痛みのセンサーが腸を泣かせる仕組み
掲載：2023年1月10日
痛みのセンサーが腸を泣かせる仕組み
https://www.nature.com/articles/s41422-022-00768-x
Nathalie Stakenborg, Yaping Xue & Guy Boeckxstaens
Cell Research (2023)この記事を引用する
105 アクセス数
1 Altmetric
指標詳細
PDFをダウンロード
腸の侵害受容器は、痛みの信号を脊髄に伝達することが広く知られている。今回、Yangらは、粘液分泌を引き起こすことで腸管上皮バリアを保護する、微生物-侵害受容器-小胞体細胞の新たなクロストークを同定した。
腸管には、マイクロバイオームと免疫系を空間的に分離する上皮バリアが備わっており、不必要な免疫活性化を回避することができます。さらに、腸管上皮自体は粘液層で覆われており、マイクロバイオームに対する物理的なバリアとなっている。粘液の主要な構成要素は、杯細胞から分泌されるMUC2ムチンである1。しかし、杯細胞の機能を調節・制御するメカニズムは、ほとんどわかっていない。Cell誌の最新号で、Yangらは、微生物が腸を支配するNav1.8+侵害受容器を活性化することで、恒常性維持時および大腸炎時にCGRP-Ramp1軸を介して杯細胞からのMUC2ムチン分泌が促進されることを見事に明らかにした2。
粘液層の維持において、宿主の杯細胞-微生物叢のコミュニケーションが重要であることを示す最初の証拠は、無菌（GF）マウスを用いた研究から得られたものである。3 粘液の継続的な産生は、病原体のコロニー形成を防ぐために微生物の排除を促進する。このことは、MUC2欠損マウスが自己修復型C. rodentium感染症に罹患し、自然大腸炎を発症することからも明らかである4,5。また、病勢進行中の潰瘍性大腸炎患者では内粘液層が減少し、細菌の侵入が促進される6。したがって、マイクロバイオームと杯細胞の間のクロストークに関する新たな知見が重要であることは間違いありません。
Chiuらによる以前の研究では、細菌産物が感覚神経終末、特に侵害受容器を直接活性化することが示されている7。腸の侵害受容器は、侵入した病原体に対して最初に反応するもののひとつで、一過性受容体バニロイド1（TRPV1）や電位依存性ナトリウムチャネルNav1.8などの数多くの受容体が備わっている。細菌産物は、これらの侵害受容器にカルシウムの流入を誘導し、活動電位を発生させ、痛みを誘発させる。また、これらの侵害受容器は、その神経末端でサブスタンスP（SP、Tac1にコードされる）やCGRP（Calcaにコードされる）などの神経ペプチドを放出し、炎症を制御している7。2 Nav1.8+侵害受容器を化学的に刺激すると大腸粘液の厚みが増し、Nav1.8+侵害受容器の遺伝子破壊により粘液の増殖が抑制されることがわかった。単細胞RNA配列決定により、杯細胞はCGRPの共受容体であるRAMP1を高発現していることが明らかになった。神経ペプチドCGRPまたはその受容体の遺伝子欠損は、侵害受容器-小胞体間クロストークがCGRP-RAMP1シグナルを介し作用することを明らかにした。さらに、特定病原体非含有（SPF）マウスの糞便をGFマウスに移植すると、大腸粘液の厚さが回復することを示し、腸内細菌-侵害受容体-ゴブレット細胞のクロストークが極めて重要であることを明らかにした2。この結果から、マイクロバイオームが粘液分泌を誘発し、それがNav1.8+侵害受容体を介したプロセスであることがわかった（図1）。
図1：侵害受容器は、恒常性維持や腸の炎症時に組織を保護する性質を持つ。
図1
(左）微生物産物がNav1.8+侵害受容器を活性化し、CGRPを放出させる。この神経ペプチドは、CGRPの共受容体であるRAMP1を発現する杯細胞に作用し、ムチンの分泌を促す。 右）Nav1.8+侵害受容体のアブレーションは、腸内の微生物構成を恒常性維持時に変化させ、黄砂による大腸炎モデルでは粘膜炎症を増悪させる。
フルサイズ画像
次の段階として、Yangらは、マイクロバイオームと侵害受容器の相互作用をさらに解明しようと試みた2。著者らは、SPFマウスの糞便上清が、GFマウスの上清よりも後根神経節（DRG）培養液へのカルシウム流入を誘発し、CGRP放出を多く引き起こすことを確認した。さらに、TRPV1 の化学的除去により、従来型の GF マウスでは CGRP 放出量と粘液の厚さが減少した。2 メカニズムのひとつとして、発酵性オリゴ糖、ジ糖、単糖、ポリオール（FODMAPs）の発酵過程でマイクロバイオームが産生する短鎖脂肪酸やその他のメディエーターの産生が考えられている。実際、FODMAPsの摂取は粘液分泌を誘発し、それはマスト細胞の増加と関連していた8。しかし、マスト細胞が直接杯細胞とコミュニケーションできるのか、あるいはTRPV1+侵害受容器の活性化を介して間接的に粘液分泌を誘発するのかは、まだ解明されていない。
さらに、Nav1.8+あるいはTRPV1+侵害受容器の化学的および化学遺伝学的アブレーションが微生物の異常繁殖を誘発するという観察から、マイクロバイオームと侵害受容器のクロストークを強調する証拠が得られた2,9。しかし、侵害受容器が腸内細菌構成を正確に変える仕組みについては、謎のままである。おそらく、粘液層の厚みが減少することで、常在菌が利用できる栄養素に影響を与え、その結果、マイクロバイオーム組成に変化をもたらしているのだろう。それにもかかわらず、微生物異常は、IBDを含むいくつかの腸疾患の主要な特徴となっています。興味深いことに、Zhangらは、IBD患者の粘膜生検ではTRPV1のパターンが制御されていないことを示し、侵害受容器の欠陥が、IBD患者で観察される微生物異常と粘液異常の原因である可能性を示唆しています9。逆に、粘液分泌の増加は過敏性腸症候群（IBS）患者の臨床症状の特徴の1つとなっています。IBS患者の腸管生検では、TRPV1+侵害受容器の数と感作の両方が増加していることが報告されている10,11。
食事や細菌性産物以外にも、Nav1.8+およびTRPV1+侵害受容器は免疫学的な合図を感知し、それに応じて炎症を制御している。特に、化学的に誘発された大腸炎モデルにおいて、Nav1.8+およびTRPV1+侵害受容器を化学的または化学的にサイレンシングすると粘膜炎症が増加した。これらの研究は、CGRPが粘膜免疫に関与していることを示したこれまでの研究結果と一致している。侵害受容器の免疫調節機能がSPやCGRPに限られるかどうかは、VIPやガラニンなど他の神経ペプチドも放出される可能性があるため、まだ解明されていない。注目すべきは、腸におけるSPとCGRPの供給源は侵害受容器だけではないということである。コリン作動性迷走神経および腸管神経細胞も、SPおよびCGRPを産生するが12、それらが神経細胞-小胞細胞間のクロストークに関与しているかどうかは、まだ解明されていない。
これらの神経は、CGRP-Ramp1軸が関与する杯細胞との密接な相互作用を通じて粘液バリアを維持し、マイクロバイオームの組成を注意深く監視しているようである。この知見は、IBDやIBSのような免疫介在性疾患の理解を深め、微生物-侵害受容器-小胞体という軸で研究を進める上で、非常に重要な意味を持つと思われます。
参考文献
Paone, P. & Cani, P. D. Gut 69, 2232-2243 (2020).
論文
CAS
Google Scholar
Yang, D. et al. Cell 185, 4190-4205 (2022)。
記事
CAS
Google Scholar
Johansson, M. E. et al. Cell Host Microbe 18, 582-592 (2015).
記事
CAS
Google Scholar
Bergstrom, K. S. et al. PLoS Pathog. 6, e1000902 (2010).
論文
Google Scholar
Van der Sluis, M.ら、Gastroenterology 131, 117-129 (2006).
論文
Google Scholar
Johansson, M. E. et al. Gut 63, 281-291 (2014).
記事
CAS
Google Scholar
Chiu, I. M. et al. Nature 501, 52-57 (2013)。
論文
CAS
Google Scholar
Kamphuis, J. B. J., Reber, L., Eutamene, H. & Theodorou, V. FASEB J. 36, e22297 (2022).。
論文
CAS
Google Scholar
Zhang, W. et al. Cell 185, 4170-4189 (2022)。
論文
CAS
Google Scholar
Aguilera-Lizarraga, J. et al. Nature 590, 151-156 (2021)。
論文
CAS
Google Scholar
アクバー、A.ら、ガット 57, 923-929 (2008)。
論文
CAS
Google Scholar
Xu, H. et al. Immunity 51, 696-708 (2019年).
記事
キャス
Google Scholar
参考文献のダウンロード
謝辞
この研究は、欧州研究会議（ERC）の上級助成金（ERC-833816-NEUMACS）によりG.E.B.が支援されました。N.S.はFWOの博士研究員（12V3619N）により支援されました。
著者情報
著者および所属
Center of Intestinal Neuro-immune interaction, Translational Research Center for GI Disorders (TARGID), Department of Chronic Diseases, Metabolism and Ageing, KU Leuven, Leuven, Belgium.
Nathalie Stakenborg, Yaping Xue & Guy Boeckxstaens
共著者
Guy Boeckxstaensに返信する。
権利と許可
転載と許可
この記事について
CrossMarkで通貨と真正性を検証する
この記事を引用する
Stakenborg, N., Xue, Y. & Boeckxstaens, G. How pain sensors make the gut weep. Cell Res (2023). https://doi.org/10.1038/s41422-022-00768-x
引用文献のダウンロード
公開日
2023年1月10日
DOI
https://doi.org/10.1038/s41422-022-00768-x
この記事が気に入ったらサポートをしてみませんか？