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腸内常在原虫-腸内細菌群集の推定されないメンバー

哉百名

腸内常在原虫-腸内細菌群集の推定されないメンバー

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9774987/

Magdalena Dubik, Bartosz Pilecki, and Jesper Bonnet Moeller（マグダレナ・ドゥビック、バルトシュ・ピレッキ、イェスパー・ボネット・モーラー

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関連データ
データの利用可能性
概要
簡単な概要
腸管関連原生生物は、ヒトの体内に頻繁に存在する異質な微生物群である。腸内常在原虫の役割とヒト生体との相互作用は非常に複雑なテーマであり、これまでほとんど無視されてきた研究分野である。我々は、一部の原生動物種は、ヒトの健康や疾病に大きな影響を与える有益な腸内生息生物である可能性があると主張している。ここでは、原生動物のコロニー形成、細菌微生物叢との相互作用、原生動物と宿主免疫系とのクロストークという相反する結果について、既存の文献を包括的にレビューすることを目的とした。さらに、腸内原生動物と他の微生物叢およびヒト宿主との複雑な相互作用に関する理解を深めるために、原生動物コロニー形成のこれらの側面を調査する今後の研究の重要性を強調する。

要旨
ヒトの消化管内微生物叢には、細菌、原生動物、ウイルス、真菌を含む多様な微生物が存在する。数千年にわたる共進化により、宿主と微生物叢の相互作用は、侵入してくる病原体に対する防御反応を発揮しつつ、常在微生物との共生関係を許容・維持する免疫系を形成してきた。マイクロバイオーム研究は、原核細菌が腸管免疫に与える影響を説明する研究が中心で、他の不可欠な微生物叢の構成要素との関係についてはあまり理解されていない。しかし、真核生物、例えば常在の原生動物が、腸管免疫反応を調節し、宿主の健康全般に影響を与える上で重要な役割を果たすことが、次第に明らかになってきている。最近、数種の原生動物が世界中の健康な集団に共通して存在することが示され、これらの多くは侵入する病原体ではなく、むしろ常在菌であることが示唆されている。本総説は、腸内原生動物の腸内恒常性維持における役割、腸内原生動物と細菌微生物叢との相互作用、および原生動物コロニー形成の潜在的な免疫学的影響に関する最新の矛盾する知見を論じることを目的としている。

キーワード：細菌、Blastocystis、Dientamoeba、Entamoeba、腸管免疫、炎症性腸疾患、腸内原生動物、微生物叢、SCFA

  1. はじめに
    哺乳類の腸には、膨大な数のウイルス、細菌、真菌、原生動物（単細胞真核生物）が生息しており、これらは総称して微生物叢と呼ばれる [1] 。これらの異なる微生物叢の構成要素と宿主とのダイナミックな相互作用は、発生、代謝、免疫など多くの重要な生理的プロセスに寄与している[2,3]。この複雑な生態系の乱れは、腸内細菌叢の異常と呼ばれ、炎症性腸疾患（IBD）、代謝異常、自己免疫、癌などの様々な消化器系および全身性疾患の発症に寄与することが次第に明らかになりつつあります[4,5,6]。さらに、腸内細菌叢と脳の間の双方向クロストークに関する新たな証拠は、うつ病、多発性硬化症、パーキンソン病など、中枢神経系の様々な疾患とバイオシスとを結びつけています[7,8]。腸内細菌叢がIBDの発現に極めて重要な役割を果たすことはよく認識されています[9]。IBDは腸管粘膜の慢性炎症性疾患で、クローン病と潰瘍性大腸炎の2つの異なる病態に分類されます[10]。通常、死に至ることはありませんが、IBDは、持続的な下痢、腹痛、直腸出血などの慢性的な症状に苦しむ患者さんの生命予後の低下やQOLの著しい低下につながります。さらに、IBDの慢性炎症は、がん、心血管疾患、肝疾患など、重篤でしばしば致命的な併存疾患と関連しています[11,12]。IBDの発症率は産業革命以降、劇的に上昇しており、現在の世界的な負担は600万人以上と言われています[13]。IBDの病因はまだほとんど分かっていませんが、抗生物質の使用量の増加や高度に加工された食品に富む食事などの産業的ライフスタイルが、腸内細菌叢に有害な変化をもたらし、疾患リスクに大きく寄与しているという仮説があります[9,14]。したがって、異なる腸内細菌群の生物学的役割、それらの相互作用、およびヒトの疾患への影響を詳細に理解することが最も重要である。

ほとんどの研究は、微生物叢の主成分である腸内常在菌に集中しているため、腸内原生動物のコロニー形成のメカニズムと結果については、最近になって明らかにされ始めたところです [3,15,16,17]．原生生物は、単細胞の真核生物の多様なグループであり、自由生活型または寄生・共生型の微生物として、様々な環境に生息している。歴史的に，原生生物はアメーバ，鞭毛虫，コクシジウム，繊毛虫の4つのサブグループに分類され，その分類は内部構造や運動性などの特定の形態的特徴に依存している [18]．分子系統学の出現後、ゲノム研究からの洞察と構造的・生化学的証拠を統合した最新の分類が提案されている。原生生物は2つのサブドメインを構成し、ChoanozoaとAmoebozoaはSarcomastigotaサブキングダムとしてまとめられ、Alveolata, Rhizaria, Excavata, ApusozoaはBiciliataサブキングダムを構成すると提案されている[19]。最近では、さらに新しい分類が提案されている[20]。進化の観点から見ると、原生動物などの真核生物はヒトと共進化し、腸内細菌叢の動態に影響を与えたことは間違いありません [21]。病原性原生動物の研究など、寄生虫の研究が大きく進展しているにもかかわらず、腸の免疫景観を形成する常在原生動物の役割は、依然として謎に包まれ、疑問視されています[22,23,24]。主な課題の1つは、常在原虫の特徴および生物学的分類にある[25]。定義によれば、常在菌は健康に悪影響を及ぼすことなく宿主内に存在し、免疫系によく耐えられる微生物です[26]。しかし、宿主と微生物叢の相互作用は非常に動的であるため、特定の原生動物が寄生性ではなく通性に分類されたり、逆に文脈特異的な方法で分類されたりすることがしばしばあります [21,27,28]．さらに、実験デザインの不均一性、原生動物種間の差異、腸内細菌叢の地理的な変化などの理由により、腸内原生動物の正確な役割と粘膜免疫恒常性への寄与に関するコンセンサスが得られていない [15,29]．ヒトの腸内細菌叢は、有益なものから日和見的なもの、病原性のものまで、数多くの異なる種で構成されていることはよく知られている[30]。我々は、ヒトの消化管に頻繁に生息する腸内原生動物についても同様のパラダイムが存在すると仮定している。この観点から、我々は、ヒトの健康および疾患における原虫のコロニー形成の常在性および潜在的に有益な側面に関する既存の証拠を包括的にレビューすることを目的としている。

  1. 腸内原生動物-病原性、共生性、有益性？
    Giardia lamblia、Entamoeba histolytica、およびCryptosporidium spp.は、急性胃腸炎および下痢性疾患に世界的に大きく寄与している最も一般的な腸管原虫のひとつです [31, 32]。その病原因子と腸管侵入機構はよく特徴づけられており、これまでにも頻繁にレビューされています[33,34,35,36]。消化器症状以外にも、これらの原虫の感染は、アメーバ肝膿瘍やアメーバ性大腸炎など、健康を脅かす深刻な状態につながる可能性があります[36]。しかし、寄生虫感染が依然として大きな健康被害をもたらしている一方で、多数の腸内原生動物種は非病原性と考えられている（表1）[29,37]。Lokmerらは、メタゲノムアプローチを適用して、世界中のいくつかの集団における常在かつ潜在的に有益な原虫の出現を調べ、その生態学的動態を研究した。彼らは、ブラストシスチス属、エンタメーバ属、および他の様々な原生動物属が、ヒト集団の健康な個体において高い有病率を示すことを示しました[37]。他の疫学的研究でも、DientamoebaやEnteromonasなどの種が、少なくとも世界のいくつかの地域では、ヒトの腸の一般的な住人であることが示されています[37,38]。

表1
表1
ヒト腸内原虫の種とその特徴
2.1. ブラストシスチス属（Blastocystis spp.
Blastocystis spp.は、ヒトに最も多く存在する原虫の1つであり、世界中で10億人がコロニー化していると推定されている[22,40]。歴史的には、ブラストシスチスは寄生性原虫として主に特徴づけられていたが[53]、その病原性の可能性と臨床的意義に関して、いくつかの研究で矛盾する結果が出てきた[40]。ブラストシスチスは過敏性腸症候群（IBS） [54,55,56,57] およびIBD [58] の病因と関連付けられている。一方、他のコホート研究では、健常者またはIBS患者のいずれにおいても、消化器症状とBlastocystisの存在との間に相関関係は認められなかった[59,60]。同様に、Blastocystis感染の有病率は、研究によって免疫不全者または免疫低下者のどちらかで高いという矛盾した報告がなされている[61,62]。この矛盾を説明する1つの可能性は、Blastocystisが主に疾患伝播の原因物質として調査されており、健康な集団における分布についての情報が限られていることである。近年のシークエンス技術の進歩と疫学調査の増加により、Blastocystisの存在は健常者にも有症者にも共通して見られることが明らかになり、必然的にその病原性が疑われるようになってきた[63,64]。現在までに、少なくとも17のBlastocystisサブタイプ（ST）が同定されており、そのうち9つがヒトに認められ（ST1-ST9）、ST1-ST4が全発生の90％を占めている［40,65］。最近の知見では、Blastocystisサブタイプの変異と病原性の関連性が示唆されている。例えば、ST2は非病原性であることが示唆されているが[66]、ST3は胃腸障害患者の間で主要なサブタイプとして頻繁に同定されている[67,68]。Aliらの研究では、Blastocystisのサブタイプと大腸がん（CRC）の間に有意な関連があることが示されています[69]。CRC と非癌患者の間で、Blastocystis ST1、2、3 の有病率はほぼ同じであったが、CRC 患者ではまれに ST7 が確認された[69]。

一方、Blastocystis の有益な役割も提案されている。ブラストシスチスのコロニー形成は、微生物の多様性と豊かさに関連しており、これらはいずれも腸の健康に役立つと示唆されています [22,70]。さらに、肥満度はBlastocystisの存在と強い負の相関があることが示されている[71]。いくつかの研究により、Blastocystisのコロニー形成は、活動性のIBD、IBS、またはCRCの患者よりも健常者に多いことが報告されており、Blastocystisが健康な腸内細菌叢の構成要素と見なされる可能性があることを裏付けている[58,60,71,72,73]。Titoらは最近、欧米の人口コホートにおけるBlastocystisサブタイプの有病率と相対的存在比を調査した。彼らは、健康な人口の30％がBlastocystisキャリアであるのに対し、IBD患者コホートではわずか9％であり、Blastocystisサブタイプと微生物叢組成の間に有意な関連があることを発見しました[74]。さらに、動物実験では、ブラストシスチスのコロニー形成が腸の微小環境を保護的に変化させ、その結果、腸の炎症からの回復を早める可能性があることを示している [75,76]。ブラストシスチスのコロニー形成の影響を説明する研究間の非常に矛盾した報告は、部分的には、サブタイプ内のサブタイプ内の多様性、背景の微生物叢組成、宿主の遺伝学、および食事などの未解明の変数に起因することがある [77]．

全体として、Blastocystisのコロニー形成がヒトの胃腸の健康に与える影響は、当初想定していたよりもはるかに複雑であり、その結果はコンテキストと原虫の特定のサブタイプに依存することが明らかになりつつある。したがって、今後の研究では、異なるBlastocystis亜型のコロニー形成がもたらす対照的な結果を解明し、その特徴を明らかにすることが不可欠である。

2.2. Dientamoeba fragilis（ジエンタメーバ・フラジリス
Blastocystis属と同様に、Dientamoeba fragilisのコロニー形成は、腸のホメオスタシスにおいて相反する役割を果たすことが報告されている。一般に新興国においてコロニー形成率が高いとされる他の腸内原虫とは対照的に、D. fragilisは先進国においてより頻繁に同定されている[78,79]。しかし、監視システムや診断方法の違いから、地域によってはその有病率が過小評価されている可能性がある[78]。D. fragilisの存在は、無症候性保菌者によく見られるのと同様に、疾患とよく関連している [45]。オランダ [80]、デンマーク [60]、ベルギー [81] などのヨーロッパ諸国における集団ベースのケースコントロール研究では、消化器症状を持つ患者と比較して、健康な被験者における D. fragilis のコロニー形成率が高いことが、一様に報告されている。ブラストシスチスコロニー化の報告された効果と同様に、Rasmussenらによる最近の研究では、D. fragilisのコロニー化は、非保有者と比較して腸内細菌叢の多様性が高いことと関連していることが示されている[82]。これまでのところ、D. fragilisの2つの亜型が同定されており、1型が確定症例の大部分を占めている。この2つの亜型の間には表現型の違いはほとんどなく、その区別は遺伝子の多様性にのみ基づいている。これらの亜型の特徴が明らかになったのはごく最近のことであり、多くの研究がこれらの亜型を区別していないことに留意する必要がある。このことは、D. fragilisのコロニー形成の結果に関して論争がある報告を説明するかもしれない[45]。

2.3. エンタメーバ（Entamoeba）属
世界的に分布する他の一般的な腸内常在菌は、Entamoeba属であり、その大部分は一般に常在菌として受け入れられている[83]。現在、ヒトに感染することができる8種が確認されている。E. histolytica, E. bangladeshi, E. dispar, E. hartmanni, E. moshkovskii, E. coli, and E. poleckiであり、病原性が確立しているのはE. histolyticaのみである [84]．ヒトにおけるEntamoebaの世界的な発生頻度は3.5％と推定されている。しかし、侵入性のE. histolyticaとの形態的・遺伝的類似性が高いため、通性Entamoeba属の有病率は大きく過小評価されてきた[83,84]。Entamoeba属菌の検出に最も広く用いられている顕微鏡検査は、侵入性のE. histolyticaと非病原性のEntamoeba属菌の区別に必ずしも十分でない[85]。分子診断法の使用が増えたことで、E. histolyticaの感染よりも、常在性のEntamoeba属菌のコロニー形成が全体的に多いことが最近明らかになっている[85]。北インドで行われた最近の横断研究では、腸の症状があるケースと比較して、無症状者におけるEntamoeba spp.の有病率が高く、E. disparが優勢な種として同定された[51]。他の常在原虫種の観察と一致するように、非病原性Entamoeba属にコロニー化した個体は、より高い腸内細菌叢の多様性を示す [86]。さらに、Entamoeba属にコロニー形成された個体は、自己免疫疾患および炎症性疾患に関連する属の減少、および腸の健康に対する有益な効果に関連する種の対応する増加によって特徴付けられる、よりeubiotic組成への微生物叢組成のシフトを示す [87]．

全体として、上記の原生動物種によるコロニー形成は、特に、そのコロニー形成が、しばしば微生物叢の多様性の減少につながる病原性原生動物種による感染とは対照的に、微生物叢の多様性の増加につながることを考えると、常在性または有益な性質のようである [88] 。しかし、研究間の矛盾する結果は、腸内細菌と同様に、腸内原生動物が、常在種と病原性または日和見種の両方からなる異種生物群であり、ブラストシスチスの場合のように、1つの種内にも大きな変動が存在することを支持している。したがって、ヒトの健康や疾病におけるその重要性は、特定の種の特徴に大きく依存するように思われる。さらに、ヒトにおける常在原虫種の臨床的意義の評価は、適切な検出方法と正確な種の鑑別に依存する[37]。DNAを用いた方法は、一般に、最近までゴールドスタンダードであった顕微鏡検査よりも原虫の検出感度が高いとされてきた[89]。一方、定量PCRなどのDNAを用いた方法は、異なる原生動物種の存在を正確に同定することができるが、異なる微生物叢のメンバー間の相互関係を調査したり、特定の種の相対的存在量を決定するには不十分である[90]。メタゲノム解析のような次世代シーケンサー戦略の最近の進歩により、より高い検出精度、詳細な分類学的情報、および様々な微生物集団間の複雑な相互作用の特徴付けを行う機会がある[37]。

  1. 原生動物-微生物群集の相互作用
    腸内細菌の様々なコミュニティは、人間の健康を決定する上で基本的な役割を担っています。一般に、腸内細菌の多様性が高いことは、健康で回復力のある腸内細菌叢の特徴であることが示唆されています [91] 。新しい研究では、一貫して、原虫を保有する個体で明らかな細菌多様性の増加だけでなく、群集組成の変化も報告している（表2）[21,22,70,87]。ブラストシスチスのコロニー形成の特徴として、Firmicutesの中の特定の分類群、特にRuminococcaceaeやPrevotellaceaeファミリーなどのClostridiaクラスの分類群の存在度が高く、Bacteroidesの存在度が一般的に減少することが挙げられる[71,74,92]。さらに、ブラストシスチス保菌者は、ブラストシスチス非保菌者と比較して、EnterobacteriaceaeとProteobacteriaの著しい減少を示す[70,71]。興味深いことに、ProteobacteriaおよびEnterobacteriaceaeファミリーのいくつかの種は、「病原性」と考えられ、IBDの発症および病態に関連する微生物ディスバイオーシスと関連している[93,94,95]。さらに、ブラストシスチスの存在は、古細菌、主にMethanobrevibacter smithiiの存在量と強く関連している[70,71,74]。M. smithiiは、細菌発酵の最終生成物を除去することで糖鎖の消化をサポートし、人間の健康において重要な役割を果たすことが示されている[96]。M. smithiiは、Blastocystisに感染した個体で濃縮されているFaecalibacterium属およびRoseburia属のメンバーとともに、短鎖脂肪酸である酪酸の産生を増加させる[97]。酪酸は、大腸上皮細胞の重要なエネルギー源として機能し、腸の炎症を抑制する作用があり、腸の健康に有益な効果が確立されている[97,98]。酪酸産生菌、特にFaecalibacterium prausnitziiとRoseburia spp.は、クローン病患者で著しく減少しているようで、IBDの治療薬としての可能性が出てきている[97, 99, 100]。さらに、BlastocystisおよびEntamoebaのコロニー化した個体で観察されるように、Faecalibacterium prausnitziiのEscherichia coliに対する高い比率は、健康でバランスのとれた微生物生態系と関連付けられている[87]。このことは、ブラストシスチスによるコロニー形成が、病原性細菌の存在量を選択的に減少させ、腸の恒常性の維持に有益であると考えられる微生物相の組成変化を誘導することを強く示唆している。

一方、Blastocystisのコロニー形成と真正細菌プロファイルとの間の有害な関連も記述されている。いくつかの研究により、Blastocystisにコロニー化した個体ではBifidobacteriumが減少することが報告されている[70,101]。ビフィドバクテリウム属菌は、上皮バリアの保護および炎症の調節を含む、腸内の恒常性維持機能と関連している[102]。したがって、Alzateらによる研究では、ブラストシスチスにコロニー化した子どもは、ブラストシスチスに感染していない子どもと比較して、非常に有益なAkkermansia属の存在量が著しく低下することが示された[48]。これらの結果は、肥満のBlastocystisに汚染された成人においてAkkermansia属およびBifidobacterium属の存在量の減少を観察したCaudetらによる最近の報告と一致する[101]。Akkermansia spp.は、腸内環境の維持から炎症に対する保護に及ぶ機能を有する、重要な健康増進微生物の1つとして浮上している[103,104]。ブラストシスチスのコロニー形成がラクトバチルス属の減少と関連している以前の知見とは対照的に、Caudetらはブラストシスチスにコロニー形成された人においてラクトバチルス属の著しい増加を報告している[101]。これらの矛盾する知見の説明として、Blastocystisサブタイプの違いが考えられる。特に、Blastocystisのコロニー形成と腸内細菌叢組成との関係を調査する際のBlastocystisサブタイプの特徴の重要性は、BlastocystisサブタイプとAkkermansia属の相対存在量との間の逆相関を示す研究において最近強調されている[74]。Blastocystis ST3は負の相関を示したが、Blastocystis ST4はAkkermansiaおよびM. smithiiの存在量に強く正の相関を示した[74]。したがって、ブラストシスチスST4は、別の研究において、Akkermansiaの拡大を含む腸内細菌叢の組成変化、および宿主-免疫応答の調節を介して、ネズミのコロニー化モデルにおける大腸の炎症を改善することが示された[76]。さらに、下痢患者におけるBlastocystis ST7の存在は、非感染患者と比較して、大腸菌だけでなく腸内細菌科に属する細菌の著しい濃縮によって特徴付けられる、微生物叢の多様性の低下および細菌組成の変化と関連することが最近示されている[105]。これらの結果は、腸内細菌叢の構成および構造に対するブラストシスチスコロニー化の影響がサブタイプに特異的であることを示し、今後の研究においてブラストシスチスのサブタイプの特徴付けの重要性を強調している。

D. fragilisのコロニー形成に関連する微生物叢の組成に関する研究は限られている。しかし、デンマークで行われたD. fragilis陽性児の微生物プロファイルを調査する研究では、コロニー形成児で有意に豊富であった16の細菌属が明らかになりました[82]。D. fragilis保菌者で最も濃縮されていた細菌属には、Victivallis、Oscillibacter、Coprococcusがあり、一方、Flavonifractorは非コロニー化児で濃縮されていました。D. fragilisをメトロニダゾール処理で除去した後、D. fragilisを除去した既保有児では、フラボニフラクターの存在量が増加し、コプロコカスなど他の細菌は減少していた。メトロニダゾール治療後の微生物叢組成の評価は、この薬剤がほとんどの嫌気性細菌に有効であることから、慎重に行う必要がある[106]。しかし、メトロニダゾール治療による微生物の不均一性は一過性であり、D. fragilisを失った小児で増え続けたフラボニフラクターを除くすべての属で、相対存在量は8週間以内に治療前のベースラインレベルに戻った [82]．フラボニフラクターは、有益な抗発癌性フラボノイドを分解する能力により、しばしば疾患と関連付けられてきた[107]。最近、腸内細菌叢のフラボニフラクター・プラウティが、散発性若年発症CRCに関連する主要細菌であることが同定された[107,108]。したがって、D. fragilisのコロニー形成は、腸内細菌組成の有益な変化と関連していると考えられ、したがって、ディスバイオーシス関連の疾患に対して保護効果を発揮する可能性がある。

Entamoeba spp.のコロニー形成は、RuminococcaceaeなどのFirmicutes分類群の増加とBacteroidesの著しい減少によって特徴付けられる、微生物叢の多様性と組成の変化をもたらす [21,86]。興味深いことに、FirmicutesとBacteroidesの比率が低下すると、微生物の多様性が失われるだけでなく、IBD、CRC、2型糖尿病の進行に関連するディスバイオーシスが発生する[109,110]。最近、Entamoeba coli でコロニー化したコロンビアの健康な子供たちは、コロニー化していない子供たちと比較して、腸内細菌叢に Akkermansia が著しく豊富に含まれていることが示された [48]．さらに、一般的な細菌数の増加に加えて、CoprococcusとAlistipesの有意な増加がコロニー形成児で観察された[48]。Coprococcusは重要な嫌気性酪酸産生菌であり [111] 、CRCの病因にはCoprococcusの現存量低下が関与しているとされている[112]。さらに、最近、コプロコカスおよび他の酪酸産生細菌が、思春期前の子供における言語発達および認知機能に重要な役割を果たすことが示された[111]。

これらの研究を総合すると、腸内常在原虫は腸内細菌ニッチを大きく改変し、宿主にとって有益な微小環境を作り上げる可能性があることが示された。異なる原生動物種に共通する観察は、SCFA産生菌の濃縮であるように思われる。これは、病原性原生動物（例えば、クリプトスポリジウム）において、感染の重症度が高くなると糞便中のSCFA含量のレベルが低下することが示されているのとは対照的である[113]。

しかし、原生動物が腸内細菌叢の細菌組成にどのように影響を及ぼすかは、機構的に不明である。例えば、特定の細菌種を優先的に摂食することによる直接的な調節や、特定の細菌の体力を調節する代謝産物の分泌などの可能性がある [114,115]。一方，最近クリプトスポリジウムについて示されたように，微生物叢の構成が原虫感染の重症度に影響を与えることが実証されている [113]．このことは、異なる微生物叢の構成要素間の双方向のクロストークを示唆し、腸内微生物叢の背景状態および構成が、常在原虫のコロニー形成の結果を決定する役割を果たす可能性を支持するものである。さらに、第4章で後述するように、細菌組成の変化は原生動物と宿主との直接的な相互作用の結果である可能性もある。今後、原生動物が腸内細菌群の影響を受けながら、どのようなメカニズムでリモデリングを行うのか、さらに解明されていくことだろう。

表2
健常者における異なる原生動物種のコロニー形成とそれに伴う細菌の変化。

原虫種 検出方法 コロニー形成された個体における腸内細菌叢の変化 Ref. 濃縮された細菌種の特徴
Blastocystis Real-time PCR 細菌属の増加。
Acetanaerobacterium, Acetivibrio,
Coprococcus, Hespellia, Oscillibacter,
Papillibacter, Sporobacter, Ruminococcus,
プレボテラ、ローズブリア、フェカリバクテリウム
細菌科の減少
腸球菌科, 連鎖球菌科, 乳酸菌科
腸内細菌科 [22] アセタネアロバクテリウム：嫌気性。
酢酸エタノールの発酵 [116]。
コプロコッカス：嫌気性、ビタミンB、酪酸、酢酸の生産 [111,117].
ヘスペリア：嫌気性、酪酸産生［118］
オシリバクター：嫌気性、グルコース酸化 [119] （英語
Papillibacter：嫌気性、酪酸産生［120］
ルミノコッカス：嫌気性、複合多糖類の代謝［121］
プレボテラ：嫌気性、多糖類の代謝［122］
Roseburia：嫌気性、酪酸産生［120］
Feacalibacterium：嫌気性、酪酸および他のSCFA産生 [120].
ブラストシスティス
(ST1-6) メタゲノム解析 ファーミキューテス門、クロストリジア門が全般的に増加。Bacteroides属の減少
菌種が増加。
Methanobrevibacter smithii, Akkermansia muciniphila, Butyrivibrio crossotus, Eubacterium siraeum, Coprococcus catus, Prevotella copri, Eubacterium rectale, Bifidobacterium adolescentis, Faecalibacterium prausnitzii, Treponema succinifaciens の各菌種の増加。
細菌種の減少
Ruminococcus gnavus、Dialister invisus、Escherichia coli、Bacteroides thetaiotamicron、Bacteroides fragilis、Bacteroides vulgatus、Bacteroides uniformis。
Bacteroidesovatus, Bacteroides stercoris [71] Methanobrevibacter: メタン生成菌、嫌気性菌、SCFA産生菌 [96］
Akkermansia municiphila：嫌気性，ムチン分解，SCFA産生 [104].
Butyrivibrio crossotus：嫌気性，酪酸生産 [120].
Eubacterium siraeum：嫌気性、キシランの分解、フェルラ酸の生産 [123］
Coprococcus catus：嫌気性、SCFA産生［117］。
Eubacterium rectale：嫌気性、SCFA産生［120］
Bifidobacterium adolescentis：嫌気性、SCFA-および葉酸生産 [124] （英語
トレポネマ・サクシニファシエンス（Treponema succinifaciens）：嫌気性、SCFA産生［125］。
ブラストシスチス（ST3） 顕微鏡評価とリアルタイムPCR Prevotellaceae, Methanobacteriaceae, Clostridiaceae Lachnospiraceae, Erysipelotrichaceae, Pasteurellaceae familyの総量が増加。BacteroidaceaeとVeillonecellaceaeの減少。
細菌属の増加。
Prevotella属、Methanobrevibacter属、Ruminococcus属の増加。
細菌属の減少。
Bacteroides属 [126] Prevotella属：嫌気性，多糖類の代謝 [122].
Methanobrevibacter：メタン生成菌、嫌気性、SCFA産生 [96].
ルミノコッカス：嫌気性，複合多糖の代謝 [121] Ruminococcus
D. fragilis 顕微鏡評価、マルチプレックスqPCR、リアルタイムPCR 一般 バクテロイデスの減少。
細菌属の増加。
Akkermansia muciniphila, Methanobrevibacter smithii, Butyrivibrio crossotus, Alistipes, Victivallis, Oscillibacter, Eubacterium, Coproccus, Bifidobacterium adolescentis, Bifidobacterium longum, Ruminococcus bromii, Prevotella copri.などの細菌属が増加した。
細菌属の減少
フラボニフラクター、パラバクテロイデス・ディスタゾーニス
Bacteroides fragilis, Clostridium leptum, [73,82] Methanobrevibacter: メタン生成菌、嫌気性菌、SCFA生成菌 [96］
Akkermansia municiphila：嫌気性，ムチン分解，SCFA産生 [104].
ビクトバリス：嫌気性、糖類発酵性 [127] （英語
オシリバクター：嫌気性、グルコース酸化作用【119
コプロコッカス：嫌気性、ビタミンB、酪酸・酢酸産生［111,117］。
ビフィドバクテリウム・アドレッセンティス：嫌気性、SCFA-および葉酸産生［124］。
Eubacterium siraeum：嫌気性、キシランの分解、フェルラ酸の生産 [123］
Entamoeba spp. 顕微鏡評価とメタゲノム解析 分類群Clostridiales, Ruminococcaceaeが全般的に増加。Bacteroides属、Prevotella属、Fusobacteria属の減少
細菌属の増加
Akkarmensia municiphila、Coprococcus、Alistepesの増加。
細菌属の減少
Blautia, Streptococcus [21,48,86] Alistepes: 嫌気性、トリプトファンからインドールへの加水分解 [128] Coprococcus: 嫌気性、トリプトファンからインドールへの加水分解 [128
コプロコッカス：嫌気性，ビタミンB，酪酸，酢酸の生産 [111,117］
Akkermansia municiphila：嫌気性、ムチン分解、SCFA産生 [104].
Entamoebaおよび
Blastocystis Nested-PCR Faecalibacterium prausnitziimの増加。
大腸菌の減少 【87】 Feacalibacterium prausnitziim：嫌気性、酪酸などのSCFA産生 【120】 Feacalibacterium prausnitziim：嫌気性、酪酸などのSCFA産生
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4. 腸内常在原虫の宿主免疫系への影響
腸内常在原虫種と哺乳類の免疫系との相互作用について記述した研究報告はほとんどない。利用可能な報告のほとんどは、in vitro研究および動物モデルに基づいている。これらはヒトの（病態）生理を完全に反映していない可能性が高いが、それでも腸内原虫のコロニー形成が免疫学的にもたらす潜在的影響について貴重な知見を与えてくれる。

最近、ブラストシスチスST4のコロニー形成が、Tヘルパー（Th）2細胞およびTレギュラトリー（Treg）細胞の誘導を介して、デキストラン硫酸ナトリウム（DSS）誘発大腸炎モデルマウスの大腸炎症を抑制することが示された［76］。ブラストシスチス ST4 でコロニー化したマウスは、腫瘍壊死因子αを発現する (TNF) CD4+T細胞の減少を示し、抗炎症サイトカイン IL-10 と同様に、シグネチャー Th2 サイトカインのインターロイキン (IL)-4, IL-5, IL-13 のアップレギュレーションを示した [76]．さらに、Blastocystis ST4 のコロニー形成後、Ruminococcaceae や Roseburia などの SCFA 産生菌の存在量の著しい増加が観察された。Blastocystis ST4が定着したマウスから糞便を移植された大腸菌マウスの糞便中のSCFA含量を分析したところ、Blastocystisを定着していないマウスから糞便を移植されたマウスと比較して6種類のSCFA（酪酸、酪酸、吉草酸、吉草酸、2-methylbutyric、カプロー酸）の濃縮を認めた[76]。重要なことに、最近の報告では、SCFAが腸のホメオスタシスおよび免疫調節に非常に有益な役割を果たすことが繰り返し示唆されている[129]。腸管内腔のSCFAは、結腸細胞に吸収され、そこでクエン酸サイクルに入り、エネルギー生産に使用される。未代謝のSCFAは全身循環に入り、様々な臓器に移動し、走化性、増殖および分化などの様々な細胞プロセスの基質またはシグナル伝達分子として機能する[130,131]。SCFAは、ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）阻害剤および細胞表面受容体の活性化剤として作用することによって、これを達成する[130]。腸内のSCFA産生微生物によって作られる酪酸は、CD4+T細胞におけるFoxp3遺伝子座のアセチル化の促進を介して、副次的なTregの生成を促進することが証明されている。さらに、酪酸は、炎症性サイトカインの発現を減少させ、その結果、Treg分化を促進することを特徴とする樹状細胞の遺伝子発現変化を誘導することが示された[132]。したがって、原虫のコロニー形成の潜在的な有益なメカニズムの1つは、腸内細菌叢におけるSCFA産生菌の濃縮を介して、免疫系とそのTh2／Treg優位の応答への偏りを間接的に調節することであるかもしれない。

最近のin vitro研究では、Blastocystis ST4は、活性酸素種と酸化ストレスに関連する遺伝子の発現を誘導することにより、一般的な病原体であるBacteroides vulgatusの増殖を低下させることが示された。さらに、ブラストシスチスST4との共培養において、腸管上皮の透過性の有意な低下が観察され、このブラストシスチスのサブタイプが、少なくともin vitroにおいて日和見菌種から腸管バリアを保護することが示唆された[133]。これと同様に、ネズミの微生物叢の常在菌であり、D. fragilisに最も近いオルソログであるTritrichomonas musculis (T. musculis) が、腸上皮由来のIL-18の誘導およびインフラマソームの活性化を介してSalmonella typhimuriumの粘膜細菌感染から保護できることが以前に明らかにされました。しかし、大腸組織内のIFN-γ産生CD4+ Th1細胞およびIL-17産生Th17細胞の増加を特徴とする持続的な炎症のため、T. musculisをコロニー形成したマウスは、実験的腸炎および癌に対してより感受性が高いことがわかった[16]。

一方、Blastocystis ST7は、免疫低下機能を持つことが示唆されており、病原性の概念を裏付けるいくつかの潜在的な病原性因子が同定されている。Blastocystis ST7の抗原は、マクロファージ、マウス腸管摘出片、大腸組織において、mitogen-activated protein kinase依存的に炎症性サイトカイン（IL-1β、IL-6、腫瘍壊死因子など）の発現を誘導することが報告されている[134]。さらに、Blastocystis ST7は、他のBlastocystis亜型と比較して、システインプロテアーゼの活性が有意に高いことが知られている。システインプロテアーゼは、寄生性原生生物（例えば、Entamoeba histolyticaおよびCryptosporidium属）の特徴であり、宿主組織への侵入を促進するとともに、免疫回避を行うことが示されている[135]。例えば、Entamoeba histolyticaは、上皮細胞の分離につながる大腸ムチンおよび細胞外マトリックス成分の分解にシステインプロテアーゼを利用し、その結果、上皮バリアを破り、原生動物が宿主組織に侵入することを可能にする［136, 137］。さらに、システインプロテアーゼは、免疫グロブリンA（IgA）、IgG、IL-18を直接分解し、Th1型防御応答を減衰させることにより、宿主免疫防御の強力なモジュレーターである（図1）[135]。ブラストシスチス ST7 以外の原生動物種では、これまで同様の機構を持つ証拠は見つかっていない。Blastocystis ST4 は上皮の透過性を変化させなかったが、Blastocystis ST7 は上皮細胞株で有意な上皮バリアの破壊と IgA の分解を誘導した [138,139]．これらのデータを総合すると、ブラストシスチスが免疫調節に亜型特異的に作用し、ST7が主要な免疫低下亜型として浮上していることが改めて示された。


図 1
図1
腸内原虫のコロニー形成が腸管免疫と細菌組成に与える影響。(A）常在原虫種（例えば、Entamoeba histolyticaの他にEntamoeba属）によるコロニー形成は、微生物の多様性の増加と細菌のリモデリングをもたらす...。

腸内原虫のコロニー形成が腸管免疫と細菌組成に与える影響。(A）常在原虫種（Entamoeba histolyticaの他にEntamoeba属など）のコロニー形成は、微生物の多様性を高め、腸内細菌群集のリモデリングをもたらす。SCFA（短鎖脂肪酸）産生菌が充実し、大腸菌やプロテオバクテリアなどの病原性細菌種が減少する。腸管内腔のSCFAは上皮細胞に吸収されエネルギー生産に利用される一方、未代謝のSCFAは全身循環に入る。腸管外では、SCFAはCD4+T細胞のFoxp3遺伝子座のアセチル化を促進し、樹状細胞の遺伝子発現に直接影響を与えることでTregの分化を促し、結果としてIL-10の産生を促進させることでTregの発生を促す。常在原虫のコロニー形成は、IL-4、IL-5、IL-13の分泌とTNFのダウンレギュレーションを特徴とするTh2優位のプロファイルへのT細胞応答の極性を引き起こす。この結果、腸管内の炎症反応は減少した。(B）病原性原虫（CryptosporidiumやEntamoeba histolyticaなど）のコロニー形成は、微生物叢の多様性の低下、病原性細菌種の濃縮、有益細菌の減少をもたらす可能性がある。病原性原虫が産生するシステインプロテアーゼは、大腸ムチンを枯渇させることで腸管上皮バリアを損ない、大腸細胞間に隙間を作り、寄生虫が上皮バリアを破って組織内に侵入することを可能にする。また、システインプロテアーゼはIgA、IgG、IL-18を分解し、Th1型応答を抑制する。病原性原虫はまた、腸内でIL-1B、IL-6およびTNFをアップレギュレートする。全体として、これらのトリガーは、腸内の炎症反応を悪化させる。SCFA：短鎖脂肪酸、IL：インターロイキン、Tregs: TレギュラトリーTh: Tヘルパー、TNF：腫瘍壊死因子。



原虫コロニー形成モデルの実験的研究において見落とされがちなもう一つの重要な要因は、微生物叢と腸管免疫に生じる動的な時間変化である。例えば、最近、ブラストシスチスST3が腸の炎症を防ぐことが示されたが、それはコロニー形成時間が長引いた後である。短期間の暴露実験では、ブラストシスチスST3のコロニー形成後3週間でラットの大腸炎が誘発されたが、疾患活動性に違いは見られなかった。一方、長期間の暴露（コロニー形成後13週間）では、回復が早く、大腸炎から保護された [75]。このことは、当初は有害または中立であるにもかかわらず、時間の経過とともに、Blastocystis ST3は、障害を制御するのに適した、よりバランスのとれた腸内細菌生態系をサポートすることを示唆しているのかもしれない。

  1. 5.結論と今後の展望
    腸内原生生物はヒトと共進化してきたが、ヒト宿主との相互作用は非常に動的かつ多様であり、ある種や亜型は有益な特性を示す一方で、別の種は有害な免疫調節作用を示すようである。これらの原生動物の多くは、宿主と生涯にわたって休眠状態の持続的なコロニー形成を引き起こすことが多いことから、寄生というよりはむしろ、通性あるいは共生の可能性を示唆している。また、腸内原生動物のコロニー形成は、腸内細菌叢の多様性を著しく高め、異なる細菌群集の構成を選択的に調節しているように思われる。腸内常在原虫の制御されたコロニー形成による腸内細菌の多様化、あるいは原虫にコロニー形成された健康なドナーからIBDや他の消化器疾患の患者へのFMTによって、治療効果が得られるかどうかについては、いくつかの未解決の問題が残されている。FMTは、重度の腸内細菌感染に対して成功した実績を持つ新たな治療法であり、微生物ディスバイオーシスに関連する疾患に対する治療候補となる可能性がある[140]。現在、ヒトの糞便物質提供者における原虫種の存在は、その病原性に関して議論が続いているため、除外基準となっている。Blastocystisの感染を受けた患者におけるいくつかの予備的な研究では、コロニー形成後のレシピエントに有害な影響がないことが示されている[140,141]。このような腸内細菌叢の調節が有益であるかどうかを調査することは、新規治療戦略の開発にとって最も重要であると考えられる。同様に、支配的な抗炎症反応に向けた宿主免疫の調節（細菌区画の変化を通じて直接的または間接的に）は、特に自己免疫との関連において魅力的な標的を構成するかもしれない。しかし、常在原生動物、微生物叢、宿主免疫反応の間の非常に複雑な関係を解読するためには、より多くの機構的研究が必要である。健康や病気における腸内原生動物種の役割に関するコンセンサスは得られていないが、腸内原生動物種の存在がヒト宿主にとって無意味でないことは次第に明らかになりつつある。腸内常在原虫の存在意義の詳細な解析は、免疫機構や微生物叢の動態における重要な変化を明らかにし、ヒトの腸内恒常性の理解に大きく寄与する可能性がある。

謝辞
本図は、Creative Commons Attribution 3.0 unported licenseの下、Servierが提供するServier Medical Artを一部使用して作成したものである。

資金提供
本研究は、Novo Nordisk Foundation (No. 0058349), Brødrene Hartmanns Fond (No. A38338), A.P. Møller Lægevidenskabens Fremme (No. 20-L-0310), Torben og Alice Frimodts Fond (No. 10204) からの助成金により行われました。

執筆協力
構想はM.D.とJ.B.M.が、執筆は原案作成はM.D.が、図と表はM.D.が、執筆は校閲を担当した。執筆-原案作成：M.D.、図表：M.D.、執筆-校閲・編集：B.P.、J.B.M、M.D. 全著者が原稿を読み、掲載内容に合意している。

施設審査委員会声明
該当なし

インフォームドコンセント
該当なし

データの利用可能性に関する声明
該当事項はありません。

利益相反
著者らは利益相反を宣言していない．

脚注
出版社からのコメント：MDPIは、出版された地図や所属機関の管轄権に関する主張については中立的な立場をとっています。

論文情報
Biology (バーゼル). 2022 Dec; 11(12): 1742.
2022年11月30日オンライン公開 doi: 10.3390/biology11121742
PMCID: PMC9774987
PMID: 36552252
Magdalena Dubik,1 Bartosz Pilecki,1 and Jesper Bonnet Moeller1,2,*.
Fengqin Feng、アカデミックエディター、Hao Zhong、アカデミックエディター
1南デンマーク大学分子医学研究所がん・炎症研究部門，5000オーデンセ，デンマーク
2デンマーク高等研究所、南デンマーク大学、5230 オーデンセ、デンマーク
*Correspondence: kd.uds.htlaeh@relleombj
Received 2022 Oct 29; Accepted 2022 Nov 28.
Copyright © 2022 by the authors.
ライセンシー：MDPI, Basel, Switzerland. この記事は、クリエイティブ・コモンズ表示（CC BY）ライセンス（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）の条件に基づいて配布されるオープンアクセス記事です。
Biologyの記事はMultidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI)の提供でここに提供されます。
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