慢性放射線腸炎患者に対する腸管微小生態学的移植： 症例報告

哉百名

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World J Gastroenterol. 2024 May 21; 30(19): 2603-2611. オンライン公開 2024年5月21日. doi: 10.3748/wjg.v30.i19.2603
PMCID: PMC11135409PMID: 38817661
慢性放射線腸炎患者に対する腸管微小生態学的移植： 症例報告

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC11135409/

リン・ワン、ヤン・リー、ユージン・ジャン、リー・ファ・ペン
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要旨
背景
腸内細菌叢は放射線誘発性腸障害と強く関連している。本研究は、慢性放射線腸炎患者に対する腸内微小生態系移植の有効性と安全性を評価することを目的とした。

症例概要
子宮頸癌の64歳女性が、放射線治療1年後に腹痛、下痢、血便を発症した。電子大腸内視鏡検査を行い、慢性放射線腸炎と診断した。2コースの腸管微小生態移植と全長16S rRNA微生物学的分析が行われた。患者は副作用なしに短期および長期の症状緩和を経験した。全長16S rRNA配列決定により、腸内細菌叢の組成が患者と健常ドナーの間で有意に異なることが明らかになった。Escherichia fergusoniiやRomboutsia timonensisなどの病原性細菌は患者で多かった。善玉菌であるFaecalibacterium prausnitzii、Fusicatenibacter saccharivorans、Ruminococcus bromii、Bifidobacterium longumは健常人ドナーの方が多かった。腸内細菌叢移植は、患者の腸内細菌叢組成に有意な変化をもたらした。その組成はドナーの腸内細菌叢に収束し、Eubacterium rectaleのような中核的な有益腸内細菌が増加し、病原性細菌が減少した。腸内細菌叢の変化は、患者の臨床症状の緩和に対応していた。

結論
腸内微生物叢移植は、腸内細菌叢の組成を変化させることにより、慢性放射線腸炎の臨床症状を緩和する有効な治療法である。本研究は、慢性放射線腸炎患者の治療に新たなアプローチを提供するものである。

キーワード 慢性放射線腸炎、腸内細菌移植、腸内微生物生態学、がん、QOL、症例報告
核心提示 本研究では、慢性放射線腸炎患者における糞便微生物叢移植（FMT）の有効性を検討する。64歳の患者は、FMT後に症状の大幅な軽減と長期寛解を経験した。微生物分析により、腸内細菌叢組成の有益な変化が明らかになった。これは、FMTが放射線誘発の消化管合併症を管理するための有望な介入であり、短期的な緩和と持続的な利益をもたらすことを強調している。腸内細菌叢を標的とすることは、慢性放射線腸炎における患者の転帰とQOLを改善する新しいアプローチを提示し、治療戦略のパラダイムシフトの可能性を示している。

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はじめに
放射線腸炎は、小腸、結腸、直腸に影響を及ぼす骨盤、腹部、後腹膜の悪性腫瘍に対する放射線療法によって引き起こされる腸の合併症である。放射線腸炎は、発症により急性腸炎と慢性腸炎に分けられる：急性腸炎は放射線治療直後または3ヵ月以内に発症し、慢性腸炎は9～14ヵ月後、約30年後に発症し、患者のQOLに影響を及ぼす[1]。米国大腸肛門外科学会は、慢性放射線腸炎に対する治療法を提案しており、その主なものは、ホルマリン、チオグリコール酸アルミニウム、アルゴンビーム血漿凝固療法、高気圧酸素療法、手術、その他の対症療法であるが、効果は限られている[2]。臨床研究では、放射線照射後の患者の腸内細菌叢に有意な変化があることが示されている； Phascolarctobacterium属、Lachnospiraceae属、Veillonella属、Erysipelotrichaceae属、Roseburia属、Clostridium属、Ruminococcus属、Cmethylpentosum属、およびLeptom属の有意な増加、およびClostridiales属、Faecalibacterium属、Peptococcus属、Peptostreptococcus属、Lactobacilli属、Roseburia属、およびその他の嫌気性細菌などの他の腸内細菌属の相対的存在量の有意な減少であった[3]。近年、腸内微小生態学は、放射線腸炎患者の予防や治療に用いられている。例えば、骨盤手術後に放射線治療を受ける患者において、二株二重結合型プロバイオティクス（ラクトバチルス・アシドフィルス LAC-361およびビフィドバクテリウム・ロンガム BB536）の投与は、放射線腸炎によって誘発されるグレード2、3および4の下痢を減少させる[4]。婦人科がんの術後放射線療法を受けた患者38人を対象とした無作為化二重盲検プラセボ対照試験では、プロバイオティクス群はプラセボ群よりも水様便の日数が少なかった[5]。前立腺がん患者に対する放射線療法中に、ラクトバチルス・ロワイヤルと水溶性食物繊維を含むシンバイオティクスを同時に投与すると、直腸炎の下痢症状を軽減し、放射線誘発性急性直腸炎患者のQOLを改善することができる[6]。現在、放射線性腸炎患者を治療するための糞便微生物叢移植（FMT）に関する臨床研究が行われている。本研究は、慢性放射線腸炎患者の治療に対する腸内微生物叢移植の有効性と安全性を評価することを目的とした。

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症例提示
主訴
64歳女性が、1年前から断続的な腹痛、下痢、血便を訴えて受診した。

現病歴
2020年4月9日、頸部扁平上皮癌と診断された。放射線治療は4月27日に外照射5000cGy、6月15日から6月29日にかけて3次元腔内放射線治療を700cGyの線量で4回間欠的に開始した。放射線治療中、患者に不快感はなかった。2021年5月、患者は腹痛と疝痛を発症した。希薄な水様便が1日7-8回あった。患者は止瀉薬を自己投与したが、著明な緩和は得られなかった。6月、患者は1回100mLの血便を断続的に訴えた。地元の病院を受診し、電子大腸内視鏡検査で直腸とS状結腸が発見された。病歴から慢性放射線性腸炎が疑われ、対症療法としてメサラジン水溶性錠剤と複合グルタミン水溶性カプセルが処方された。対症療法としてメサラジン腸溶錠と複合グルタミン腸溶カプセルを投与したところ、腹痛、下痢、血便が持続し、患者のQOLに大きな影響を与えた。当院に入院して治療を継続した。

既往歴
既往歴なし。

個人歴および家族歴
患者および家族の既往歴は否定的であった。

身体所見
腹部は中・下腹部に圧痛を認め、他に所見なし。

臨床検査
血液検査、肝機能検査、腎機能検査、電解質検査、腫瘍マーカー検査は正常範囲内であった。

画像検査
電子大腸内視鏡検査では、肛門下20cmの粘膜のびまん性のうっ血と浮腫、複数のうっ血斑、粘膜血管の消失、複数の毛細血管拡張を認めた。患者は慢性橈骨腸炎と診断された（図（Figure11））。

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図1
患者の電子大腸内視鏡検査。

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最終診断
患者の病歴、臨床症状、大腸内視鏡検査結果を総合して、慢性放射線性腸炎と診断した。

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治療
患者は従来の対症療法を受けていたが、ほとんど効果がなかったため、慢性放射線腸炎の治療におけるFMTの適応と潜在的な副作用について説明した。関連する研究と応用についても説明した。患者はFMTを受けることに同意し、インフォームドコンセントを行った。人民解放軍総病院第一医療センターの倫理委員会は、放射線腸炎の治療にFMTを使用することを承認した（倫理承認番号：S2022-300-01）。

腸管微小生態移植の治療法
ドナーの選択方法 研究チームが調査を行い、消化器症状がなく、感染症の既往歴や家族歴のない27歳の女性を募集した[7,8]。患者から採取された検体には以下のものは含まれていなかった： ヒト免疫不全ウイルス；A型、B型、C型、E型肝炎；病原性大腸菌；赤痢菌；サルモネラ菌；クロストリジウム・ディフィシル毒素；エプスタイン・バーウイルス；真菌；卵；封入物。患者は糞便提供の4週間前に抗生物質、プロバイオティクス、または腸内細菌叢に影響を与えるその他の薬剤を使用していない。

患者は健康な参加者からメサラジン腸溶錠によるFMTを受けた。患者は2コースのFMTを受けた。最初のコースでは、2022年8月16日に300mLの大腸内視鏡的微生物製剤移植、8月18日に200mLの浣腸的微生物製剤移植、8月22日に再度200mLの浣腸的微生物製剤移植が行われた。第2コースは、2022年10月24日に大腸内視鏡による微生物製剤移植300mL、10月26日に浣腸による微生物製剤移植200mL。合計200mLの浣腸微生物製剤が投与された。

便サンプルの採取と全長16S rRNA菌叢の解析
各治療の前後および腸内微生物移植の前後および期間中、各時点における微生物叢の多様性と構成を調べるため、完全長16S rRNA配列決定のための便サンプルを患者から採取した。ドナーの便サンプルも入手した。

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転帰と追跡
移植後の腸内微小生態学の有効性と安全性
初回FMT後、患者は下痢症状の有意な改善を経験した。排便回数は1日7-8回から2-3回に減少し、血便は有意に減少し、腹痛は有意に緩和した。この患者の下痢と腹痛は、1回目のFMTコース終了後、徐々に軽減した。しかし、1ヵ月後に血便が再発したため、2回目の移植を行った。2コース目終了時、血便の量と回数は再び減少し、寛解が延長した。2回目の治療から1年後、患者は下痢も腹痛もないと報告した。時折、少量の血便に気づいたが、日常生活に大きな影響はなかった。患者は、FMTの過程でFMTに関連した副作用を経験しなかった。

腸内細菌移植前後の糞便検体における全長16S rRNA細菌叢の解析
細菌叢のα多様性とβ多様性： Chao indexを用いて、患者の糞便検体中の細菌群集のα多様性をAmplicon Sequence Variantレベルで測定した（図（Figure2）2）。α多様性は移植前が最も低く、ドナーと同様に腸内微小生態移植の回数とともに有意に増加した。

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図2
α-多様性チャオ指数。糞便微生物叢移植（FMT）_0：腸内細菌叢移植前、FMT_1：腸内細菌叢移植1コース中、FMT_2：腸内細菌叢移植2コース中。ASV: Amplicon sequence variant; FMT: Fecal microbiota transplantation。

Bray-Curtis主座標分析に基づく検討の結果、ドナー、1コース目の腸内細菌叢移植、2コース目の腸内細菌叢移植は比較的分離しており、各グループはクラスター化していた（r = 0.248, P = 0.042）。さらに、移植された腸内細菌叢の数が増えるにつれて、患者の腸内細菌叢の組成は徐々にドナーのそれに近づいていった（図（Figure33））。

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図3
β多様性主座標分析解析。糞便微生物叢移植（FMT）_0：腸内細菌叢移植前、FMT_1：腸内細菌叢移植1コース中、FMT_2：腸内細菌叢移植2コース中。PCoA： 主座標分析；ASV：Amplicon sequence variant；FMT：糞便微生物叢移植。

優占細菌叢組成の比較： 門レベル： 門レベルでは、患者の腸内細菌叢は移植前のドナーの糞便組成よりも厚壁門が少なく、形質形成門が多かった。しかし移植後、患者の腸内細菌叢における厚壁菌叢の存在量は徐々に増加し、一方、形質形成菌叢の存在量は減少した（図（Figure44））。

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図4
配列は門レベルで分類された。FMT（Fecal Microbiota Transplantation）_0：腸内細菌叢移植前、FMT_1：腸内細菌叢移植1コース中、FMT_2：腸内細菌叢移植2コース中。FMT：糞便微生物叢移植。

種レベル： 優占細菌叢のばらつきを評価するためにフィッシャーの正確検定を用いた。いくつかの細菌は、健常人よりも患者における移植前の存在量が有意に高かった。これらの細菌には、Escherichia fergusonii、Romboutsia timonensis、Anaerobutyricum halleii、Faecalimonas umbilicataが含まれた。未分類のBlautia、Mediterraneibacter faecis、Blautia wexlerae、未分類のBifidobacterium、Faecalibacterium prausnitzii、Eubacterium coprostanoligenes、Fusicatenibacter saccharivorans、未分類のEubacteriales、Ruminococcus bromii、Bifidobacterium longumは減少した（P < 0.05；図5A）。以下の細菌は、腸内微生物移植の最初のコース後の1日目に、移植前よりも多かった： Blautia obeum、Streptococcus thermophilus、Streptococcus parasanguinis、未分類のg Streptococcus、Streptococcus anginosus、Streptococcus oralis。Weissella confusa、Haemophilus parainfluenzae、Escherichia fergusonii、Romboutsia timonensis、Anaerobutyricum hallii、未分類のg Blautia、Mediterraneibacter faecis、未分類のg Bifidobacterium、Faecalimonas umbilicataは減少した（P < 0.05；図5B5B）。

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図5
菌種レベルでの細菌の違い。A：糞便微生物叢移植（FMT）_0 vs ドナー細菌叢の変動解析-種レベル。FMT_0：腸内細菌叢移植前；B：FMT_0対FMT_1_1のコロニー変動解析-種レベル。FMT_1_1： 日目、腸内細菌移植1コース後；C：FMT_0 vs 糞便微生物叢移植1 60 種レベルでのコロニー変動解析。FMT_1_60： 移植後、60日目に実施。

移植前の腸内細菌と比較して、患者の腸内細菌の移植1コース目の2ヵ月後に増加した細菌は、Enterococcus faecium、Eubacterium rectale、 Blautia luti、Faecalibacillus intestinalis、Dorea formicigenerans、Anaerostipes hadrus、Dorea longicatena、Blautia wexlerae、未分類のg Blautia、未分類のg Bifidobacterium、未分類のg Blautia、未分類のg Bifidobacteriumであった。存在量が減少した細菌は、Escherichia fergusonii、Romboutsia timonensis、Anaerobutyricum hallii、Faecalimonas umbilicata、Mediterraneibacter faecisであった（P < 0.05；図5C5C）。

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考察
この症例は、腸内微生物移植が慢性腸根尖炎の短期および長期の寛解に有意な緩和をもたらすことを示している。この患者は、腸内細菌移植の最初のコースの後、腹痛、下痢、血便などの症状が著しく改善した。最初の腸内細菌移植から2ヵ月後、患者の腹痛と下痢は軽減した。しかし、少量の血便がみられ、2回目の腸内細菌移植後まもなく消失した。2コース目から1年後、患者の腹痛と下痢は寛解したままであったが、時折少量の血便がみられた。しかし、これは患者のQOLには影響しなかった。

放射線腸炎の発症は腸内細菌叢の組成の変化に関連している。骨盤放射線療法を受けた患者を対象とした研究によると、クロストリジウム・ディフィシル（Clostridium difficile）およびその他の分類不能な細菌の数が増加し、一方、ファーミキューテス（Firmicutes）属およびバクテロイデス（Bacteroides）属の細菌の数は有意に減少した[3]。本研究における糞便細菌叢の解析でも同様の結果が示された：腸内細菌移植前、糞便細菌叢の多様性は健常者と比較して有意に低く、ファーミキューテス門が減少し、プロテオバクテリアが増加していた。腸内細菌移植後、患者の腸内細菌叢は有意に多様性が高く、ファーミキューテス門が徐々に増加し、プロテオバクテリアが減少しており、ドナーのそれと同様であった。エシェリヒア・フェルグソニイ（Escherichia fergusonii）は、腸内細菌科エシェリヒア属に属するグラム陰性細菌で、人獣共通感染症の可能性を持つ新興病原体である。Escherichia fergusoniiは、創傷感染症、尿路感染症、炎症性腸疾患、虚血性腸疾患、膵臓がん、アルツハイマー病の患者から分離されているが、その病原性決定因子はよくわかっていない[9-12]。Romboutsia timonensisは、2016年に初めて報告された病原性細菌である。Romboutsia timonensisは、貧血と黒色便を呈するフランス人男性から分離された[13]。Faecalibacterium prausnitziiは酪酸を産生する。Faecalibacterium prausnitziiには抗炎症作用があり、タイトジャンクションタンパク質を増加させることで腸管バリアの完全性を促進する[14]。フシカテニバクター・サッカリボランスは、クロストリジウム・サブクラスターXIVaのメンバーである。フシカテニバクター・サッカリボランスは、制御性T細胞をサポートすることにより、免疫系の恒常性の維持を助ける。さらに、フシカテニバクター・サッカリボランスは、グルコース発酵によって乳酸や酢酸などの短鎖脂肪酸を生産する。これは腸管バリア機能と宿主免疫系の改善に極めて重要である[15]。ルミノコッカス・ブロミイは、レジスタントスターチの分解に極めて重要であると考えられている。得られた産物は、腸内で他の有益な微生物が相互的に増殖するための基質となり、その量が糞便中の酪酸レベルを決定する[16,17]。ビフィドバクテリウム・ロンガムは、腸管上皮バリアと組織構造を保護し、腸内細菌叢のバランスを整え、大腸炎の症状を緩和する腸管に広く存在する細菌である。さらにビフィズス菌は、消化器系、内分泌系、循環器系、免疫系、神経系の相互作用に影響を与え、宿主の健康を維持するいくつかの活性代謝産物を分泌する[18]。腸内細菌叢移植後、糞便中の細菌叢組成は大きく変化した。病原性細菌の量は減少し、一方プロバイオティクスの量は増加し、患者の臨床症状を緩和した。

腸内小宇宙移植後、病原性細菌であるEscherichia fergusoniiとRomboutsia timonensisは有意な減少を示し、それは2ヵ月後でも低いレベルで持続した。逆に、プロバイオティクスの量は有意に増加し、Streptococcus thermophilusとparasanguinisは移植直後に有意な増加を示した。ストレプトコッカス・サーモフィルスはプロバイオティクス細菌であり、その抗酸化作用により、いくつかのがんのリスクを低減し、抗炎症作用、抗変異原性作用、腸管免疫系に対する刺激作用が認められている[19]。ストレプトコッカス・パラサングイニスは、新生児の腸管の主要なコロニー形成者であり、成人の小腸の細菌種でもある。ストレプトコッカス・パラサングイニスは、TLR2/6シグナルを介してNFκBを適度に活性化し、ヒト単球由来樹状細胞の成熟、活性化、サイトカインIL-12の分泌を誘導することができる[20]。この患者は、腸内細菌叢移植の直後に顕著な症状を経験したが、これは病原性細菌の減少とプロバイオティクスの増加に直接関係していた。さらに、Blautia wexlerae、Blautia luti、Eubacterium rectale、Dorea formicigeneransといったいくつかのプロバイオティクスの数は、腸内フローラ移植開始時には有意に増加しなかった。しかし、移植2ヵ月後には増加した。Blautia wexleraeとlutiは、肥満やインスリン抵抗性だけでなく、健康な人の腸管免疫恒常性の維持にも関連している[21]。Eubacterium rectaleは、ヒト糞便中の全微生物の13％を占める。Eubacterium rectaleは、樹状細胞経路を介して白質ジストロフィーの症状を緩和する可能性のある酪酸の重要な産生者である[22]。しかしながら、この細菌は腫瘍の発生にも重要な役割を果たしており、膵管腺がんやリンパ腫の患者ではその存在量が著しく減少している[23,24]。Dorea formicigeneransは、腫瘍患者における免疫チェックポイント阻害剤に対する反応性と正の相関がある[25]。これらのプロバイオティクスは、腸内微生物の移植を受け、時間をかけてコロニー形成する。これが、これらの患者において腹痛や下痢から長期的に解放される重要な理由かもしれない。この患者は善玉菌であるフェーカリバクテリウム・プラウスニッツイ、フシカテニバクター・サッカリボランス、ルミノコッカス・ブロミイ、ビフィドバクテリウム・ロンガムが少なかった。これは移植後の放射線障害による腸内微生物の数の変化によるものではなかった。これらのプロバイオティクスの存在量が少ないことは、時折便の血便と関連している可能性がある。この具体的な状況を明らかにするためには、さらなる調査が必要である。プロバイオティクスのこの部分のコロニー形成は、細菌叢または細菌叢の代謝産物間の相互作用に依存するかもしれない。さらに、後期の臨床的退行も考慮すべきである。

FMTは、短期的な症状の緩和と長期的な症状の寛解をもたらし、慢性放射線性腸炎患者を効果的に治療することができる。さらに、この症例研究では、3世代全長アンプリコンを細菌種レベルで配列決定することにより、慢性放射線腸炎患者では健常人に比べて病原性細菌が多く、特定の必須腸内細菌が少ないことが明らかになった。患者の腸内細菌叢の組成は、FMT後に有意に変化し、臨床症状の緩和に対応していた。このことは、慢性放射線腸炎患者の治療とQOLの改善におけるFMTの有効性を示すさらなる証拠となる。この研究の限界の1つは、患者が個人的な理由で後期移植を受けなかったことである。患者は、臨床症状に関する情報のために電話でフォローアップされた。細菌叢の分析結果に基づくと、腸内小宇宙移植の追加コースがさらなる利益をもたらす可能性がある。

この研究において、腸内微生物の移植は、短期的にも長期的にも症状の緩和をもたらした。株レベルでのアンプリコン全塩基配列の決定により、慢性放射線腸炎患者の腸内細菌叢組成の変化が明らかになった。さらに、フローラルレベルでのFMTの有益性が示された。これらの結果から、放射線治療は腸内微生物に影響を与えることが示された。また、放射線腸炎を予防・治療するためのターゲットとして腸内微生物叢を利用できる可能性も示された。放射線治療は腸内微生物に影響を与えることから、放射線性腸炎の予防と治療において腸内微生物生態学をターゲットにするという考えが支持される。

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結論
FMTは慢性放射線腸炎に対する貴重な治療選択肢である。FMT後に観察された顕著な症状緩和と長期寛解は、放射線誘発消化管合併症の管理におけるFMTの有効性を強調するものである。微生物分析により、より健康的な腸内細菌叢組成を回復するFMTの役割がさらに支持された。これらの知見に基づき、われわれは、慢性放射線腸炎の治療アルゴリズムの一部として、特に従来の治療法に抵抗性の症例にFMTを考慮することを推奨する。慢性放射線性腸炎患者の症状は実にさまざまであるため、治療法や腸管小胞移植の実施方法についてさらに研究を進める必要がある。

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脚注
インフォームド・コンセントに関する声明：参加者は、試験登録前にインフォームド・コンセントを書面で行った。

利益相反声明： 著者らは利益相反がないことを宣言している。

CAREチェックリスト（2016）声明： 著者らはCARE Checklist（2016）を読み、原稿はCARE Checklist（2016）に従って作成・修正した。

証明と査読： 未承諾論文；外部査読。

査読モデル： 単盲検

専門分野 消化器病学および肝臓病学

原産国 中国

査読報告書の分類

科学的質 グレードC, グレードC

新規性：グレードA、グレードB

創造性または革新性 グレードA、グレードB

科学的意義 グレードB, グレードB

P査読者 ロドリゴ L（スペイン）；スナイダー AM（米国） S-編集者 Lin C L-エディター： Pエディター 鄭XM

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投稿者情報
Lin Wang, The First Medical Center, Chinese PLA General Hospital, Gastroenterology and Hepatology, Beijing 100853, China. 中国PLA医学院消化器肝臓科、北京100853、中国。

中国PLA総合病院第一医療センター消化器肝臓科、李燕。

中国PLA総合病院第一医療センター消化器肝臓科、Yu-Jing Zhang、北京100853、中国。中国PLA医学院消化器肝臓科、北京100853、中国。

Li-Hua Peng, The First Medical Center, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China. moc.621@103auhilgnep.

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