurier and Samarasinghe, 2019）。

2.2 気道ビローム
ヒトのビロームは、真核細胞および原核細胞の両方に感染するウイルス、およびヒトゲノムに組み込まれたウイルスを含む、ヒトに生息するすべてのウイルスで構成されています（Wylie et al.）気道ウイルスについては、技術的な問題や研究者の少なさから、ほとんど知られていません (Wylie et al., 2012)。しかし、クローン病、1型糖尿病、肥満など、複数の疾患がビロームの異常と関連しています（Bai et al.、2022年）。急性喘息増悪で入院した小児で最もよく検出される常在ウイルスは、ライノウイルスC、ボカウイルス1、呼吸同期ウイルスBです（Romero-Espinoza et al.、2018年）。喘息患者は、バクテリオファージ集団の存在量と多様性が減少する一方で、真核生物のビロームはアネロウイルスとピコルナウイルスによって主に増加する（Megremisら、2020年）。ファージオームの減少は、バクテリオファージが微生物集団を制御できることから重要であると考えられ、細菌による喘息の増悪を抑える治療戦略としてバクテリオファージの使用が提案されている（Tzani-Tzanopoulouら、2021年）。挑発的ではあるが、バクテリオファージは、常在微生物群のメンバー間で抗生物質耐性遺伝子を自然に伝達することができるため、ファージ療法の使用は、喘息患者において慎重にアプローチする必要がある（Muniesaら、2013；Colavecchioら、2017）。喀痰肺ビロームの最近の分析では、重症喘息患者は、健常対照者と比較して、肺機能の低下と相関するβ-およびγ-ヘルペスウイルスが支配するビローム密度の増加を示した（Choi et al.、2021年）。バクテリオームと並行して、喘息の異なるサブタイプおよび様々な人口統計を持つ患者の登録に加えて、RTの特定のニッチにおける気道ウイルスに関する研究は、将来のメカニズム研究に有益な臨床的関連情報を提供し、この分野を強化するだろう。

2.3 気道マイコバイオーム
環境中の真菌は、喘息患者にとって一般的にアレルゲンとなります。実際、真菌感作を伴う重症喘息は、好酸球性で治療が困難な場合が多い喘息のサブカテゴリーとして普及しています（Moss, 2014）。バクテリオームやバイロームと同様に、喘息患者には気道マイコバイオームが大きく変動しています（van Tilburg Bernardes et al.、2020a）。しかし、バクテリオームとは対照的に、喘息患者の気管支肺胞洗浄（BAL）は、BlumeriaおよびMycosphaerellaが濃縮されている健常者と比較して、Trichoderma、Alternaria、CladosporiumおよびFusariumが優勢で、高い真菌の多様性と相対存在度を有する（Sharma et al.、2019）。RhodosporidiumおよびPneumocystisは、環境的に支配的なAspergillus/Alternaria種は濃縮されなかったが、重度の喘息を有する小児患者のBALサンプルに豊富に存在する（Goldmanら、2018年）。また、健康なコホートと比較して、喘息患者の喀痰ではMalassezia pachydermatis (van Woerden et al., 2013) およびCryptococcus pseudolongus (Rick et al., 2020) の存在度が高いことが報告されている。

マイコバイオームの違いは、喘息のエンドタイプによっても分類されており、T2高値の喘息患者は、T2低値の患者と比較して、真菌の多様性が減少している（好酸球数の増加と相関する（Liuら、2020））（Sharmaら、2019;Yangら、2022)。T2高成人喘息患者の気管支内ブラッシングおよびBALサンプルは、Alternaria、Aspergillus、Fusarium、およびCladosporiumによる濃縮を示し、これらの分類群は喘息表現型のバイオマーカーとして機能することが示唆されている（Sharma et al.、2019年）。他の微生物と同様に、免疫系は「スーパーブルーム」を防ぐために、常在菌を認識し、抑制するようにプログラムされています。環境菌は、TH2/TH17バイアスを刺激する様々な抗原（キチン、β-グルカン、プロテアーゼなど）を介して、喘息感受性を高めることができます（Tiwary and Samarasinghe, 2021）。そうすると、おそらくマイコバイオームにおけるディスバイオーシスは、肺免疫刺激を通じて喘息発症を促進する可能性がある（van Tilburg Bernardesら、2020a）。マイコバイオータが変化した喘息患者が環境真菌に同時に感作されているのか、環境真菌曝露後にマイコバイオームが開花するのか、環境真菌が気道の常在真菌と相互作用するのか、依然として謎が多く、調査が必要である。

3 小児における気道異臭と喘息発症
乳児期から幼児期にかけての時期は、複数のレベルでのクロストークを通じて、免疫とマイクロバイオームの発達に極めて重要です（Zhengら、2020年）。早世はまた、コロニー形成が出生直後に始まる可能性があり（Boschら、2016；Chuら、2017）、下気道マイクロバイオームがヒトで生後2ヶ月以内に成熟する（Pattaroniら、2018）署名-マイクロバイオームが刷り込まれる重要なウィンドウを提供します。早期の気道マイクロバイオームは、アレルギー性喘息を妨げる免疫プログラミングにおいて重要な調節因子である。肺のリンパ組織の発達は、生後早期のエンドトキシンによって促進される（ただし、成人期にはない）（Rangel-Morenoら、2011年）。アレルギー性喘息モデルマウスでは、微生物のコロニー形成がないと（無菌状態での維持または生後早期の抗生物質の投与により）、BAL中の総IgEおよびT2関連サイトカイン、気道好酸球増加、および気道抵抗が増加する（Herbstら、2011；Olszakら、2012；Russellら、2012）。幼少期におけるファーミキューテスおよびガンマプロテオバクテリアからバクテロイデーテスへの優勢転換は、マウスにおいてPD-L1を通じて航空アレルゲン免疫寛容に重要な制御性T細胞の特定のサブセットを誘導する（Gollwitzerら、2014）。同様に、幼少期の真菌のコロニー形成は、オバルブミンに対する気道炎症時の宿主免疫の発達および調節にも関与する（van Tilburg Bernardesら、2020b）。

気道マイクロバイオームのコロニー形成は、早産児でも出生後に起こります。出生後数日間は早産児のごく一部の気管吸引液から細菌DNAが検出されるが、生後1週間までにはすべての早産児が細菌DNAの測定可能な負荷を持つ（Mouraniら、2011；Lohmannら、2014）ため、気道コロニー形成は出生後にのみ起こることを例証している。妊娠期間（期産と早産）に基づく気道マイクロバイオームの変動が調査され、出生後に気道マイクロバイオームの一貫したディスバイオージスを示した重度早産児は、気管支肺異形成症を発症することが実証されている（Lalら、2016）。さらに、絨毛膜羊膜炎の新生児は、出生時に乳酸菌のレベルが低下しています（Lal et al.、2016）。気道コロニー形成が出生前に始まるかどうかはまだ議論の余地があるが、新生児気道コロニー形成は出生後早期に確立され、おそらく長期的な粘膜免疫の発達に重要な役割を果たすと思われる。

帝王切開（CS）が喘息発症の危険因子であることが多くの研究で明らかにされているように、分娩形態は喘息発症に明確な影響を与える（Thavagnanamら、2008；Guibasら、2013）。分娩形態は、粘膜微生物叢にも大きな影響を与える。CSによる分娩は腸内細菌（Kimら、2020）および呼吸器細菌のコロニー形成を遅らせ、特にDolosigranulumやCorynebacteriumといった健康に関連する常在菌を減少させます（Boschら、2016）。また、経膣分娩で生まれた乳児は、CS分娩と比較して下気道での細菌負荷が高く、特にFirmicutesとLactobacillusの種が多い（Cardelliら、2021年）。CS歴は、乳幼児期や小児期のウイルス感染による将来の入院の危険因子であり（Moore et al., 2012; Kristensen et al., 2015; Miller et al., 2020; Alterman et al., 2021）、感染因子によっては喘息発症のリスクを高める可能性がある（Gern, 2000; Beigelman and Bacharier, 2016; Flores-Torres and Samarasinghe, 2022）。これに対応して、CSによる出産児は、経膣分娩児と比較して、RSVによる入院、その後の喘鳴、喘息症状のリスクが高い（Zomer-Kooijkerら、2014；Kristensenら、2015）。CS分娩後の早期の新生児腸内クロストリジウムの豊富さ（Shaterianら、2021）、後世の喘息リスクを促進する可能性がある（Pendersら、2007）。これは、CSの実施数（患者の希望として実施されることもある）が世界的に増加しており、2030年には全出生の3分の1近くがCSによるものになると予測されている（WHO、2021年）ことから、懸念されることである。黒人女性は、米国の他の人種と比較してCSを行う可能性が高いことが分かっており（Edmondsら、2013；Valdes、2021）、発生率は22％から64％に増加しています（Valdes、2021）。喘息発症率の上昇とCS交付の関連は、これが介入すべき領域であり、CS増加のドライバーの理解に研究努力を集中させるべきことを示唆している。母親の人口統計学に重点を置いたCS分娩と経膣分娩の乳児の腸内マイクロバイオームの縦断的解析は、CSが赤ちゃんの健康に及ぼす長期的影響の解明に役立つ可能性がある。

4 肺-腸軸
呼吸器と消化管の上皮は胚の起源を共有しているため、生理的に異なる役割を担っているにもかかわらず、粘膜機能を共有しています（Chunxi et al.）消化管の微生物叢は、10-100細菌/ヒト細胞1,000というRT下部の低存在に比べ、1014細菌と人体で最も高存在である（Marslandら、2015年）。ビフィドバクテリウム、フェカリバクテリウム、バクテロイデスは、腸内細菌叢の中で最も豊富な属を表し（Marsland et al.、2015）、エンタータイプと呼ばれる細菌のクラスタが包含されています。腸内のビフィドバクテリウム種は、より広い粘膜保護に不可欠な抗菌ペプチドおよび免疫グロブリンA（IgA）産生の重要な誘導者である（Pilette他、2004；Mantis他、2011；Budden他、2017；Budden他、2019）。

腸内細菌叢の代謝産物は、以前にレビューしたように、肺を含む遠位器官に影響を与えることができる免疫学的応答と同様に、腸内細菌叢の音色と構成を調節する（Stavropoulouら、2020年）。腸内マイクロバイオームにおける構成および存在量の変動は、肺疾患と関連しており、各臓器のマイクロバイオータは、健康および疾患の間に相互調節することができると推定されている（AnandおよびMande、2018；Barcikら、2020）。免疫系は非自己パターンによって教育されるため、腸-肺の微生物叢軸が免疫系をプログラムし、制御できることは不思議ではありません。短鎖脂肪酸（SCFA）などの腸内代謝産物は、宿主免疫カスケードを開始するGタンパク質共役型受容体に結合することにより、エネルギー源として、またはシグナル伝達分子（AnandおよびMande、2018）として機能します（Sunら、2017）。微生物が分泌するSCFAは、Gタンパク質共役型受容体41を介したシグナル伝達（Sun et al., 2017）、ヒストン脱アセチル化酵素の阻害（Verstegen et al, 2021）、およびアレルギー性喘息の実験モデルにおいて環境アレルゲンに反応しないように樹状細胞（DC）、TおよびBリンパ球の免疫調節（Trompetteら、2014；Kimら、2016；Caitら、2018；DangおよびMarsland、2019）である。敗血症や急性呼吸窮迫症候群などの粘膜バリアの完全性を弱める疾患の間、腸-肺軸を越えて微生物叢を直接移送する機会があるかもしれない（Buddenら、2017）。実際、制御性T細胞を阻害するリポカインやステロールなどの代謝物とともに、ビフィズス菌、乳酸菌、クロストリジセア菌が枯渇し、カンジダ菌やロドトルラ菌が濃縮した新生児腸内細菌叢のディスバイオシスは、小児のアトピーやアレルギー発症と関連しています（藤村 et al.、2016年）。

腸管粘膜免疫に対するマイクロバイオームの影響が肺の粘膜免疫反応に影響を及ぼす可能性を示唆する証拠が増え、「共通粘膜反応」説が人気を集めている（Anand and Mande, 2018）。粘膜免疫系の主要構成要素である粘膜関連リンパ組織（MALT）には、腸関連リンパ組織（GALT）および気管支関連リンパ組織（BALT）が含まれ、これらはいずれも誘導部位および／または効果部位として状況に応じて機能を果たす（Anand and Mande, 2018; Barcik et al, 2020）。GALTに並ぶマイクロフォールド細胞は、腸内細菌抗原を取り込んで上皮下領域のDCに転送し（Anand and Mande, 2018）、IgA産生を含むTおよびB細胞応答を開始させます（Anand and Mande, 2018）。逆に、腸内細菌の異常は、アレルゲンに対する感受性を高めるか、またはアトピー／アレルギーにつながるIgAを累積的に分解することによって、IgEレベルを促進するために免疫グロブリン間のバランスを変更することができる（Fujimuraら、2016；Salameshら、2020）。このように、腸内常在菌は、特に喘息の病態生理において重要な免疫インフォーマーとして作用する。

腸内細菌叢の違いは、人種や性別による疾患感受性と関連している。人種別のマイクロバイオームプロファイリングはほとんど重視されていないが、人種間の健康状態や疾病状態について十分な情報が得られるのであれば、腸内細菌叢の解析は疾病素因の簡易かつ早期なバイオマーカーとなり得る。例えば、FirmicutesとBacteroidetesの組成と存在量は黒人集団と白人集団で同等であったが、ActinobacteriaとVerrucomicrobiaは白人女性と比較して特にインスリン抵抗性に関連して黒人女性でより多くのフィラであった（Price et al.、2022)。この違いは、疾患の感受性と重症度の文脈でマイクロバイオームと人種の間に関連性が存在することを示唆しています（Brooksら、2018年）。これらの感受性は、固有の生物学的差異ではなく、社会経済的差異の結果である可能性がありますが、これらの差異の起源を認識し、理解することは、適切な介入を決定する上で貴重であると考えられます。

5 気道マイクロバイオームに影響を与える要因
5.1 遺伝学
ゲノムワイド関連研究（GWAS）に基づくと、宿主の遺伝も気道マイクロバイオームの構成を支配しています。気道マイクロバイオータの形成に関与する宿主遺伝子には、パターン認識受容体、バリア防御および粘膜免疫、MHC/HLA特異性、JAK/signal transducer and activator of transcription経路を含むサイトカインおよびケモカインのシグナル伝達、ならびにビタミンDシグナル伝達に重要なものがあります（Tang et al.、2021）。宿主遺伝学と気道微生物叢を相関させるGWASは、粘膜免疫遺伝子（FUT3、PGLYRP3、PGLYRP4など）と上部RT微生物叢の相対存在度の間に正の関連を示す（Igartua et al.、2017年）。

近親者が気道マイクロバイオームのβ多様性を著しく減少させるという事実は、気道マイクロバイオームの構成に関する宿主遺伝学の重要性をさらに示唆している（Igartuaら、2017年）。Human Microbiome Projectから取得した93人の宿主遺伝的変異とそれぞれの細菌量に関するデータは、宿主遺伝的変異と上部RT成分前鼻、喉、舌背のマイクロバイオームの構成との間に有意な関連を示した（Blekhman et al.、2015年）。これらの著者らは、宿主遺伝とマイクロバイオームの相互作用に関与する生物学的プロセスを解明するためにさらなる分析を行い、レプチンがマイクロバイオームを制御している可能性を示唆するレプチンシグナル伝達経路内に実質的な濃縮を見出した（Blekhman et al.、2015年）。肥満遺伝子のタンパク質誘導体であるレプチンは、小児の喘息の重要なバイオマーカーである（Soodら、2006年）。

自然免疫シグナル伝達カスケードは、喘息発症における役割（ZakeriおよびRusso、2018）および気道マイクロバイオームの設定（Lipinskiら、2021）についてますます注目を集めており、パターン認識受容体の操作が喘息の治療手段として成功している（Bezemerら、2012）ほどである。喘息患者におけるCD14 rs2569190およびTLR2 rs13150331の多型は、微生物組成に影響を与える（Losolら、2021年）。CD14 rs2569190の遺伝子型がAG/GGの喘息患者は、AA遺伝子型の患者と比較して、好中球のレベルが高く、PrevotellaとDolosigranulumのレベルが低いことを示した（Losolら, 2021）。

5.2 喫煙
喫煙は、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、肺がん（Coxら、2011）、喘息（Huang and Shi、2019）などのいくつかの慢性気道疾患の主要な原因であり、喫煙者は非喫煙者と比較して症状が重く、禁煙により疾患コントロールが劇的に改善されます（Munckら、2016）。気道マイクロバイオームは疾患の病態に重要な役割を果たすため、いくつかの研究では喫煙が気道マイクロバイオームに及ぼす影響の解明が試みられています。タバコの煙に含まれる4,000種類の化学物質のうち、約100種類は人間の健康に対する有害性が知られています（Pietinalho et al.）しかし、タバコの煙に含まれる特定の化合物が呼吸器系マイクロバイオームにどのような影響を与えるかについては、ほとんど研究されていません。

予想通り、喫煙者のマイクロバイオームは上部RTと下部RTで異なり、下部RTの特定の微生物の相対的存在量に有意差はありませんでした（Morrisら、2013）。非喫煙者の口腔マイクロバイオームと比較して、Porphyromonas、およびGemellaに属する種の相対的存在量は、喫煙者において大幅に減少した（Morris et al.）電子タバコ（EC）は、タバコの代替品として比較的低リスクで導入されているが、気道マイクロバイオームを含む呼吸器の健康に対するEC使用の悪影響に関するデータの少なさについて、最近になってようやく研究が始まった（Chopykら、2021年）。非喫煙者/ベイパーと比較して、EC使用者は唾液サンプルでより大きなアルファ多様性を有し、頬粘膜サンプルでベータ多様性の大幅なシフトを有する（Chopykら、2021年）。ECユーザーでは、黄色ブドウ球菌による鼻腔内のコロニー形成の増加とともに、VeillonellaやHaemophilusなどの細菌の存在量の著しい増加も観察されました（Chopykら、2021）。口腔マイクロバイオームは、タバコの喫煙者、ECユーザー、および非喫煙者の肺マイクロバイオームと比較されています（Yingら、2022年）。タバコを吸う人の肺のマイクロバイオームは、EC利用者や非喫煙者と異なり、N. elongata、N. sicca、H. parainfluenzaeなどほとんどの細菌が喫煙者では減少していることがわかった。喫煙者と非喫煙者、喫煙者とEC使用者の口腔内マイクロバイオームを比較すると、それぞれ152種と17種の存在量に差があったが、肺と口腔内の存在量には21種しか差がなかった（Ying et al.、2022）。

喫煙を背景とした気道マイクロバイオームでは、喫煙者においてFirmicutes、Actinobacteria、Propionibacterium種の相対存在量が増加し、Betaproteobacteriaの存在量が減少している（Pfeiffer et al.、2022年）。肺特異的なBacteroidetesと長期喫煙の間には、Prevotella属とVeillonella属の喫煙年数の間に観察された負の相関と比較して、正の相関が観察された（Pfeifferら、2022年）。上位RTのLeptotrichiaとCentipedaの相対量が増加し、ニコチン代謝物のレベルや喫煙頻度と関連した（Pfeiffer et al, 2022）。

口腔咽頭の酸素の枯渇は、黄色ブドウ球菌のような常在菌は喫煙状況によって変化しないが、連鎖球菌やVeillonellaなどの嫌気性菌や通性嫌気性菌の発育につながる（Pfeiffer et al.、2022年）。上気道と下気道におけるいくつかの細菌の共生関係は、喫煙によって破壊され、その結果、肺の健康に影響を与える可能性がある。非喫煙者と比較して、喫煙者は上気道のProteobacteriaの相対存在量が低く、肺の存在量が高い。これは、タバコの煙による上皮細胞の損傷（Spiraら、2004年）がバイオフィルム形成菌のコロニー形成を許容するためと考えられる（Invernizziら、2020年）。Pfeifferらは、そのようなバイオフィルム形成細菌にはベータプロテオバクテリアとガンマプロテオバクテリアが含まれ、喫煙者の肺でのみ検出されると報告している（Pfeifferら、2022年）。喫煙者と非喫煙者の気道マイクロバイオームの存在量における顕著な類似性は、Charlsonら（Charlson et al.、2010）によって報告され、嫌気性Firmicute Megasphaera種が、Actinomyces、Atopobium、Streptococcus、Veillonella種などの潜在的病原体の存在量の増加と共に有意に増加することが示された。非喫煙者と比較して喫煙者の喀痰では、ヘモフィルスの存在量の大幅な増加も観察されている（Wang et al.、2019）。中国のコホートに関する最近の研究では、喫煙者におけるHaemophilus、Rothia、Neisseria、放線菌、Porphyrins、Streptococcus、Acinetobacterの属の相対存在度の増加が観察されました（Liu et al.、2022）。

喫煙に起因する微生物群内のディスバイオシスおよび関係の変化は、喫煙形態、頻度、成分、および基礎となる併存疾患によって異なる可能性がある。例えば、緑膿菌、アシネトバクター、クロストリジウム、バチルス、ブルクホルデリア、クレブシエラなどの微生物が欧州連合製のタバコで検出されています（Huang and Shi, 2019）。喫煙は、気道マイクロバイオームを抑制する可能性のある抗菌防御戦略を含む肺免疫応答の変化へとカスケードする呼吸器上皮バリアと機能にも影響を及ぼします。重要なのは、酸素の減少、pHシフト、酸の生成など、喫煙による気道の微小環境の変化が、嫌気性である微生物の発育を助ける可能性もあることです（Huang and Shi, 2019）。喘息を持つ喫煙者は、非喫煙者と比較してより大きな細菌多様性を示すが、禁煙は細菌多様性を変化させない（Munck et al.、2016）。小児のサードハンドスモーク曝露は、喫煙者について先に報告された研究と同様の方法で、気道マイクロバイオームの変化を引き起こすことも報告されており、これには連鎖球菌、コリネバクテリウム、ブドウ球菌の存在量の変化が含まれます（Kelleyら、2021年）。

グリセロール、プロピレングリコール、およびいくつかの香料は、ニコチンを含んでいてもいなくてもよいECの主要化学成分である（Farsalinosら、2014）。研究は、ECが低レベルの有毒化合物しか放出しない可能性を示唆しているが、ECにおける食品認可された香料の使用は、吸入時に健康リスクを引き起こす可能性がある（Farsalinosら、2014年）。例えば、ニコチンの有無にかかわらず、フレーバー付きECの効果に焦点を当てた研究では、マウスにおけるアレルギー性気道疾患の病態生理に実質的な悪影響を及ぼし（Chapmanら、2019）、食品フレーバーの職業的吸入が喘息症状を悪化させることが知られている（ClappおよびJaspers、2017）。EC液体成分であるプロピレングリコールや植物性グリセリンの熱分解により、毒性が知られているアクロレイン、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒドなどの反応性カルボニル化合物が生成されるリスクがある（Clapp and Jaspers, 2017）。さらに、ネズミモデルでは、ダムをニコチンに暴露すると、子孫に肺の発達異常が生じ、喘息様症状が多世代にわたって伝達されることが明らかになっており（Clapp and Jaspers, 2017）、エピジェネティックインプリンティングが示唆されています。ECはマイクロバイオームを含む肺系に多くの影響を及ぼす可能性があるため、喘息患者と非喘息患者の呼吸器マイクロバイオームに対するECの影響に関する詳細な研究は適切であると考えられる（Hickman and Jaspers, 2020）。

白人集団と黒人集団の喫煙者の割合は同等であるが（Smoking & Tobacco use, 2022）、興味深いことに、黒人喫煙者は白人よりも喘息（Marchese et al, 2015）を含む喫煙のより大きな負の結果に苦しんでいる（Mendez and Le TTT, 2021）。喫煙開始年齢、喫煙指数、パック年数、住宅タイプ（共有換気システム対単身者）、副流煙曝露などの要因は、喫煙が喘息症状と相関して小児集団に与える影響をより理解するためにさらなる調査を必要とし、白人と黒人喫煙者間で報告された人種関連差に寄与する可能性がある。

5.3 食事と栄養、その他の社会経済的要因
喘息と肥満の併発は、そのメカニズムが十分に解明されていないものの、関連性があることは十分に認識されている。肥満は成人だけでなく小児においても危険因子であり、肥満による喘息発症リスクの上昇は胎内から始まっている可能性がある（Dixon and Que, 2022）。さらに、母親の肥満の発生は、独立して子孫の喘息リスクの15～30％上昇と関連しているが、このリスクは炎症性メカニズムや出生前後の変化にも支配されている（Dixon and Que, 2022）。最終的に喘息につながる肥満関連炎症反応の役割と、この関係で食事が果たす寄与的な役割が検証されている（Calcaterraら、2021）。喘息を持つ肥満患者では、砂糖、脂肪、質の悪い栄養素などの食品成分が、炎症反応と関連しています（Calcaterraら、2021）。米国農務省は、メンフィス市内の4つの郵便番号を、家族が食料品店を利用できないフードデザートと認定している（Economic Research Service, 2022）。そのような環境に住む子供たちは、高脂肪、低繊維、低メチル化の食事を定期的に摂取しており、これらはすべて喘息の重症化と気道異状を促進する（Montroseら、2017；Rosa and Perzanowski、2019；Mussoら、2020；Toivonenら、2020；Wenら、2022）。

母乳は、マクロ（タンパク質、脂肪、乳糖）とミクロ（ビタミン、微量元素）の栄養素、生物活性物質（ホルモン、抗体、サイトカイン、抗菌物質、エクソソーム）が豊富に混在しています（Ballard and Morrow, 2013）。Wasilewskaらは、母乳育児の期間と子どもの健康状態との間に強い相関関係があることを示し、母乳で育った乳児のグループは、アレルゲンに対する過敏症やその後の喘息の発症が比較的少なかったとしています（Wasilewskaら、2022年）。出典についてはまだ議論の余地がありますが、母乳には乳幼児の腸の健康を促進すると思われるラクトバチルス種とビフィドバクテリウム種が豊富に含まれるマイクロバイオームもあります（Ruiz et al.、2019）。母乳栄養の赤ちゃんに比べ、粉ミルク栄養の赤ちゃんは細菌多様性が低く、喘息を発症しやすいと言われています。例えば、母親のTGF-βとIgAは、腸のホメオスタシス（Oddy, 2017）および後年の肥満やアレルギー疾患に対する保護に極めて重要である（Oddy, 2017）。母乳育児の利点は、妊娠中の抗生物質使用の潜在的有害作用の緩和（Huoら、2018）を含め、よく受け入れられているが、母乳自体も、保護成分とは対照的に、肥満誘発因子の源として有害な場合がある（Isganaitis、2021年）。

食事と微生物叢の関連性は、腸内細菌の異常と栄養失調の併発から明らかである。栄養素と食物繊維が豊富な食事は、宿主の免疫と健康に有利な多様な腸内細菌叢をもたらすことができます（Anand and Mande, 2018）。妥協した食事は腸の健康に影響を与えるだけでなく、COPDや喘息などの慢性肺疾患につながる（Anand and Mande, 2018）。食事および食事成分の変動が宿主の微生物叢の組成に及ぼす影響については、広範囲にわたって検討されています（Singhら、2017；Tomovaら、2019；Zhaoら、2019；Peled、2021；Wuら、2022）。しかし、食事成分と微生物叢の相互作用、または食事の変動に伴う微生物自体のクロストークによって、微生物叢の組成が変化する様式は、まだあまり明確ではない。

5.3.1 炭水化物腸内細菌叢は複合糖質および水溶性食物繊維を利用して、嫌気性発酵によりSCFAを含む代謝産物を生産している。これらのSCFAは、「正常な」腸内細菌叢を維持する上で潜在的な役割を担っている。このことと、肺の健康維持における正常なマイクロバイオームの役割を考慮すると、食事性炭水化物と食物繊維の腸肺の健康への貢献は重要である。腸内細菌叢によって産生されるSCFAは、酢酸、プロピオン酸、および酪酸を60：20：20の割合で含み（Machadoら、2021）、それによって酢酸、プロピオン酸、および酪酸がヒト腸内で最も豊富なSCFAとなっています（Yipら、2021）。免疫調節因子としての役割に加えて、SCFAは、特定の腸内細菌叢の炭素源として作用するか、または他の微生物群メンバーに対して（高濃度で）有毒である可能性もある（SunおよびO'Riordan、2013）。SCFAの生成は、腸内細菌叢の組成に重要な調節的役割を有する腸内pHの変化を引き起こす（Krautkramerら、2021）。
いくつかの研究は、食物繊維が豊富な食事を摂取する、または高レベルのSCFAを有する被験者において、喘息のリスクが低いことを示している（Lee-Sarwarら、2020年；Yipら、2021年；Wenら、2022年）。アレルギー性喘息は、B細胞のアイソタイプクラススイッチングおよび血漿細胞の分化を阻害することにより、DCの活性化および局所リンパ節への移動を抑制するなどの様々な機構を介して酪酸によって改善され、循環IgEを減少させる（Yipら、2021年）。マウスモデルにおける妊娠中の母親のSCFA補給は、子孫のアレルギー性気道疾患発症を減少させた（Lee-Sarwarら、2020年）。同様に、糞便酪酸およびプロピオン酸レベルが高い1歳児は、6歳までにアレルゲンに対する感受性が50％低下することから、乳児の糞便SCFAレベルは、喘息の発症抑制と相関する（Yipら、2021年）。酪酸または酪酸産生常在菌の存在と、ヒトだけでなくマウスにおけるアレルギー性喘息の重症度との間に相関関係が存在する（Yipら、2021年）。小児におけるアレルギー性の結果に対する感受性は、幼少期のSCFAレベルが低い場合に高くなる（Chengら、2022年）。SCFAは、T制御細胞の分化を増加させることによって免疫調節を示し（Lee-Sarwarら、2020）、この細胞集団は、実験モデルにおいてアレルギー性喘息を緩和する上で重要と思われるが（Kearleyら、2005；Lewkowichら、2005；Baruら、2010）、ヒト疾患におけるその特定の役割は依然として不明である（Robinson、2004）。

ほとんどの研究では、高繊維食は腸内常在菌によるSCFA産生の上昇、健康、そして最終的には喘息発生の抑制に関連している。また、高繊維食がSCFA産生に影響を与えることなくマイクロバイオームを変化させ、その後、肺の炎症および喘息を減少させる可能性もある（Wenら、2022年）。ここでは、高セルロース食によって濃縮されたRomboutsiaやRuminococcus torquesなどの新しい脂質代謝微生物属によって、腸内細菌叢が変化した（Wen et al.）直接検証されていないが、喘息患者における食物繊維の摂取と肺機能の改善との正の関連性（Berthonら、2013）は、直接的/間接的なマイクロバイオーム制御によるものであると考えられる。黒人集団と白人集団の両方は、アフリカ原住民と比較して糞便中のSCFA含有量が減少しており（O'Keefeら、2009）、繊維を多く含む食品を取り入れることにより、腸内マイクロバイオームに大きな変化が生じ、それによって黒人コホートにおける粘膜の健康が改善されている（O'Keefeら、2015）。したがって、特に黒人の子どもたちが食物繊維の豊富な食品を利用できるようにすることは、腸内細菌叢の健康を促進し、喘息の発症を減らす可能性がある。

5.3.2 タンパク質翻訳後修飾、消化、および他の食品成分との相互作用に基づいてタンパク質が腸内に存在する様々な状態は、すべて腸内細菌叢の構成に影響を与えることができる（Wu et al.、2022）。さらに、タンパク質源も腸内細菌叢に影響を与え、鶏卵白食ラットはAkkermansiaが比較的多く、アヒル卵白食ラットはPeptostreptococcaceaeとProteobacteriaの存在量が多く、Lachnospiraceaeの存在量が少ない（Yu et al.、2020年）。一方、大豆タンパク質はビフィズス菌と乳酸菌の存在量を向上させる一方で、バクテロイデット類を減少させる（Huangら、2016；Ashaolu、2020）。栄養学的なタンパク質源のバリエーションは、喘息の症状コントロールに重要な役割を果たす可能性があります。
農耕民族食（食物繊維が豊富で動物性タンパク質と脂肪が少ない）のアフリカの村の子供たちと、西洋食（脂肪と砂糖が豊富）のEUの子供たちを比較した研究では、腸内細菌叢にかなりの違いがあることが示されました。農耕民族食の子供たちは、バクテロイデーテスに富み、ファーミキューテスに乏しく、SCFA含有量が高く、EscherichiaとShigellaのレベルが低いことを示した（De Filippo et al.、2010）。予想通り、アフリカの子供たちではプレボテラとキシラニバクター（繊維を消化してSCFAを生成する遺伝子を持つ）がより多く存在していた（De Filippo et al.、2010）。したがって、植物ベースの高タンパク質食は、すべての子供たちの喘息リスクを低減するのに役立つ可能性があります。原核生物に対して細胞毒性を示す可能性のあるヒトの胆汁分泌物を生き抜くには、微生物の適応が必要です（Begleyら、2005年）。動物性タンパク質が豊富な食事は、Bacteroides、Alistipes、Bilophilaなどの胆汁耐性菌を豊富にし、Firmicutes Roseburia、Ruminococcus bromii、Eubacterium rectaleのレベルを低下させた（David et al.、2014年）。特定の大栄養素が好まれたり制限されたりすると、機能的に異なる細菌集団の割合に変化が生じるため、不均衡な食事はディスバイオシスを引き起こす可能性がある（Zhao et al.，2019）。実際、長期的な高タンパク質食は、透過性の高まりを伴う腸の炎症、腎臓の損傷、代謝性疾患（2型糖尿病および肥満）および心血管疾患の発症リスクの上昇とともに、腸のディスバイオシスを引き起こす（Snelsonら、2021；Caiら、2022）。しかし、タンパク質を多く含む食事の摂取は、脂肪量を減らすのに役立ち（Geikerら、2018）、これは喘息の症状を改善するのに役立つ可能性があります。肉類に富む食事は、喘息の成人の肺機能に影響を与えない（Hooperら、2010）ことは、高分子と喘息の間に単一の因果関係が存在しない可能性を強調している。

5.3.3 脂肪脂肪の多い食事は、おそらく炎症への直接的な影響（Woodら、2011）、肥満への影響（Jessriら、2017）、マイクロバイオーム（Murphyら、2015）により成人喘息患者のFEV1を減少させます。いくつかの研究が、食事脂肪の機能としての腸内細菌叢の組成の変化について報告している（Favaら、2013；Costantiniら、2017；Muralidharanら、2019；Woltersら、2019；Mokkalaら、2020）しかし、脂肪が微生物叢組成に影響を与える様式を解読しようとしたものは非常に少ない。高脂肪食の微生物叢組成への影響に関する研究は、おそらく食品は複雑であり、微生物叢組成に対する特定の食事成分の影響を考慮すると、他の食事成分の相乗効果に対処できないため、矛盾している。
脂肪分の多い食事による腸内細菌の異常は、他の食事成分によってさらに悪化する可能性がある。例えば、ナッツ類は不飽和脂肪酸、食物繊維、様々な生物活性フェノールやミネラルを豊富に含んでいる。これらの成分の一部はそのままの形で結腸に到達し、最終的に微生物叢の構成に影響を与える。フェノール類や、ナッツの繊維から生成される酪酸などのSCFAは、腸内細菌叢をポジティブに変化させ、より健康的な組成にすることができます。ナッツは、ビフィズス菌または乳酸菌の豊富さを増加させることによって（Muralidharanら、2019）、または不完全な吸収による追加の脂肪源を提供することによって（Cassadyら、2009）、プレバイオティクスとして機能する可能性がある。

超低カロリーケトジェニックダイエット（VLCKD）のような計画的なダイエットの場合、脂肪の消費量が多くなる（Alsharairi, 2020）。一般に、脂肪の多い食事は、ディスバイオーシスを引き起こす可能性がある。しかし、高脂肪食によるディスバイオーシスは、ケトン体がビフィズス菌の増殖を直接妨げるため、ビフィズス菌の種類が大きく減少するVLCKDのそれとは劇的に異なる（Ang et al.） VLCKDは、おそらく代謝再プログラミングとエピジェネティックマーカーによって、小児患者の腸内細菌叢の変化と喘息リスクの低減に関連しており（Alsharairi、2020）、または肺の自然リンパ系細胞を抑制することによってアレルゲン誘発性気道炎症を低減する（Karagiannis et al、2020）。エイコサペンタエン酸やドコサヘキサエン酸のような多価不飽和脂肪酸を食事に補充すると、腸壁の脂肪酸組成の変化を通じて、潜在的にマウスで細菌類の存在量が大幅に減少し、堅果類が増加する（ムヒコら、2013）ため、消化管マイクロバイオータの付着に影響を与える（コスタンティーニら、2017）。あるいは、脂肪酸が細菌の細胞膜に取り込まれることで、細菌の付着特性に影響を与え（Mokkala et al.、2020）、特定の微生物が他の微生物よりも有利になる可能性もある。高脂肪食の結果として腸内細菌叢が産生する代謝産物は、腸内環境の毒性を局所的に変化させるか、あるいは低悪性度の炎症を系統的に誘発することによって、その組成に影響を与える可能性がある（Mokkala et al.、2020年）。

オメガ6脂肪酸を多く含む食事は、代謝と炎症に影響を与える可能性がある。オメガ6脂肪酸を多く与えたマウスと比較して、オメガ3脂肪酸を多く与えたマウスは、プロテオバクテリア（γ-およびδ-プロテオバクテリア、大腸菌、フソバクテリウム、プレボテラ、分節糸状性常在菌およびクロストリジウムクラスターXI）門を含むLPS生成炎症性細菌のレベルが検出されないことを示しています（Kaliannan et al.、2015年）。また、オメガ3脂肪酸を多く投与されたマウスは、ラクトバチルス（主にL. gasseri）、ビフィドバクテリウム、エンテロコッカス・フェシウム、アッカーマンシア・ムチニフィラ、クロストリジウム・クラスター IVおよびXIVaといった抗炎症性および／またはLPS抑制性の細菌群のレベルが上昇した（Kaliannan et al.、2015年）。

脂肪酸の抗菌特性もまた、微生物叢の構成に直接的な影響を及ぼす可能性がある。エイコサペンタエン酸のエチルエステルは、嫌気性共生生物であるBacteroides thetaiotaomicron（Bacteroidetesの代表メンバー）の成長を阻害し、リノール酸はLactobacillus株を阻害する（Mokkalaら、2020年）。逆に、母乳に多く含まれる中鎖脂肪酸は、LactobacillusやBifidobacteriumの増殖を増加させる可能性があり、腸内細菌叢の初期発達における役割が強調されている（Nejrup et al.、2015）。ラクトバチルスとビフィドバクテリウムの両方が、喘息やその他のアレルギー症状を大幅に緩和することが知られていることは注目に値する（Ozdemir、2010；Liuら、2021）。前述の動物性タンパク質が豊富な食事は、胆汁分泌を促進する高い脂肪分も伴っています。興味深いことに、胆汁補填食を与えたマウスの微生物叢組成は、高脂肪食を与えたマウスと類似している（Zheng et al.、2017）。

5.3.4 プロバイオティクスプロバイオティクスの有益な効果には、抗炎症サイトカインの刺激、粘膜バリア機能の強化、腸内マイクロバイオーム組成の修正などがある（Singhら、2017；Stavropoulou and Bezirtzoglou、2020）。発酵乳やヨーグルトなどのプロバイオティクス食品の定期的な消費は、細菌負荷、特に喘息症状の緩和に重要な役割を果たすビフィズス菌及び／又は乳酸菌（Singhら、2017）などの有益な腸内細菌の増加をもたらす（Ozdemir、2010）。研究はまた、プロバイオティクス細菌が、摂動後の正常な微生物相の再確立を助けることを例示している（Sanders、2016）。例えば、抗生物質の使用は、典型的にはクロストリジョイデス・ディフィシルの発育によって引き起こされる抗生物質関連下痢と関連しています。抗生物質治療の終了後にラクトバチルス・ラムノサスGGおよびサッカロミセス・ブラルディを使用すると、C. difficileのアウトグロースを制御し、微生物相を正常な状態に戻すことが報告されている（Ceapaら、2013年）。
一過性のプロバイオティクス細菌は、ロイテリン（ラクトバチルス・ロイテリが産生）やプランタリシン（ラクトバチルス・プランタラムが産生）などの抗微生物化合物の産生によって、あるいは免疫系の調節や腸管バリア機能の変化を介して間接的に常在菌を調節できる (Ceapa et al.、2013). プロバイオティクス微生物はまた、様々な種類のSCFAを生産することができる乳酸使用性固形物であるRoseburia intestinalisまたはEubacterium haliiなどの特定の微生物叢の発生または存在量を調節することができる（O'Keefeら、2009年）。プロバイオティクス細菌の機能は、ストレス後に良好なマイクロバイオームを回復するのに役立つと考えられる。

5.3.5 ビタミン類ビタミン類は小腸近位部で効率よく吸収され、消化管遠位部には到達しにくいため、腸内細菌叢の構成に影響を与えないと考えられていた。しかし、完全な吸収を逃れるための高用量の投与（Mandalら、2016）および大腸標的送達（Fangmannら、2018）は、腸内細菌叢調節の有効な様式である（Phamら、2021）。各ビタミンは、1つまたは複数のメカニズムを介して肺の健康維持を助ける可能性がある。例えば、ビタミンA、C、およびEは、気道の炎症を悪化させる酸化ストレスをダウンレギュレートすることによって、喘息の重症度を緩和することができる（Hanら、2013年）。また、ビタミンAはTH2およびTH17反応を抑制することによって免疫系に直接作用し、ビタミンCはプロスタグランジン阻害によって気道反応と炎症を抑える可能性があります（Han et al.、2013）。喘息患者のビタミンAとビタミンCの食事摂取量は著しく低く（Allenら、2009）、重症喘息の子どもは血漿ビタミンA濃度が低い（Samarasingheら、2020）。軽度の喘息と比較して、重度の喘息ではビタミンE濃度が有意に低くなっています（Allen et al.）ビタミンDも肺の健康に重要な役割を果たし、好酸球性食道炎の子ども（Armbruster-Leeら、2018）と同様に、ビタミンDの欠乏/不足は喘息の病態と関連している（Wangら、2022）。黒人小児におけるビタミンD欠乏と喘息との間には強い相関が観察されている（Paulら、2012年）。興味深いことに、喘息発症の他の危険因子である都市居住や肥満も、ビタミンD欠乏症と観察される（Paul et al.、2012）。人種的祖先とは無関係に、ビタミンD欠乏と喘息増悪との関連もプエルトリコの小児で観察されている（Brehm et al.、2012）。喘息予防におけるビタミンDの正確な作用機序はよく分かっていませんが、免疫反応または遺伝子発現の調節、ステロイドに対する反応性の増強、肺の発達/機能への影響、体重増加の防止、またはウイルス感染からの保護によるものと考えられます（Hanら、2013；Armbruster-Leeら、2018）。
ヒトはビタミン獲得について食事に大きく依存していますが、腸内細菌叢も供給源として機能します（Rowlandら、2018; Phamら、2021）。腸内細菌叢によって産生されるビタミン（ビタミンB群など）は、主に共生組合の微生物によって利用されるため、宿主に1日の推奨摂取量を提供できない場合があります（Magnusdottirら、2015年）。例えば、葉酸欠乏のマーカーは、息切れの発作だけでなく、喘息と関連しています（Thuesen et al.、2010）。ビタミンKなどのその他は、腸内のFirmicutes、Proteobacteria、Bacteroidetesによって主に生産されています（Ravcheev and Thiele, 2016）。ビタミンKは、喘息患者で有意に増加するペリオスチン（Coutuら、2008）の重要な共同因子であり（Jiaら、2012）、腸内細菌の異常と肺疾患を結びつけています。

5.3.6 ミネラルミネラルは、喘息の病態生理における役割により、1）免疫に直接関与するミネラル（銅、亜鉛、セレンなど）、2）肥満、甲状腺障害、貧血、酸化ストレスに関与するミネラル（クロム、ヨウ素、鉄、マンガンなど）、3）喘息における重要性が低いか不明なミネラルに分けられる（Zajac、2021年）。
腸内常在菌はミネラルレベルに敏感で、それを利用し、宿主の利用可能性を調節している（Baroneら、2022）。ミネラルが微生物叢の構成に影響を与える仕組みは興味深い。例えば、鉄の利用可能性は小児腸内細菌叢による酪酸産生と相関し、鉄欠乏はRoseburia種、E. rectale、F. prausnitziiなどのClostridium cluster IVのメンバーなどの酪酸産生嫌気性細菌の減少につながる（Dostal et al, 2015）。腸内細菌叢は、宿主の鉄の生物学的利用能の向上にも重要な役割を果たす。例えば、プロバイオティクス微生物であるL. fermentumが分泌するp-ヒドロキシフェニル乳酸は、第二鉄を第一鉄に還元し、宿主の生物学的利用能を高める（Gonzalez et al.、2017年）。したがって、無菌マウスの腸管上皮は、フェロプロテイン存在量の2倍の減少、および鉄欠乏を示し、これは、常在菌B. thetaiotaomicronおよびF. prausnitziiとプロバイオティクス細菌S. thermophilusの存在下で、コロンのフェリチンを12倍誘導することによって回復した（Deschemin et al., 2016）。喘息および肺機能の低下は、おそらく増悪時に肺に採用された白血球に生じる鉄負荷のために、血清鉄レベルの低下と関連している（Brighamら、2015；Aliら、2020；Zajac、2021）。

腸内細菌叢は、他のミネラルのバイオアベイラビリティを向上させる役割も担っています。L. paracasei LPC09 (DSM 24243) などの乳酸菌株は、そうでなければ宿主のカルシウムの吸収を妨げるシュウ酸塩を分解することが示されている (Mogna et al., 2014)。食物繊維が豊富な食事は、カルシウムの吸収によってSCFAを産生するバクテロイデス（Parabacteroides）およびファーミキューテス（Clostridium）を豊かにします（Whisner et al. さらに、SCFAによるpHの低下は、リン酸カルシウムの形成を妨げることにより、宿主に対するカルシウムの生物学的利用能を高める（Weaver, 2015; Whisner et al.、2016）。カルシウム自体は、喘息の実質的な軽減に関連するビフィドバクテリウム種の増殖をサポートします（Chaplinら、2016年）。

マグネシウムは、最適なレベルのマグネシウムが腸内細菌叢のホメオスタシスに好ましい腸内細菌叢の多様性（Bielik and Kolisek, 2021）に影響する。ラットでマグネシウムが上昇すると、パラバクテロイデス、ビクティバリス、ブチリシモナスとともに、プロテオバクテリアという炎症性の菌種の過剰増殖が起こり、一方、通常のマグネシウムレベルでは、腸内細菌叢の多様性が高まる（Garcia-Legorreta et al.、2020）。興味深いことに、銅の欠乏または過剰な高値は、慢性炎症と関連しています。一方、セレンや亜鉛などの他の元素の欠乏は、喘息と相関しています。マンガンなどの他の元素は、喘息の病因と矛盾した関連性を示しています（Zajac, 2021）。

6 薬剤とワクチン
腸/肺のマイクロバイオームの変化は喘息症状に影響を与え、喘息発症にもう1つの複雑な層を追加します。残念ながら、喘息患者は、腸と気道の微生物叢を直接損なう薬物で治療されることが多い。これらの薬剤の一部は喘息のコントロールに推奨されていますが、誤用や過剰使用は有益性が低く、有害でさえある可能性があるため、正確な調節とコントロールが必要です。

6.1 抗生物質
抗生物質は、その発見以来、数え切れないほどの人々の命を救ってきました。しかし、これらの薬剤の誤用や過剰使用は、細菌耐性、微生物異常の発生、糖尿病、肥満、アレルギー、喘息などの疾患のリスク上昇につながります（Blaser, 2016）。喘息の発症は、妊娠中や抗生物質の処方が多い時期の抗生物質の使用と正の相関があることが研究で示されています（Pendersら、2006；Kozyrskyjら、2007；Marraら、2009；Martelら。2009; Murk et al., 2011; Penders et al., 2011; Risnes et al., 2011; Hoskin-Parr et al., 2013; Arrieta et al., 2015; Bookstaver et al., 2015; Blaser, 2016; Castro-Rodriguez et al., 2016; Loewen et al., 2018; Ni et al., 2019; Donovan et al., 2020; Zhong et al., 2021) が挙げられます。実際、喘息に関する国際的なガイドラインでは、乳幼児への抗生物質の使用は推奨されています（Global Initiative for Asthma, 2021）。しかし、抗生物質は一般的に子どもに処方され（Halesら、2018）、喘息の子どもには喘息のない子どもよりも高い割合で与えられ（Fongら、2021）、時には正当な理由がないこともある（Paulら、2011）。

実験的研究により、抗生物質の使用が喘息症状の重症度を高めることが実証され、関与する免疫学的メカニズムの一部が明らかにされている（Russellら、2012；Kimら、2014；Yangら、2019；Alhasanら、2020）。抗生物質は、結腸（Russellら、2012）および肺排出リンパ節（Adamiら、2018）においてCD4+FoxP3+ T制御細胞を減少させ、SCFAのセカルレベル（Alhasanら、2020）を減らし、肺におけるM2マクロファージの偏光を促進し、腸および肺マイクロバイオームの豊かさ、均一性および組成に長期にわたる変化をもたらす（Jernbergら、2010；Yangら、2019）。さらに、抗生物質治療後の腸内の真菌Wallemia mellicolaおよびCandida albicansの拡大は、マウスのアレルゲン曝露後の気道炎症を悪化させる（Noverrら、2004年；Skalskiら、2018年）。同様に、抗真菌剤は腸-肺クロストークを通じて腸のディスバイオーシスを誘発し、アレルギー性気道炎症を増強します（Wheelerら、2016年；Liら、2018年）。さらに、抗生物質は、S.pneumoniae（Schuijtら、2016；LeMessurierら、2019）およびインフルエンザウイルス（Abtら、2012；LeMessurierら、2019）などの喘息増悪に関連する呼吸器細菌および／またはウイルス感染に対する免疫応答（Flores-Torres and Samarasinghe、2022）に影響を与える。

抗生物質がマイクロバイオームに与える影響は、ヒトでも評価されています。例えば、アジスロマイシンは、COPDや閉塞性細気管支炎などの慢性疾患における気道炎症を抑えるために、低用量で頻繁に使用されています。小児患者に最もよく処方される抗生物質の1つであり、小児の腸内細菌の多様性と構成を減少させることが知られています（Doanら、2017年；Oldenburgら、2018年）。喫煙者の肺微生物叢は、全体的な細菌負荷は変化しないかもしれないが、アジスロマイシン治療後にα多様性の減少を示す（Segal et al.、2017）。ビフィドバクテリウム種やアクチノバクテリアのような有益な腸内常在菌の抗生物質による減少は、その後、潜在的に病原性のファーミキューテス、プロテオバクテリア、およびバクテロイデテス（Korpelaら、2016；Reymanら、2022）、それらのいくつかは喘息悪化に関連しています（Airlら、2015）、のアウトグロースを可能にするかもしれません。喘息、患者の人口統計、ライフスタイルとの関連で、抗生物質が気道マイクロバイオームに与える影響については、まだ多くが不明である（Hufnagl et al.、2020）。

6.2 副腎皮質ステロイド
現在の喘息ガイドラインでは、喘息の症状や増悪をコントロールするために副腎皮質ホルモンの使用が推奨されているが（Global Initiative for Asthma, 2021）、その使用は喘息患者の呼吸器感染症のリスク増加（McKeeverら、2013；Qianら、2017）および気道マイクロバイオームの変化（Hartmannら、2021）と関連していることを示すエビデンスも存在する。例えば、ステロイド耐性患者は、MicrobacteriaceaeおよびPasteurellaceae、ファミリーの細菌濃縮を呈する一方、ステロイド反応性患者は、上部RTマイクロバイオームにおいてStreptococcaceae、Fusobacteriaceae、およびSphingomonodaceaeの濃縮を有する（Durack et al.、2017年）。ステロイド抵抗性喘息患者も、特定のグラム陰性菌の気道拡大を示し、TAK1/MAPKシグナルを誘発し、コルチコステロイド抵抗性を誘導することが示唆されている（Goleva et al.）ステロイド療法を受けている患者は、BALにおける真菌負荷が増加し（Fraczekら、2018）、副腎皮質ステロイドを受けていない患者と比較して、FusariumおよびMortierellaがより豊富に存在し、Wallemia、AlternariaおよびAspergillusが減少する（Huangら、2020年）。

喘息患者の気道ディスバイオーシスを調査する研究では、疾患が誘発するマイクロバイオームの変化に対する交絡因子として、コルチコステロイドを考慮しました。実際、喘息患者は、副腎皮質ホルモン治療とは無関係に気道異臭を呈している（Durackら、2017年）。しかしながら、副腎皮質ステロイドは、バクテロイデス、フソバクテリアおよびプレボテラ種の存在量の減少、ならびにプロテオバクテリアの存在量の増加に関連するため、副腎皮質ステロイドが喘息患者のマイクロバイオームのさらなる変化を促進することを示す証拠がある（デナーら、2016；Durackら、2017）。好中球および白血球性喘息の患者は、より高用量のコルチコステロイドで治療される可能性があるが（Cowanら、2010）、好中球はコルチコステロイド誘発性アポトーシスに対して抵抗性である（Saffarら、2011）。したがって、コルチコステロイドの効果は、好中球優位の喘息表現型の患者におけるマイクロバイオームの根本的な変化と融合して、細菌の多様性と豊かさの全体的な減少を引き起こす可能性がある（Taylorら、2018）。

6.3 ワクチン接種
複数の研究が、マイクロバイオームの摂動がワクチン誘発抗体反応を変化させることを示している（Ohら、2014）。腸内細菌叢に対するワクチン接種が重視されているため（de Jongら、2020）、気道を含む他のニッチにおけるディスバイオーシス時のワクチン効果についてはあまり知られていない。生減衰インフルエンザワクチン（LAIV）は唯一の経鼻投与ワクチンであるが、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）など他の経鼻ワクチンも開発中である（de Jong et al.、2020年）。LAIVの免疫原性は、現在、ヒトにおける連鎖球菌のコロニー形成によって減衰すると報告されており（Carnielら、2021）、これは、S. pneumoniaeコロニー形成率が小児において高く（Bogaertら、2004）、喘息患者は健常者と比較して高いキャリッジを有することから興味深いものである（Jounioら、2010）。これらのデータから、LAIVは喘息患者において効果が低い可能性が示唆されます。また、LAIVは5歳の喘息患者への投与に注意が必要であり、喘鳴児には禁忌である（Grohskopf et al.、2020）。

7 結論
喘息の発症と重症化の危険因子は多因子であり、特に環境汚染物質、肥満と栄養不良、社会経済的地位の全体的低下、さらには毒性ストレスへの反復暴露が含まれる。人種が喘息の重症度と転帰に生物学的因子としてより寄与するか、社会的構成要素として寄与するかは不明であるが、はっきりしているのは、文献に定義されているように、高い有病率、高い重症度および悪い転帰は黒人種と関連していることである。これらの関係をよりよく分類することで、より効果的な臨床的介入のための青写真が得られるでしょう。肥満手術を含む小児肥満の合併症を減らすための抜本的な対策により、喘息増悪の頻度と重症度は低下している。ここでは詳しく述べないが、粒子状物質を含む環境汚染物質も患者の居住地によって変化する。例えば、喘息発症率の高い地域は、大都市、空港、または工場に隣接する郵便番号に位置することが多い。これらの構成要素はすべて、宿主のマイクロバイオームに影響を与え、それが次の世代にも影響を与える可能性があります（図版の抜粋）。

私たちの街メンフィスで見られるようなコントロール不良の喘息には、多くの要因が関わっています。肺のマイクロバイオームが小児期の感染症に悪影響を受けることは事実ですが、テネシー州は外来での抗生物質の処方率が全米で6番目に高く、患者1000人あたり1169件の処方が行われています。抗生物質が肺のマイクロバイオームに悪影響を及ぼす正確なメカニズムや、抗生物質が過剰に処方される理由はまだわかっていませんが、腸内細菌が健康であれば、ウイルス感染に対するワクチンの効果が高くなるという裏付けとなるデータが存在します。私たちの救急部では、年間約8,000人の喘息患者の診療に当たっていますが、抗生物質の過剰使用は、私たちのコミュニティで見られる喘息の重症化に積極的に悪影響を与えていると結論づけるのは妥当でしょう。

新しい治療法、ひいては遺伝子治療に関する科学的研究の将来は、非常に楽しみなものです。さまざまな喘息サブタイプに対する標的治療法の開発や、免疫およびモノクローナル抗体治療法の開発は有望と思われますが、最も治療抵抗性の高い喘息に苦しむ患者さんの多くが、自分のβ作動薬吸入器さえ利用できないとなると、これは高望みの目標に思われます。ありがたいことに、吸入コルチコステロイドはそれに比べると比較的安価で、慢性喘息管理の主役となっている。吸入コルチコステロイドが肺マイクロバイオームに及ぼす正確な影響についてはまだ完全に解明されていませんが、これまでの研究から、このような療法は肺マイクロバイオームに悪影響を及ぼすため、一部の患者には有益であるが、他の患者には有害である可能性が示唆されています。

著者の貢献
SMはセクション3-5を執筆し、原稿の編集に協力し、図表の要約を作成した。MSは臨床的な観点からセクション7を執筆し、原稿の編集を行った。AF-Tはセクション1、2、6の初稿を執筆し、図1を作成した。PDは臨床的な観点から、含めるべきトピックについて洞察に満ちたコメントを提供し、抄録を書き、原稿を編集した。ASは原稿の構想、方向性、範囲を提示し、初稿と最終稿を大幅に編集し、抄録を執筆した。最終的な投稿原稿は全著者が承認した。

図1
図1
健康状態および喘息における気道の優勢な細菌、ウイルス、真菌。健康な人の肺では、特定の微生物ファミリーが優勢で、さまざまな生態系のバランスを維持し、宿主との共生関係を保っている。このバランスは ...
助成金について
Samarasingheグループは、米国国立衛生研究所アレルギー感染症研究所（National Institute of Allergy and Infectious Diseases）の賞番号R01 AI125481、Plough Foundation、米国肺協会（いずれもAES）より一部支援を受けています。

利益相反
著者らは、本研究が利益相反の可能性があると解釈される商業的または金銭的関係のない状態で実施されたことを宣言する。

出版社からのコメント
本論文で述べられたすべての主張は、著者個人のものであり、必ずしも所属団体、出版社、編集者、査読者のものを代表するものではありません。本記事で評価される可能性のある製品，あるいはそのメーカーが主張する可能性のある内容は，出版社によって保証または承認されたものではありません。

記事情報
Front Pharmacol. 2022; 13: 1020133.
2022年12月2日オンライン公開。doi: 10.3389/fphar.2022.1020133
PMCID: PMC9755222
PMID: 36532717
サンデシュ J. マラテ、1 、2 、3 マーク A. スナイダー、1 、4 アルマンド S. フローレス-トーレス、1 、3 パトリシア J. ドゥビン、1 、2 とアマリ E. サマラシンゲcorresponding author 1 、2 、3 ,*。
1 テネシー大学ヘルスサイエンスセンター医学部小児科（米国テネシー州メンフィス市
2 呼吸器・アレルギー・免疫・睡眠部門、メンフィス、テネシー州、アメリカ合衆国
3 ル・ボヌール小児病院チルドレンズ財団研究所（米国テネシー州メンフィス市
4 テネシー大学ヘルスサイエンスセンター医学部救急医学部門、メンフィス、テネシー州、アメリカ合衆国
corresponding authorCorresponding author.
編集者 Shakti Shukla、シドニー工科大学、オーストラリア
Reviewed by Eugenia Bezirtzoglou, Democritus University of Thrace, Greece
Kaixiong Liu, 福建省医科大学, 中国

*通信員 Amali E. Samarasinghe, ude.cshtu@ehgnisaramas.ilama
本論文は、Frontiers in Pharmacology 誌の一部門である Respiratory Pharmacology に投稿されたものです。
Received 2022 Aug 15; Accepted 2022 Nov 15.
Copyright © 2022 Marathe, Snider, Flores-Torres, Dubin and Samarasinghe.
本論文は、クリエイティブ・コモンズ表示ライセンス（CC BY）の条件の下で配布されるオープンアクセスな論文である。原著者および著作権者のクレジットを表示し、本誌の原著を引用することを条件に、他のフォーラムでの使用、配布、複製を許可する。本規約に従わない使用、配布、複製は認められません。
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