腸および腸外疾患治療のための糞便微生物叢移植： その機序、臨床応用、可能性
アーリービューe10728
総説
オープンアクセス
腸および腸外疾患治療のための糞便微生物叢移植： その機序、臨床応用、可能性
https://aiche.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/btm2.10728
李東欣,李涛,蕭裕二,張学,郝強強,張鳳,邱天明,楊広,孫向,董英,王寧寧
初出：2024年11月7日
https://doi.org/10.1002/btm2.10728
について
セクション
要旨
動物実験および臨床研究における様々な疾患に対する糞便微生物叢移植（FMT）の理論的根拠と治療効果、およびFMT応用の限界と現在の標準について概説する。PubMedとWeb of Scienceのデータベースから、1975年から2023年の間に英語でのみ発表されたFMTの動物実験と臨床治療の信頼できる結果に関する論文を検索した。腸内細菌叢の特性と宿主の代謝との相互作用はヒトの健康にとって極めて重要であり、マイクロバイオームの乱れはヒトの腸および腸外の疾患と密接に関連している。そのため、腸内細菌叢の調節をターゲットとした治療法が注目されており、中でもFMTは最も広く研究されている介入戦略である。本総説では、腸疾患、代謝性疾患、高血圧、がん、神経系疾患、関節炎におけるFMTの応用例を収集・要約し、FMTによって微生物叢を変化させることで得られる有益な効果とその作用機序について詳述した。さらに、FMTアプローチの潜在的なリスクと副作用について、またFMTの開発を標準化するための現在の取り組みについても論じている。腸管疾患および腸管外疾患の治療におけるFMTの成果とメカニズムに関する体系的なレビューを通じて、最適化されたFMTの枠組みを構築するための理論的基礎を提供し、その応用の可能性をより良く発揮することを目指した。
略語
5-HT
5-ヒドロキシトリプタミン
ACPAs
抗シトルリン化ペプチド抗体
筋萎縮性側索硬化症
筋萎縮性側索硬化症
AS
強直性脊椎炎
ASCVD
アテローム性動脈硬化性心血管疾患
ASD
自閉症スペクトラム障害
BCAA
分岐鎖アミノ酸
血圧
血圧
慢性肝疾患
慢性肝疾患
血糖値
空腹時血糖
FDA
食品医薬品局
FMT
糞便微生物叢移植
FMT-AID
FMTと抗炎症食
FXR
ファルネソイドX受容体
GC
グルココルチコイド
消化管
胃腸
GIQLI
胃腸QOL指数
GLP-1
グルカゴン様ペプチド-1
GPR
G蛋白質共役型受容体
HbA1c
ヘモグロビンA1c
HDL-c
高密度リポタンパク質コレステロール
HE
肝性脳症
ICI
免疫チェックポイント阻害薬
IL-6
インターロイキン-6
ILG
イソリクイリチゲニン
IMC
免疫介在性大腸炎
LDL-c
低比重リポ蛋白コレステロール
LPS
リポ多糖
LSI
ライフスタイル介入
MS
メタボリックシンドローム
nCRT
ネオアジュバント化学放射線療法
経鼻胃
経鼻胃
NJ
経鼻空腸
PAC-SYM
患者評価便秘症状質問票（Patient Assessment of Constipation Symptom Questionnaire
PD
パーキンソン病
PD-1
プログラム細胞死タンパク質1
Pg
ポルフィロモナス・ジンジバリス
PsA
乾癬性関節炎
PSP
進行性核上性麻痺
RA
関節リウマチ
SCCAI
簡易臨床大腸炎活動指数
SCFAs
短鎖脂肪酸
SMT
標準的薬物療法
T1DM
1型糖尿病
T2DM
2型糖尿病
TET
大腸経内視鏡的経腸チューブ
TMAO
トリメチルアミン-N-オキシド
UC
潰瘍性大腸炎
UCEIS
潰瘍性大腸炎内視鏡重症度指数
WMT
洗浄微生物叢移植
1 はじめに
ヒトの腸内細菌叢は、細菌、ウイルス、古細菌、真菌、原生生物など100兆個もの微生物によって複雑な生態系を形成している。これらの微生物の代謝や相互作用は、宿主生物の病態生理学的プロセスに本質的に関与しており、宿主の代謝経路や免疫経路さえも誘導している。現在、正確かつ完全なハイスループットシークエンスとバイオインフォマティクス技術により、過敏性腸症候群3、炎症性腸疾患4、肥満、メタボリックシンドローム（MS）5、神経・精神疾患6、様々ながんなど、様々な腸疾患や全身疾患が腸内細菌叢の異常によって引き起こされることが明らかになっている7。20世紀には、微生物組成の回復が腸内細菌叢の著しい乱れに起因する疾患の治療につながるという仮説が立てられ、望ましい有益微生物を含むプロバイオティクスの経口投与は、腸内細菌叢の恒常性を再確立する有望な治療アプローチである。プロバイオティクスとは、"十分な量を摂取すると宿主に健康上の利益をもたらすことができる活性微生物 "である。現在、乳酸菌、ビフィズス菌、大腸菌、腸球菌、酵母などが広く研究・開発されている9。これらは、腸内細菌叢の乱れを改善し、腸管バリア機能を向上させ、病原微生物や潜在的なアレルギー抗原を除去し、細菌の二次感染を予防し、ヒトの免疫力を高めるために使用されている。しかし、プロバイオティクスの有効性は、プロバイオティクスの多様性や機能、発酵産物のスペクトル、生存環境や適応性など、複数の要因に影響される10。
FMTは新しい治療法ではない。東晋の時代（AD 317-420）、葛洪は『臂應急処方』の中で「黄龍湯」と呼ばれる下痢や食中毒の治療法を記録しているが、これはFMTに類似したものであった11。現在、FMTは医療現場において、受け手にとって無味無臭となるように最適化されており、凍結乾燥微生物を含むカプセルの連日経口投与、経鼻・十二指腸チューブによる小腸注入、食道・胃・十二指腸内視鏡検査、大腸内視鏡検査、大腸留置浣腸など、さまざまな方法で行われている。プロバイオティクス剤と同様に、FMTは微生物の多様性を豊かにし、腸のホメオスタシスを再構築し、免疫機能を再構築することができる。健康なドナーから提供された腸内細菌叢は、(1)病原性細菌と競合または拮抗し、腸粘膜上皮細胞の分化を刺激し、腸粘膜損傷の修復を促進し、腸上皮細胞のアポトーシスを抑制し、その結果、腸上皮の完全性を維持することができる12； (2) 粘膜リンパ組織の発達を刺激し、免疫系を適度に活性化する13 、 14; (3) 抗炎症因子を合成し、炎症反応を抑える15 、 16; (4) 食物繊維や多糖類を分解し、保護化合物を合成して宿主の代謝に関与する17; (5) 二次胆汁酸の代謝を回復する。 18
総合すると、腸内細菌叢は直接的または間接的に宿主と有益または有害な相互作用をしたり、特定の条件下で宿主の健康に特定の影響を及ぼしたりする。FMTによって得られた健康なドナーのバランスのとれたマイクロバイオームは、腸粘膜細胞の遺伝子発現、腸粘膜免疫機能、腸内生態環境、宿主の代謝を調節し、それによって身体の調節性免疫反応、炎症反応、神経伝達物質の数と活性を改善し、さらに腸および腸外疾患の病態に影響を与えることができる。
このため、PubmedとWeb of Scienceのデータベースから、1975年から2023年の間に英語で発表されたFMTの動物実験と臨床治療の信頼できる研究結果に関する論文のみを検索した。論文の検索に用いた用語は、"fecal microbiota transplantation"、"FMT"、"gut microbiota"、"intestinal microbiota"、"intestinal disorders"、"ulcerative colitis"、"immune checkpoint inhibitors (ICI) -associated colitis、 「便秘」、「メタボリックシンドローム」、「糖尿病」、「肝性脳症」、「高血圧」、「がん」、「神経疾患」、「関節炎」、「副作用」、「ドナー源」、「送達方法」、戦略は以下の通り： ((fecal microbiota transplantation[Title/Abstract])または(FMT[Title/Abstract])) AND (((( 腸内細菌叢[Title/Abstract]) OR (腸内細菌叢[Title/Abstract])) OR （腸内障害[Title/Abstract]) OR （潰瘍性大腸炎[Title/Abstract])) OR （免疫チェックポイント阻害薬（ICI）関連大腸炎[Title/Abstract]) OR （便秘[Title/Abstract]) OR (メタボリックシンドローム[Title/Abstract])) OR (糖尿病[表題／要旨]) OR (肝性脳症[Title/Abstract])) OR (高血圧[表題/要旨])) OR （がん[表題／要旨]) OR (神経疾患[表題／要旨])) また、「腸内細菌叢移植」、「腸内細菌叢移植」、「腸内細菌叢移植」、「腸内細菌叢移植」、「腸内細菌叢移植」、「腸内細菌叢移植」、「腸内細菌叢移植」、「腸内細菌叢移植」、「腸内細菌叢移植」、「腸内細菌叢移植」、「腸内細菌叢移植」、「腸内細菌叢移植」、「腸内細菌叢移植」、「腸内細菌叢移植」の5つのキーワードを含む。
2 腸疾患のfmt
2.1 潰瘍性大腸炎（UC）
潰瘍性大腸炎は、腸内細菌叢と粘膜免疫のアンバランスに起因する過剰な炎症によって引き起こされる疾患の一つである19。UC患者の腸内細菌叢は健常人とは異なっており、主にClostridiumグループXIおよびVaの細菌の減少など、微生物多様性の減少として現れる20。このような微生物叢の変動は、局所的・全身的な免疫反応、腸管粘膜の形態学的構造の損傷、透過性の亢進を促進することにより、UCの発症につながる初期病原体である可能性がある21-24。25, 26ごく最近の研究では、漢方処方である半夏瀉心湯を投与したマウスの糞便細菌が、UCマウスの腸内細菌叢のバランスと多様性を改善し、アミノ酸、プリン体、脂質の代謝を調節して、UCマウスに良好な治療効果を示すことが明らかになった27。
Tkachらは、無作為化臨床試験において、軽度および中等度のUC患者におけるFMTの有効性、安全性および忍容性を評価した。1群（n=27）には標準治療群としてメサラジンが投与され、FMT群（n=26）には補助療法として健康なドナーから採取した新鮮な材料と指示された用量のメサラジンが投与された。4週間と8週間の治療後、2つのアプローチの臨床的有効性が評価された。両群とも、4週間後に排便回数が顕著に減少し、便の硬さが徐々に正常化した（p= 0.583）ことからわかるように、臨床的奏効が検出され、臨床的奏効率はFMT群で16/26（61.5％）、標準治療群で14/27（51.9％）であった。8週間後、FMT群の84.6％がUCの寛解を達成し、主に部分的Mayoスコア≦2および便中カルプロテクチン値の低下を特徴とした。標準治療群の寛解率70.4％（p= 0.215）と比べて統計学的な差はなかったが、FMT群のMayoスコアはより有意に低下した（1.34±1.44 vs. 2.14±1.4;p= 0.045）。さらに、FMT群におけるマイクロバイオーム組成の良好な変化はより顕著で、バクテロイデーテス（Bacteroidetes）とバシロータ（Firmicutes）のレベルはほぼ正常に戻り、ベースラインと比較して微生物存在量の有意な増加はFMT群でのみ起こった（23.0％から31.5％へ、p< 0.05）。さらに、酪酸産生性のFaecalibacterium prausnitziiはFMT後に存在量の有意な増加を示し、これも腸内細菌叢の改善を示していると考えられる。結論として、FTMはメサラジン療法と比較して、軽度および中等度のUC患者に対する忍容性が高く、有効かつ安全な治療法であることが示された28。
同様に、Huangらは、前向きコホート研究において、UCにおけるFMTとグルココルチコイド（GC）導入の安全性と治癒効果を比較した。22名の患者を2群に分け、62名にFMTを、60名にGCを投与した。12週目の時点で、FMT群（n=34）の54.8％、GC群（n=29）の48.3％が主要評価項目である臨床的および内視鏡的寛解に達した（p=0.30）。有害事象はGC群で35例、FMT群で14例であり、前者には重篤な有害事象が2例含まれており、GC群の有害事象発生率がFMT群よりも明らかに高いことが示された29。
Kediaらは、登録された66例のUC患者を1年間にわたりFMT、抗炎症食（FMT-AID）群と最適化された標準的内科療法（SMT）群に等しい割合で無作為に割り付けた。FMT-AID群では、複数の健康なドナーから採取した糞便懸濁液を大腸内視鏡で週7回注入し、抗炎症食を併用したのに対し、SMT群の患者はベースラインの薬物療法のみを受けた。8週目に臨床的奏効［単純性臨床大腸炎活動性指数（SCCAI）＜2、潰瘍性大腸炎内視鏡重症度指数（UCEIS）＜1］または寛解を示した患者は、さらに40週間、48週目まで観察された。8週目におけるFMT-AID群の臨床的奏効率（23/35、65.7％）、寛解率（21/35、60％）および深部寛解率（12/33、36.4％）はいずれもSMT群に比べ有意に高かった［それぞれ（11/31、35.5％）、10/31（32.3％）および2/23（8.7％）］。48週目では、FMT-AID群の全臨床的寛解／奏効率はSMT群より高かった［50％（15/30）対32.3％（10/31）、p＝0.16］。48週目までに、FMT-AIDは深い寛解を維持することにおいてSMTより優れていた（6/24（25％）対0/27、p= 0.007）。この結果は、マルチドナーFMTが軽度および中等度のUCの深い寛解に寄与し、抗炎症食により1年以上持続することを証明した30。
全体として、FMTは軽度から中等度のUCの臨床的寛解に忍容性があり有効であり、GC導入よりも副作用が少なく、アミノサリチル酸系薬剤単独よりも効果が高く、抗炎症食との併用で長期的な効果が期待できる。
2.2 免疫チェックポイント阻害薬（ICI）関連大腸炎
免疫チェックポイント阻害薬はメラノーマや他の癌の多くの患者に有用であるが、ICI-大腸炎などの有害事象を引き起こす可能性があり、これまでICI-大腸炎の発症機序は不明であった。腸内細菌叢は、宿主の免疫系と抗腫瘍免疫に影響を与えることにより、ICIの毒性と有効性の重要なメディエーターであると考えられている31。
ICI関連大腸炎の典型的な治療は、薬物による免疫抑制療法である。抗プログラム細胞死プロテイン1（PD-1）阻害剤による大腸炎に対して、FMTが奏功した症例が報告されている。3回目のPD-1治療後に下痢、消化管出血などの症状が出現し、グルココルチコイドと2回の抗インテグリン薬による治療後も持続していた口蓋悪性黒色腫患者において、3回連続してFMTを施行したところ、上記の症状が完全に消失し、急速な寛解に寄与した32。
Wangらは、CTLA-4とPD-1の併用遮断療法後に下痢・大腸炎で入院した2人のがん患者にFMTを実施した。介入前後の便サンプル中の細菌の存在量と組成を16S rRNAシークエンシングで評価したところ、両患者において、観察されたOTUの数は各FMT後に増加したが、いずれの場合も後に不安定化した。特に、Bacteroidiaと Verrucomicrobiaeは著しく欠乏し、Akkermansiaは最初の患者のFMT後に著しく豊富になった。2番目の患者では、FMT後にBlautiaと Bifidobacteriumの存在量が明らかに増加し、Escherichiaの存在量は増加し、Bacteroidesの存在量は減少した。この小規模コホート研究は、難治性免疫介在性大腸炎（IMC）患者12人を対象とした別の大規模症例シリーズのデータからも支持された。この症例では、FMTがIMC患者に有効であり、α多様性とコリンセラおよびビフィドバクテリウムの存在量が有意に増加した33。
2.3 便秘
低悪性度の粘膜炎症を特徴とする慢性便秘は、一般的な多因子性消化器疾患であり、その病因と病態生理学は不明なままである。とはいえ、慢性便秘では腸内細菌叢の調節異常が証明されている。Khalifらは便秘患者の糞便培養分析を行い、腸内細菌科（大腸菌など）、黄色ブドウ球菌、真菌が多く、ビフィドバクテリウム属とクロストリジウム属が少ないことを示した35。さらにZhuらは、便秘患者においてバクテロイ ドータ（特にプレボテラ）のレベルが有意に低下していることを示唆し ている36。健康的な腸内微生物生態系に加えて、細菌の代謝産物も腸の蠕動運動を促進する重要な因子である。例えば、食物繊維は腸内細菌によって短鎖脂肪酸（SCFA）に分解され、腸の機能維持に重要な代謝産物である5-ヒドロキシトリプタミン（5-HT）を放出する37。
FMTは、便秘の臨床治療としては比較的新しい手段である。Geらは、腸管通過性の遅い便秘患者6人にFMT療法を12週間行ったところ、排便回数が治療前の週1.6±0.2回から5.0±0.4回に、便粘度が2.0±0.3回から3.3±0.2回に有意に増加し（p＝0.0025）、大腸通過時間、便秘症状質問票（PAC-SYM）、胃腸QOL指数（GIQLI）のスコアも改善した38。さらに、FMTは逆行性結腸浣腸の有効性を高め、難治性小児便秘の治療の安全性と有効性を改善する可能性がある39。
3 腸管外疾患に対するFMT
3.1 MSに対するFMT
MSは、肥満、高血糖、高血圧、脂質異常症などの複数の心血管危険因子が同一人物に共存し、糖尿病や心血管疾患のリスクを著しく高める臨床症候群である。現在では、生活習慣への介入と薬物療法がMSの治療戦略として推奨されている。長期にわたる薬物療法がもたらす重大な副作用を避けるためには、十分な安全性と信頼性を備えた治療法を見つけることが重要である。微生物由来の代謝産物、例えばSCFA、胆汁酸、トリメチルアミン-N-オキシド（TMAO）などは、抗炎症作用や抗酸化作用を通じて宿主に有益な効果をもたらすことが知られている。しかし、微生物由来の代謝産物の中には、細胞毒素、遺伝毒素、免疫毒素など、MSのリスクと関連するさまざまな病態生理学的過程に関与しているものもある40, 41。
FMTは、フルクトース誘発MSの動物モデルで観察された障害を回復させ、酸化ストレスと炎症のマーカーを減少させることが示されている。イソリクイリチゲニン（ILG）は、代謝障害を予防・治療するプレバイオティクスとして報告されている。代謝疾患に対するILGの有益な作用は、代謝疾患に抵抗性のある細菌種の存在量を増大させ、腸管バリア機能を改善する遺伝子をアップレギュレートすることによって達成された。動物実験では、ILGを与えたドナーのFMTは、高脂肪食誘発性の体重増加と内臓脂肪組織量、炎症、インスリン抵抗性、耐糖能異常と関連する遺伝子の発現を抑制した。したがって、FMTのドナーとしてプレバイオティクスによってリモデリングされた腸内細菌叢は、MSを改善する可能性がある44。
Mocanuらは、MS患者におけるFMTの単回経口投与が安全で忍容性が高く、インスリン感受性を改善できるという証拠を示した。5青年MS患者におけるFMTの有効性を評価した臨床試験では、FMTによりインスリン感受性と糖代謝が改善し、6週間の介入後にHOMA-IRが34％改善し、空腹時インスリン値が29％低下し、空腹時血糖値（FBG）が7％低下した。さらに喜ばしいことに、介入後26週目の代謝異常の解消率は78％で、有意な効果が認められた45。
洗浄微生物叢移植（WMT）は、FMTの新しい方法であり、細菌の分離、洗浄、健康なドナーの糞便の定量化などの安全対策を付加したものである。Wuらは、WMT治療を受けた機能性腸疾患患者237人を、MS群（n=42）と非MS群（n=195）に割り付けた。ベースラインおよび短期、中期、長期の転帰は、WMT前、最初のWMTサイクルの約1、2、6ヵ月後に収集された。特に、WMTはMS患者全体の転帰を著しく改善し、MS患者の40.48％が短期的な回復を達成し（p< 0.001）、36.00％が中期的な回復を達成し（p= 0.003）、46.15％が長期的な回復を達成した（p= 0.020）。短期成績では、FBG、トリグリセリド、収縮期血圧（BP）、BMIの有意な低下、高比重リポ蛋白コレステロール（HDL-c）の増加が観察された。中間期では、FBG、総コレステロール、低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-c）、非HDL、BMIが顕著に減少した。動脈硬化性心血管病（ASCVD）のリスク層別化に従って、患者はさらに超高リスク群、高リスク群、中リスク群、低リスク群に分けられた。MS高リスク群では、WMTはMS患者に対して短期的（p= 0.029）および中期的（p= 0.011）な明らかなASCVD脱抑制効果を示した。さらに、門レベルから属レベルまでの腸内細菌叢組成は、WMT後のMS患者において腸内細菌叢の改善を示した46。
これらの研究結果を総合すると、MSの代謝特性の改善におけるFMTの楽観的な効果が示され、特にFMTの修正手段として、WMTは卓越した有効性を示している。
3.2 糖尿病に対するFMT
腸内細菌叢は2型糖尿病（T2DM）の発生と発症に重要な役割を果たしており、SCFAs、リポ多糖（LPS）、分岐鎖アミノ酸（BCAA）などの分子を介している可能性があり、これらの分子は腸粘膜バリア機能や腸炎症レベルの影響を受ける47。SCFAsは、Gタンパク質共役受容体（GPR）41とGPR43という受容体を介して、グルカゴン様ペプチド（GLP）-1を分泌するように腸細胞を刺激し、それによって膵臓機能とインスリン分泌を変化させることができる48。先行研究によると、T2DM患者では、腸内酪酸菌の相対量が減少し、酪酸産生が障害され、LPSレベルも上昇している。さらに、条件付き病原性腸内細菌科細菌の過剰増殖は、硫化水素の炎症促進機能とBCAAの輸送機能に起因している可能性がある。
高脂肪食とストレプトゾトシンを併用したT2DMのマウスモデルを用いた以前の研究では、FMTがインスリン抵抗性を改善し、損傷した膵島を修復し、膵島β細胞のアポトーシスを抑制することが示された51。Ngらは、12週間のプラセボ対照試験において、T2DMの肥満被験者61人を3つの並行群のいずれかに無作為に割り付けた： Ngらは、T2DMの肥満被験者61人を、FMT＋生活習慣介入（LSI）群、FMT単独群、偽移植＋4週間ごとのLSI群の3群に無作為に割り付けた。24週目に糞便メタゲノムシークエンシングにより被験者に検出された除脂肪ドナーから得られた微生物叢の割合≧20％を主要アウトカムとした。24週目に主要評価項目を達成した被験者の割合は、FMT＋LSI群で100％、FMT単独群で88.2％、偽LSI群で22％であった（p＜0.0001）。また、LSIの有無にかかわらず、FMTは酪酸産生菌を増加させたが、FMT＋LSIはFMT単独と比較してビフィズス菌と 乳酸桿菌を増加させた（いずれもp＜0.05）。脂質プロファイルと肝臓の硬さにも有益な変化が現れた（いずれもp＜0.05）。52。17人のT2DM患者のFMTに対する臨床反応を評価した最近の研究では、11人の患者でT2DM症状が有意に改善し、主にヘモグロビンA1c（HbA1c）、空腹時グルコース、食後グルコース、尿酸が統計的に顕著に減少し、食後Cペプチド（血清インスリンに関連する指標）が増加した。さらに、インスリン抵抗性の亢進と関連する嫌気性菌が多い人は、FMT介入に対して好ましい臨床反応を示した53。
1型糖尿病（T1DM）は、進行性のβ細胞破壊を特徴とする自己免疫疾患である。腸内微生物と自然免疫系との相互作用はT1DMの発症における重要な因子であり54、腸管上皮バリア機能の変化もT1DMの発症に寄与する55。同様に、T1DM患者におけるFMTの有益な効果を明らかにした研究もある。Xieらは、インスリン治療後の血糖コントロール不良に苦しみ、再発性の吐き気と嘔吐、難治性の便秘の消化器症状を発症したT1DM患者の症例を報告している。また、栄養状態、便秘、血糖コントロール（FBG、HbA1c）にも良好な変化がみられた。一方、FMT後の患者の微生物群集構造と組成は、健常ドナーのそれと類似していたが、治療前にはまったく見られなかった57。T1DMマウスモデルでは、FMTは血糖を著しく低下させ、小腸の乳酸菌種を増加させることが判明した58。
さらに、健康なドナーの糞便微生物叢を移植すると、腸内細菌叢の組成と機能を調節することにより、糖尿病患者の遠位対称性多発神経炎と血糖変動を有意に改善することが示されている59, 60。
全体として、FMTは腸内細菌叢の炎症性代謝産物を調節することによってT2DMの表現型を改善するが、T1DMにおける疾患進行とリスクに関するエビデンスは限られている。
3.3 肝性脳症（HE）に対するFMT
腸と肝臓の間のクロストークは、腸管バリア、腸内細菌叢、腸管免疫系、門脈などを介して行われる。したがって、腸-肝軸の障害は、様々な肝疾患に共通する病態生理学的基盤である61。慢性肝疾患（CLD）では、胆汁還流の減少が胆汁うっ滞を引き起こし、肝-腸循環を障害し、主に微生物叢に影響を及ぼすため、様々なタイプのCLDで微生物の豊富さと多様性の減少が観察されている62。肝硬変は、様々な病因を持つCLDの最終段階であり、腸管胆汁酸分泌の減少とも密接に関連している。胆汁酸はファルネソイドX受容体（FXR）軸の強力な制御因子であり、腸管上皮バリアと腸管-血管バリアの恒常性維持に必須であるため、その分泌低下は細菌の移動を促進し、肝硬変の悪化につながる。具体的には、肝硬変では、ルミノコッカス科や トリコモナス科、クロストリジウム14世、ラッキョウ科などの有用常在菌が著しく減少する一方で、連鎖球菌科や 腸内細菌科、腸球菌科、ブドウ球菌科などの病原性分類群の増加が観察された65 、 66HEは肝硬変の重篤な合併症であり、主に感染症、消化管出血、内毒素血症、腸内細菌叢の有害な変化など、腸内環境の乱れに関連する因子によって誘発される67。例えば、アンモニア産生菌種の相対的な存在量の増加は、HEの発症を誘発する68。
FMTは、いくつかの動物モデルにおいて、血清アンモニア生成量を減少させ、HEの発生を抑制する効果が確認されている69。精神状態の主観的・客観的変化を毎週評価する抑制性コントロールテストとストループテストを応用して、Kaoらは、持続的なFMTが軽症HEの認知改善に寄与することを初めて証明した70。Bajajらは、第I相プラセボ対照試験において、登録された再発性HE患者20人を、TricspiraおよびRuminococcaceae科に富む単一ドナーからのFMTカプセル15個を投与する群と、プラセボを投与する群に、1対1の割合で無作為に割り付けた。臨床的フォローアップが行われ、標準治療は5ヵ月まで維持された。FMTは、十二指腸細菌のα多様性、ディスバイオシス、EncephalApp（肝硬変患者の潜因性肝性脳症を検出するスマートフォンアプリ）の性能の改善と関連していた。FMT後、抗微生物ペプチド、E-カドヘリン、ディフェンシンA5の発現は改善したが、インターロイキン（IL）-6とLPS結合タンパク質の発現は減少し、それに伴って十二指腸ではルミノコッカス科と ビフィズス菌が増加し、S状結腸と便では連鎖球菌科と ベヨネラ 科が減少した。全体として、これらの所見は、FMTが肝硬変および再発性HE患者の症状を改善するために安全で忍容性があり、それによって入院の傾向を減少させることを示唆している。
3.4 高血圧に対するFMT
高血圧は最も一般的な心血管疾患であり、世界の成人人口の約30%が罹患している。その結果、高血圧自然発症ラットでは、微生物の豊富さ、多様性、均等性が著しく低下し、バチロータ／バクテロイ ドータ比が増加し、酢酸菌、酪酸菌、乳酸産生菌が激減することが明らかになった。臨床研究では、高血圧予備群の微生物組成は、いくつかの細菌分類群に関して、高血圧患者とは有意に異なっていた。さらに、腸内細菌叢は、T細胞の活性化や血管におけるT細胞の蓄積に影響を与えることによって、血圧の制御に関与する可能性がある78。腸内細菌叢は、細菌代謝、細菌輸送、腸内輸送の制御を含む様々な経路を介して降圧薬の薬物動態に影響を与えると考えられ、細菌叢の組成を変化させる物質を用いることによって降圧薬の治療効果を高めることができることが示唆されている79。アンジオテンシン受容体拮抗薬を服用したドナーからFMT治療を受けると、血管内のコラーゲンや活性酸素の産生を防ぎ、腸の機能障害を抑制することができる。別のメタアナリシスでは、109コロニー形成単位のプロバイオティクスを毎日摂取している患者において、収縮期および拡張期血圧の有意な低下が示され、高血圧におけるFMT適用の根拠となっている82。
具体的には、FMTは、大動脈内皮に対するアセチルコリンの弛緩作用を増強し、NADPHオキシダーゼ活性を低下させることによって血圧を低下させるが、これには、血管壁におけるTregs浸潤の増大とTh 17細胞集団の減少が伴っている79。
Zhongらは、水洗微生物叢移植（WMTと同じ）が、高血圧患者の退院時の血圧値を入院時と比較して有意に低下させることを示した（収縮期血圧の変化： 収縮期血圧の変化：-5.09±15.51、p＝0.009；拡張期血圧の変化：-7.74±10.42： -7.74 ± 10.42, p< 0.001). さらに，下部消化管からWMTを受けた患者と降圧薬を受けたことのない患者で，血圧の低下が大きかった。したがって、腸内細菌叢の操作は、おそらくレニン系、交感神経系、血管免疫系を調節することによって、高血圧に対する新たな治療戦略を提供する可能性があり、FMTは降圧薬の補助的なアプローチとして機能する可能性がある。
3.5 がんに対するFMT
腸内細菌叢はがんの発生と進展に密接に関係しており、薬物動態学や薬力学を通じてがん治療薬とさらに相互作用する可能性がある。Wynderらは、無菌ラットと通常ラットを用いて、1,2-ジメチルヒドラジンの発がん作用に対する大腸の感受性に及ぼす腸内細菌叢の影響を研究し、無菌ラットでは大腸腫瘍が20％しか発生しなかったのに対し、通常ラットでは93％が多発性大腸腫瘍を発症したことを示した87。煙曝露による腫瘍形成では、マウスで腸内細菌異常が観察され、Eggerthella lentaが濃縮され、Parabacteroides distasonisと Lactobacillusが枯渇した88。さらに、がん治療、特に化学療法と免疫療法の結果を調節する上で、腸内細菌叢が重要な役割を果たすことを示す証拠が増えている。Shiらは、腸内細菌叢とネオアジュバント化学放射線療法（nCRT）に対する治療反応性との相関を調査し、直腸癌患者ではnCRTの前後でいくつかの細菌分類群の相対的存在量が異なることを明らかにした。抗CTLA-4抗体はがん免疫療法への応用に成功しており、CTLA-4の抗腫瘍的役割は、CTLA-4ブロック免疫刺激において重要な機能を果たすさまざまなバクテロイデス種に依存していることが示唆されている90。91研究により、抗PD-1免疫療法に対する腫瘍反応も腸内細菌叢の影響を受けることが示されている。抗PD-1抵抗性の転移性黒色腫患者10人を対象に、FMTと抗PD-1免疫療法による再導入の有効性を評価する第I相臨床試験が実施された。その結果、すべての被験者において、治療後の腸内細菌叢組成がベースラインから有意に変化し、免疫活性の高いVeillonellaceae科とTrichosporonaceae科の存在量が高く、Bifidobacterium科の相対数が少ないことが示された。その上、FMT治療は、インターフェロン-γ媒介シグナル伝達、T細胞活性化、MHCクラスIIタンパク質複合体、樹状細胞分化、Tヘルパー細胞1型免疫応答など、複数の免疫関連遺伝子のアップレギュレーションなど、免疫細胞浸潤と腸管固有層および腫瘍微小環境における遺伝子発現プロファイルの有益な変異と関連することが示された。無反応の1人を除くすべての患者で、治療後にCD68+の浸潤が増加した。しかし、腸内細菌の変化と治療に対する臨床反応との間に明確な相関関係は認められなかった95。
Davarらは、PD-1不応性悪性黒色腫患者において、奏効由来FMT（ペムブロリズマブに奏効した7人のドナーから採取）と抗PD-1の安全性と有効性を評価した。この併用療法は忍容性が証明され、15例中6例で臨床的有用性が認められた。奏効例では、CD8+ T細胞の分類学的存在量、活性化および分化の増加、IL-8およびIL-8産生骨髄系細胞の循環量の減少が認められ、これらは抗PD-1奏効および免疫抵抗性の改善と関連していた。結論として、FMTと抗PD-1の併用は、PD-1進行性メラノーマサブグループにおいて、抗PD-1抵抗性に対抗するために腫瘍微小環境を再プログラムし、反応者の腸をコロニー形成し、微生物叢組成を変化させることに成功した96。最近、難治性の転移性大腸がんにおいて、FMTとチスリズマブおよびフルキンチニブの併用が、良好な抗腫瘍効果と許容できる安全性を示すことが明らかにされた97。
3.6 神経疾患に対するFMT
腸-脳-微生物叢軸とは、代謝産物、ホルモン、免疫調節因子の機能的統合を通じた、中枢神経系と消化管間の双方向情報伝達システムのことである。腸内細菌叢、腸、脳の間の双方向の情報伝達は、循環系、中枢神経系、腸神経系が関与する神経経路を通じて実現される98 、 99FMTは、アルツハイマー病モデルマウスにおいて、「プラーク崩壊」、行動変化、認知障害、脳アミロイドβ（Aβ）沈着を緩和した100, 101Sunらは、FMTが腸および神経の炎症を抑制し、Toll様受容体（TLR）-4/TNF-αシグナルを抑制することによって、パーキンソン病（PD）マウスを保護することを示した。具体的には、PDマウスの糞便サンプルでは、バチロータとクロストリジウムが減少し、デスルホバクテロータ（プロテオバクテリウム）、ウリカレス、エンテロバクテラレスが増加しており、運動障害と線条体神経伝達物質の減少につながる腸内細菌叢の乱れが認められた。FMTの介入は、腸内細菌叢の異常を緩和し、糞便中のSCFAを回復させただけでなく、運動機能を改善し、線条体のドーパミン、5-HTおよびそれらの代謝物の量を増加させ、ドーパミン作動性ニューロンとチロシン水酸化酵素のレベルを回復させた。さらに、FMTは活性化した黒質ミクログリアとアストロサイトの数を有意に減少させ、腸と脳におけるTLR-4/TNF-αシグナル伝達経路の発現を抑制した102。DuPontらは、腸管輸送と腸管運動に関連する腸内微生物の存在量が増加したヒトPD患者において、FMTの複数用量に対する耐性を実証し、FMTは最終的に自覚的な運動症状と非運動症状を改善した103。
自閉スペクトラム症（ASD）患者は、便秘、下痢、食物アレルギー、消化不良などの腸管障害を伴うことが多く、これらの症状の重症度は行動症状と関連している104。105。非無作為化非盲検臨床試験では、18人のASD児に10週間のFMT治療を行い、8週間追跡調査した。106。最近、Liらは、ASD児40名とGI症状のないASD児16名を対象に、行動、GI症状、腸内細菌叢のベースライン特性に有意差のある12週間の研究を行った。8週間のFMT治療後、重篤な合併症を伴うことなく、気分、行動、言語、感情パラメータの改善が観察された。さらに、血清5-HTおよびアミノ酪酸濃度はFMT4週後に低下し、ドーパミン濃度は上昇した。FMT後にドナーの微生物コロニー形成が検出され、Eubacterium coprostanoligenesの存在量の減少が消化器症状の緩和と正の相関を示したことから、FMTは腸内細菌叢を調整することにより、特にEubacterium coprostanoligenesを標的とすることにより、ASD患者の消化器症状および行動症状を改善する可能性が示唆された107。
Liuらは、マウスにFMTを行うことで、炎症性うつ病患者の腸内微生物が、血清や脳内の炎症因子の増加や腸関門の破壊とともに、マウスにうつ病や不安様行動を引き起こす可能性があることを見いだした。このことは、腸内細菌叢が炎症性うつ病の神経炎症に関与している可能性があり、腸内細菌叢が炎症性うつ病の治療標的となる可能性を示唆している108。Dollらは、主に凍結FMTカプセルの経口投与を追加療法として受けた大うつ病性障害患者2例について報告し、2例とも移植4週後に抑うつ症状と消化器症状の改善を認め、1例ではその効果は8週間持続した。しかし、FMTの介入による分類群数への効果は、患者によって異なっていた109。
筋萎縮性側索硬化症（ALS）は、加齢、遺伝的要因、環境要因、さらに腸内細菌叢とその代謝産物に関連する進行性の神経変性疾患である。変異型スーパーオキシドジスムターゼ1（SOD1G93A）家族性ALSマウスモデルにおいて、腸内細菌叢の乱れが観察され、アッケマンシア属、コリオバクテリウム属、アドラークロイツァ属の存在量が減少しており、マウスの生存率に影響を与えている可能性がある110。同様に、別の症例報告では、FMTが腸内細菌叢を調整することで、筋萎縮性側索硬化症の呼吸不全を改善する可能性があることが明らかにされている。腸内細菌叢には、有益な細菌であるバクテロイデス（Bacteroides）やファエカリバクテリウム・プラウスニッツィ（Faecalibacterium prausnitzii）のレベルの上昇や、アルギニン生合成代謝産物への関与などによる代謝の改善が含まれる112。第2相単一施設無作為化臨床試験において、FMT治療は腸内ディスバイオシスを是正することにより、進行性核上性麻痺（PSP）-リチャードソン症候群（PSP-RS）の腸内炎症を軽減し、腸管バリア障害を改善することが報告された。注目すべきは、PSP-RS患者の運動症状と非運動症状を有意に改善したことである113。
腸内細菌叢と神経系疾患との関係をさらに解明することで、疾患の診断と治療が前進する可能性がある。腸内細菌叢の恒常性を回復させるという治療メカニズムに基づき、神経系疾患の治療戦略としてのFMTは、患者に新たな希望をもたらす可能性が高い。
3.7 関節炎に対するFMT
関節リウマチ（RA）は免疫機能障害によって引き起こされる疾患であり、その発症には遺伝的要素と環境的要素の両方が関与している。動物実験では、ポルフィロモナス・ジンジバリス（Pg）の経口感染が腸内細菌叢の調節異常と関節破壊を誘導することが報告されている114。さらに、Pgが抗シトルリン化ペプチド抗体（ACPA）の産生と炎症カスケードを誘導することにより、RA患者の疾患活動性に影響を及ぼすことが実証されている。腸内におけるPgのコロニー形成とその毒素Pg-LPSは、腸内微生物の組成を変化させ、その結果、腸内細菌異常症、腸管バリアの破壊、およびその後の生菌またはその代謝産物の血流への移行を引き起こす可能性がある115。さらに、RA患者ではマイクロバイオームの多様性と種の豊富さの両方が健常人よりもはるかに低かった116。Chiangらの研究では、RA患者では健常人とは対照的に腸内細菌分類群の存在度と均等性が低く、Verrucomicrobiaeと Akkermansiaの存在度が高いことが報告されている。特に、微生物叢αの多様性も、自己抗体陽性患者と自己抗体陰性患者で有意に異なっていた。117一部のRA患者では、ミノサイクリンやスルファサラジンなどの抗菌薬が有効であることが報告されており、腸内細菌叢が疾患の発症に大きく関与していることが推察され、FMTは貴重な手段となりうる。
Zengらは、FMTで治療したRAの症例を発表した。8歳の健康な子供の糞便から調製した糞便微生物叢懸濁液を、大腸内視鏡検査によってRA患者の大腸に注入した。FMT後7日目に、健康評価質問票障害指数は1.4から0.05に激減した。FMT後42日目と78日目には、疾患活動性スコア28は1.9から1.4に減少し、リウマトイド因子価は158から135.9IU/mLに低下した。118。介入試験によるエビデンスが早急に必要とされる一方で、FMTはRAの治療戦略のオプションとなりうることが示唆された。
難治性の強直性脊椎炎（AS）の患者が、1回のFMTで有意に改善し、さらに2回のFMTでさらに回復した119。ASに対する腸内細菌叢の効果は、腸炎症、粘膜Th17の拡大、リンパ球の遊走を介して媒介される。乾癬性関節炎（PsA）患者において、Kragsnaesらは炎症関連血漿タンパク質に対するFMTの影響を調査し、3つのタンパク質（TNF、IFN-γ、SLAMF1）がFMTを受けた患者と偽移植を受けた患者の間で有意に異なることを見いだし、FMTがPsAに対する全身性免疫応答を誘導する可能性を示唆した16。
FMTが腸疾患、代謝性疾患、高血圧、がん、神経系疾患、関節炎の変化を回復させるメカニズムの要約は、図解抄録に示されている。
4 FMTの管理
従来のFMTは、ドナーの同定、糞便濾過液の調製、患者への移植という3つの主要なステップで構成されている。適切なドナーを選択することがFMTの成功の鍵であり、ドナー糞便の供給源としては、主に患者からの直接提供と便バンクの2つがある120。現在、FMTドナーとして万能ドナーを使用することはコンセンサスとなっている。つまり、感染症や微生物に関連した疾患の潜在的な伝播リスクを最小限に抑えるために、BMIが正常な若いドナーを選択し、病歴の収集（慢性疾患、神経疾患、HIV、胚盤胞、ポリオウイルスなど）、血清学的検査、糞便中の寄生虫、ウイルス性病原体、細菌性病原体のスクリーニングを含む厳格なスクリーニングを受ける必要がある121。現在、FMTのための糞便材料を提供するための便バンクが多くの国で設立されており、米国食品医薬品局（FDA）が承認したOpenBiomeのように、FMTの適用コストを大幅に削減し、FMTの有効性と安全性を確保している123。
FMTの臨床応用に関しては、現在では上部消化管と下部消化管からのアプローチ、すなわち経口カプセル、経鼻胃管（NG）、経鼻空腸管（NJ）、あるいは上部消化管内視鏡、大腸内視鏡、保持浣腸、大腸経内視鏡的経腸管（TET）を組み合わせて患者を管理することが可能であり、それぞれに利点と欠点がある。例えば、NGチューブは鎮静剤を必要とせず、費用も安く、患者への外傷も最小限である。大腸内視鏡を使用すれば、便中の有益な細菌を大腸全体に均等に分布させることができる。しかし、挿管も機械的な物理的侵襲を伴う方法も、利便性が高いとはいえない。大腸内視鏡検査では、穿孔のリスクが高まることに加え、腸管出血、心血管系および脳血管系の事故、発熱や感染の可能性にも注意を払う必要がある。大腸TETは、大腸内の空気や体液を排出することで、内視鏡に関連した穿孔を回避する、より安全で実用的な投与方法であると思われる124。カプセルは小型で剤形が整っているため、経鼻投与よりも忍容性が高く便利であり、患者にも受け入れられやすい。凍結乾燥した糞便材料を使用する場合、カプセルは長期保存が可能で安定供給が維持できるため、適用がより柔軟になる。しかし、比較的コストが高く、また、現在の症例数が比較的少ないため、カプセル製剤の生産を継続することが困難な場合がある。
図1
FMTは広範に試験され、上記のような有望な結果が得られているが（表1および表2 ）、臨床への導入には課題が残っている。FMTには統一された最適な投与基準がなく、その最適な実施には前述のように議論があり、1回のFMT手技よりも複数回のFMT手技の方が患者にとって有益であることを示唆する報告もある126。さらに、コンセンサスには次のように明記されている： 「127。レシピエントの年齢、免疫機能、原疾患、その他の要因によって、FMTの有効性は複雑かつ不確実なようで、さまざまな副作用が生じる可能性がある。FMTの副作用として最も多く報告されているのは、腹部膨満感、排便増加、一過性の地熱などの軽度の反応で、そのほとんどは経過観察中に徐々に消失する。
表1. FMT治療前後の腸内細菌叢の変化。
疾患 FMT前 FMT後 参考文献
UC
クロストリジウムXI群およびVa群 ↓。
Bacteroidota、Bacillota、
酪酸産生Faecalibacterium prausnitzii↑ 上位
大腸炎
クロストリジウム, γプロテオバクテリア↑ 上位
アッカーマンシア
エシェリヒア,ブラウチア,ビフィドバクテリウム,コリンセラ 、
アルファ多様性↑ 上位
バクテロイディア属、疣贅菌↓。
便秘
腸内細菌科、黄色ブドウ球菌、真菌 ↑ 上位
ビフィドバクテリウム、クロストリジウム、
バクテロイーダ菌（特にプレボテラ菌） ↓。
MS
コプロコッカス、
ルミノコッカス
糖尿病
病原性腸内細菌科↑ 上位
酪酸菌
酪酸産生菌、ビフィズス菌、乳酸桿菌↑。
嫌気性菌
HE
腸球菌科、ブドウ球菌科、腸内細菌科、連鎖球菌科、
アンモニア産生菌 ↑ 上位
クロストリジウムXIV、ルミノコッカス科、ラクリス科、トリコモニー科↓。
ルミノコックス科、ビフィズス菌科↑ 上位
レンサ球菌科、ブドウ科↓。
高血圧
バチロタ／バクテロイ ドータ比 ↑ 上位
酢酸、酪酸、乳酸産生菌
癌
Eggerthella lenta ↑
Parabacteroides distasonis,Lactobacillus ↓
ベヨネラ科、トリコスポロン科↑ 上位
ビフィズス菌
神経疾患
デスルホバクテリウム（プロテオバクテリウム）属、ウリカリス属、エンテロバクテリウム属↑ 上位
バチロタ属、クロストリジウム属↑ 上位
バクテロイデス、
Faecalibacterium prausnitzii, ↑
ユウバクテリウム・コプロスタノリゲネス↓。
関節炎
疣贅菌、
アッカーマンシア
表2. 糞便微生物叢移植が疾患に及ぼす影響。
研究デザイン 結果 参考文献
潰瘍性大腸炎 ヒト 無作為化臨床試験 腸内細菌叢の改善。28
ヒト
プロスペクティブ・コホート研究 12週目の主要アウトカムである臨床的・内視鏡的寛解率は、FMT群（54.8％）が対照群（48.3％）より高かった29
ヒト
無作為化比較試験 マルチドナーFMT-AIDは、軽度および中等度のUCの深い緩和に有効であり、それは抗炎症食のもとで1年以上持続した。30
ICI関連大腸炎
ヒト
観察研究 3回連続のFMT治療により、患者は急速に軽快し、下痢や消化管出血などの症状は完全に消失した。32
ヒト
観察研究 FMTにより腸内細菌叢が変化し、難治性ICI関連大腸炎が改善した。33
ヒト
観察研究 FMTは免疫介在性大腸炎患者を効果的に治療し、α多様性を有意に増加させ、コリンセラおよびビフィドバクテリウムの存在量を増加させた。34
便秘 ヒト 観察研究 経過の遅い便秘に対するFMTの有効性が改善した。38
ヒト FMTは逆行性大腸浣腸の有効性を高める可能性がある。39
メタボリックシンドローム ラット 動物実験 FMTは酸化ストレスと炎症のマーカーを減少させた。43
マウス
動物実験
FMTは、高脂肪食による体重増加、精巣上体内臓脂肪組織量、炎症関連遺伝子発現、インスリン抵抗性、耐糖能を抑制した。44
ヒト無作為化二重盲検プラセボ対照第 2 相試験 メタボリックシンドローム患者への単回経口 FMT 移植は安全で忍容性が高く、インスリン感受性も改善した。5
ヒト Randomized, double-mashed, placebo-controlled trial FMTはインスリン感受性とグルコース代謝を改善した。45
ヒト レトロスペクティブ試験 WMTはMS患者の代謝特性を改善し、MS患者の高リスク群におけるASCVDリスクを低下させ、MS患者の腸内細菌叢の恒常性を回復させた。46
糖尿病マウス
動物実験
FMTはインスリン抵抗性を改善し、損傷した膵島を修復し、膵島β細胞のアポトーシスを抑制し、腸内細菌叢を回復させた。51
ヒト 24週間二重盲検ランダム化比較試験 FMTを繰り返すことにより、T2DM患者の有効性と有効期間が延長した。52
ヒト前向きコホート研究 FMTはT2DMの症状を改善した。53
ヒト 観察的研究 FMTは新規発症T1D患者において残存β細胞機能を安定させ、内因性インスリン産生の低下を抑制した。56
ヒト 観察研究 FMT後に良好な臨床効果が認められた。57
マウス
動物実験
FMTは血糖値を著しく低下させ、小腸内の乳酸菌種を増加させた。58
ヒト プラセボ対照無作為化二重盲検比較試験 FMTは遠位対称性多発ニューロパチーを有意に改善した。59
ヒト 単群自己対照臨床試験 FMTは血糖変動を有意に改善した。60
肝性脳症 ヒト 観察的試験 FMTの継続により軽症HEの認知機能が改善した。70
ヒト 第 1 相無作為化プラセボ対照試験 肝硬変および再発性 HE 患者において、経口 FMT カプセルは安全かつ忍容性が認められた。72
高血圧 ラット 動物実験 FMTは血圧を低下させた。79
ヒト レトロスペクティブ試験 WMTは高血圧被験者において短期的（3～7日）には血圧降下作用を示したが、中期的（1ヶ月）には血圧降下作用を示さなかったが、その作用時間は従来の降圧薬よりも長かった。84
がん ヒト 観察研究 FMT投与により、腸管固有層および腫瘍微小環境における免疫細胞浸潤および遺伝子発現プロファイルが変化した。95
ヒト 観察研究 FMTと抗PD-1を併用することで、奏効者の腸管をコロニー形成し、腸内細菌叢組成を変化させ、腫瘍微小環境を再プログラムすることに成功した。96
ヒト 非盲検単群第Ⅱ相試験 FMTは良好な抗腫瘍効果を示し、安全性は許容範囲97
神経疾患 マウス 動物実験 FMTは「プラーク崩壊」と行動変化を緩和した。100
マウス 動物実験 FMTは認知障害を改善し、脳のAβ沈着を減少させた。101
マウス 動物実験 FMTは腸および神経の炎症を抑制し、TLR-4/TNF-αシグナルを抑制した。102
ヒト FMTは便秘を軽減し、腸管通過性、腸管運動、自覚的な運動症状および非運動症状を改善した。103
ヒト 非無作為化非盲検試験 FMTは消化器症状およびASD関連行動を改善した。106
ヒト 非盲検試験 FMTは腸内細菌叢を変化させた。107
ヒト 観察研究 FMTは抑うつ症状と消化器症状を改善した。109
ヒト 観察研究 WMTは筋萎縮性側索硬化症の悪化を予防した。111
ヒト 観察研究 FMTは筋萎縮性側索硬化症の呼吸不全を改善した。112
ヒト 第 2 相単一施設無作為化臨床試験 FMT により運動・非運動症状が改善した。113
関節炎 ヒト 観察試験 FMTはAS症状を改善した。119
ヒト 観察試験 FMTにより、健康評価質問票障害指数、疾患活動性スコア、リウマトイド因子価、投薬量が減少した。118
ヒト Randomized controlled trial FMTはPsAに対する全身性免疫反応を誘導する可能性がある。16
FMTの開発を標準化するために、糞便微生物叢の実験室での調製は、正確な量の微生物叢を送達するように設計された従来のFMT法からWMT法に変更された131。さらに、生きた便微生物の含有量と臨床便材料の適用性を改善するために、1時間FMTプロトコル（排便から注入または排便から凍結まで1時間に短縮）も実施されている132： ステップ1とは1回のFMT、ステップ2とは複数回のFMT（2回以上）、ステップ3とはステップ1またはステップ2に失敗した後にFMTと従来の内科的治療を併用することを指し、FMTの成功率を高め、FMT後の有害事象の発生率を低下させることを目的としている133。FMTの安全性と有効性の精査を受けて、米国消化器病学会は、FMT後10年までの臨床データを収集することにより、FMTおよびその他の腸内関連微生物製剤の短期および長期の安全性を評価することを目的とした全国FMTレジストリを立ち上げた134。同様に、中国、オーストラリア、英国、その他の国も、関連するモニタリング文書を発行している135-138。
5 結論
腸内細菌叢はヒトの健康と密接に関係していることがよく知られている。その構成要素を特定することは、個別化診断アプローチへの第一歩であり、疾患の経過における個々の腸内微生物群集の変化を理解することは、個別化治療の基礎を築くことになる。FMTは病気を治す大きな可能性を秘めており、近年ますます標準化されたアプローチへと発展し、臨床試験を実施する多くの研究チームを惹きつけている。これらの理論的な研究成果と臨床応用の実践は、標準的なFMTの枠組みを確立するための参考となる。しかし、FMTに対する疾患反応の特異性、FMTの至適投与量と頻度、反応が反復可能で長期間持続するかどうかについては、まだ答えが得られていない。最も不利なのは、現在のエビデンスのほとんどが小規模サンプルに基づいていることである。したがって、FMTが臨床で広く使用されるようになるには、その作用機序、有効治療濃度、潜在的有害事象、妥当なコスト管理、長期的影響などを徹底的に調査するための、質の高い大規模対照試験が依然として必要である。
著者の貢献
Dongxin Yi： 方法論、検証、執筆-校閲・編集、執筆-原案、調査。Tao Li：調査、検証、概念化。Yuji Xiao： 概念化、調査、検証。張学： 概念化、調査、検証。Qiangqiang Hao： 概念化、調査、検証。張鳳： 概念化、調査、検証。邱天明：概念化、調査、検証。楊広： 概念化、調査、検証。ザイアンス・サン： 概念化、調査、検証。イン・ドン： 資源、資金獲得、監督。王寧寧： 監督、資金獲得、資源。
資金提供情報
本研究は、中国国家自然科学基金（助成金番号82003476）および大連医科大学学際研究協力プロジェクトチーム資金（助成金番号JCHZ2023012）の支援を受けている。
利益相反声明
著者らは利益相反がないことを宣言する。
公開研究
参考文献
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