RBX2660の第2b相ランダム化プラセボ対照臨床試験の最終結果。クロストリジョイデスディフィシル感染症の再発予防のための微生物学に基づく薬剤

オープンアクセス
公開日：2022年12月21日
RBX2660の第2b相ランダム化プラセボ対照臨床試験の最終結果。クロストリジョイデスディフィシル感染症の再発予防のための微生物学に基づく薬剤
Erik R. Dubberke、Robert Orenstein、...Christine Lee 著者紹介
感染症・治療 (2022)この記事を引用する

論文詳細

概要
はじめに
再発性Clostridioides difficile感染症（rCDI）に対する効果的な治療法が緊急に必要とされています。RBX2660は、rCDI患者における標準的な抗生物質治療後のCDI再発を抑制する、マイクロバイオータに基づくライブバイオセラピーの治験薬です。本報告では、24ヶ月間の追跡調査による安全性データおよび有効性データについて、事前に設定した統計解析計画の定義と発表データの整合性を確認した上で、最終報告する。

試験方法
PUNCH CD2試験は、RBX2660のrCDIに対する有効性と安全性をプラセボと比較評価するために実施された前向き、多施設、無作為、二重盲検、プラセボ対照、3群の第2b相臨床試験です。対象は18歳以上で、CDIを3回以上発症し、標準的な抗生物質による治療を2回以上受けた患者、または入院に至る重症のCDIを2回以上発症した患者です。患者は、RBX2660を2回投与するA群、プラセボを2回投与するB群、RBX2660とプラセボを1回ずつ投与するC群に1対1対1で割り付けられ、すべて7±2日の間隔で投与されました。治療の成功は再発防止とし、下痢がなく、初回投与後、2回目の投与から8週間後までCDIによる再治療がないことと定義した。安全性は、有害事象および症状の報告により評価されました。最終的な有効性と安全性は、24ヶ月までのデータについて報告されています。

結果
主要評価項目である8週間後の治療成功について、最終的なintention-to-treat（ITT）集団では、RBX2660 1回投与＋プラセボ1回投与を受けた参加者の56.8％（25/45）、RBX2660 2回投与を受けた参加者の55.6％（25/45）、2回投与を受けた参加者の43.2％（19/44） が応答者でした（いずれもp = 0.2 vs プラセボ）。PP集団では、RBX2660 1回投与＋プラセボ1回投与を受けた参加者の87.5%（21/24）、プラセボ2回投与を受けた参加者の58.1%（18/31）が治療成功（p = 0.017; 治療差 29.4 [95% CI 7.6, 51.3] ）、RBX2660の2回投与を受けた参加者の75.0%（21/28）が奏効（p = 0.17 vs プラセボ）しました。RBX2660の安全性プロファイルは、1回投与でも2回投与でも、プラセボ群と同様であった。

結論
第2b相臨床試験であるPUNCH CD2では、事前に定義された主要評価項目であるRBX2660の2回投与とプラセボの2回投与後の8週間における治療成功が満たされなかったが、現在完了した第3相臨床試験であるPUNCH CD3において、単回投与レジメンを進めることを正当化する臨床的意味のあるデータを得ることができた。現在までのところ、RBX2660の累積データは、成人におけるCDI再発抑制のための一貫した有効性と安全性の結果を示しています。

臨床試験登録
ClinicalTrials.gov: NCT02299570

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主な要約ポイント
RBX2660は、再発性CDI患者において標準的な抗生物質治療後のClostridioides difficile感染症（CDI）の再発を抑制するために設計された微生物バイオベースの治験用バイオセラピーシステムです。
8週間時点の有効性予備解析では、RBX2660の2回投与レジメンを受けた被験者において、プラセボと比較して有意な改善は認められませんでした。
RBX2660の1回投与群では、プラセボ群に対して臨床的に有意な有効性の改善が認められ、RBX2660の単回投与による第3相試験を実施するための有意義なデータを提供しました。
RBX2660の安全性データでは、治療上問題となる有害事象の87.6％が軽度から中等度であり、主に消化器系に起因するものであることが確認されました。
はじめに
再発性クロストリジオイデスディフィシル感染症（rCDI）に対する効果的な治療法が緊急に必要とされています。CDIは公衆衛生の脅威として認識されており、重大な罹患率、死亡率、コストと関連しています[1,2,3,4]。抗生物質によるCDIの治療は現在の標準的な治療法ですが、しばしば感染を根絶できず、高い再発率をもたらしています[5,6,7,8]。微生物叢を用いた治療法は、CDIの再発を抑制する効果があることが示されていますが、糞便微生物叢移植の標準化がなされていないため、安全性についての懸念があります[9,10,11]。

RBX2660は、rCDI患者における標準的な抗生物質治療後のCDI再発を抑制するために設計された、微生物叢に基づく生きたバイオセラピーの治験薬です[12]。RBX2660は、3つの完了した第2相試験、完了したPUNCH CD3第3相試験［13］、進行中の第3相試験（NCT03931941）、および1つの回顧的研究など、5つの前向き臨床試験を通じて幅広い評価を受け、現在までに合計1000人以上の患者が治療を受けました［12、14、15、16］。

PUNCH CD2試験は、再発性C. difficile感染症の治療に対するRBX2660の有効性と安全性をプラセボと比較検討する第2b相試験でした。8週間の有効性データおよび安全性予備データに関する報告が既に発表されており[15]、24ヶ月の安全性フォローアップが進行中でした。この速報は、臨床試験の中間報告に基づいています。24 ヵ月の安全性追跡調査終了後の最終臨床試験報告書の作成にあたり、統計解析計画書（SAP）との整合性を確認するため、すべてのデータ解析とプロスペクティブに定義された試験集団のレビューを行った。この見直しの中で、速報版で使用した集団の定義や解析がSAPと整合していることを確認するために、いくつかの修正が行われました。

ここでは、再発性CDIを対象としたRBX2660とプラセボのPUNCH CD2試験の24ヶ月までのデータの有効性と安全性の最終解析結果を報告する。

試験方法
PUNCH CD2 第 2b 相臨床試験は、再発性 C. difficile 感染症の治療に対する RBX2660 の有効性と安全性をプラセボと比較して検証するために実施されました（NCT02299570）。本試験は、ヘルシンキ宣言の倫理原則、Good Clinical Practiceガイドライン、公的に登録された臨床試験の要件に従って、米国とカナダで実施されました。プロトコルは、試験開始前に施設審査委員会により承認されました。すべての参加者は、書面によるインフォームドコンセントを提供した。試験デザインの完全な詳細は、公表された予備報告書[15]に記載されている。本試験は、有効性評価のために8週間のデータベースロックを行い、その後、治療終了時に最大24ヶ月の安全性評価を行うよう設計されました。

RBX2660の最適な治療法を確認するため、本試験では3つのグループが異なる治療法で評価されました。A群にはRBX2660を2回、B群にはプラセボを2回、C群にはRBX2660とプラセボを各1回投与し、初回投与から7±2日後に2回目を投与しました。盲検治療に失敗したA群およびC群の参加者には、RBX2660によるオープンラベルの治療が提供されました。

本報告で示されたすべての解析は、試験プロトコルで事前に指定されたものです。治療の成功は再発防止と定義され、初回投与後、2回目の投与から8週間後まで、下痢がなく、CDIによる再治療がないことでした。治療失敗とは、両方の試験治療終了後8週間未満で、以下の4つの基準をすべて満たすことと定義されました。C. difficile関連下痢、治験責任医師が実施・報告したC. difficileまたはその毒素の検査診断陽性、CDIに対する再治療の必要性、CDI症状の他の原因がないことです。独立したデータ安全性監視委員会（DSMB）が、無作為化について盲検化された状態で、治療の成否を最終的に決定するために各参加者を審査しました。一部の参加者は、4つの基準をすべて満たしていないにもかかわらず、CDIの再発が疑われたため、治験責任医師により治療失敗とされた。これらの参加者は、DSMBによって反応が不確定であると分類され、有効性解析のための治療失敗とみなされました。さらに、一部の参加者は失敗とされ、盲検化された試験治療を 1 回のみ受けた後、非盲検化治療が提供された。これらはプロトコルの逸脱として記録されたが、有効性解析では失敗と分類された[15]。安全性は、最終投与から7日後まで毎日、症状の重症度を報告し、1、4、8週目の訪問時に直接、2、3、5、6、7週目、3、6、12、24カ月目に電話で有害事象（AE）を評価した。さらに、24ヶ月目には、重篤な有害事象と慢性疾患の新規発症を電話で評価した。治験責任医師は、24ヶ月間の試験期間中、いつでも有害事象を試験薬に関連するものとして分類することができた。

8週間の有効性データベースロック時に実施した予備解析では、intention-to-treat（ITT）の定義は、RBX2660の少なくとも1回の投与を完了した参加者のみに限定されました。6名の参加者は、無作為化されたがRBX2660による治療を受けなかった。SAPに従い、最終データ解析では、データ欠損のある参加者は治療失敗として記録されましたが、予備解析では、データ欠損のある参加者は治療成功として記録されました。

最終的な有効性データは、ITT集団（無作為化された全参加者）、修正ITT集団（mITT：治療を受けた参加者のうち、結果評価前に中止した参加者または適格性逸脱のあった参加者を除く）、およびパープロトコル集団（PP：両方の治療用量に成功し結果評価が可能で、主要なプロトコル逸脱など事前に定義された理由の参加者を除く無作為化された全参加者）において分析されました。最終的な安全性データは、RBX2660の投与にさらされたすべての参加者について、実際に受けた治療ごとに報告されています。

結果
ここでは、再発性CDIを対象としたRBX2660 2用量対プラセボ、およびRBX2660 1用量＋プラセボ 1用量対プラセボ 2用量のPUNCH CD2試験の24カ月までのデータの有効性および安全性の最終解析結果を報告します（ClinicalTrials.gov listing NCT02299570, accessed September 20, 2022で報告されているとおりです）。

有効性
主要評価項目である8週時点の治療成功率に関する最終解析では、ITT集団においてRBX2660を2回投与された患者の55.6%（25/45人）、RBX2660 1回投与＋プラセボ1回投与群の56.8%（25/45人）、プラセボ2回投与群の43.2%（19/44人）が応答者でした（いずれもp = 0.2 vs プラセボ、Table 1）。パープロトコル集団では、RBX2660を2回投与された被験者の75.0％（21/28）およびプラセボを2回投与された被験者の58.1％（18/31）が治療成功を収めた（p = 0.17、治療差、16. 9 [95% CI - 6.7, 40.6]）、RBX2660の1回投与とプラセボの1回投与を受けた参加者の87.5%（21/24）が治療に成功した（p = 0.017; 治療差 29.4 [95% CI 7.6, 51.3] ）。

表1 PUNCH CD2臨床試験における治療成功の最終結果と中間結果
フルサイズ表
安全性
最終安全性解析では、全参加者の82.0%（105/128）が治療関連AE（TEAE）を報告し、3つの治療群間でTEAEの発生率は同程度であった（表2）。有害事象の大部分（87.6％、496/566件）は軽度または中等度の重症度であり、主に胃腸障害（32.5％、184/566件）に関連するものであった。3件（2.3%）の重篤なAEがRBX2660に関連している可能性があると報告されました（便秘、急性骨髄性白血病の再発、腹痛）。報告された16件の死亡例のうち、RBX2660または直腸投与法に関連するものはありませんでした。RBX2660の安全性プロファイルは、1回投与、2回投与にかかわらず、プラセボ群と同様でした。

表2 安全性の最終結果：PUNCH CD2臨床試験における治療起因性の有害事象、安全性集団
フルサイズの表
考察
有効性と安全性の中間結果と最終結果。何が変わったのか？
再発性CDIを対象としたRBX2660の第2b相PUNCH CD2試験の最終報告では、全参加者の有効性と安全性の最終結果が報告されています。第2b相PUNCH CD2試験の有効性および安全性データのうち、8週間のデータベースロック時に利用可能であったデータの予備的解析が発表されました[15]。この予備解析では、RBX2660の2回投与はプラセボの2回投与と比較して、統計的に有意な治療効果を示しませんでした（p = 0.152）。予備解析の結果、RBX2660の1回投与＋プラセボ1回投与は、プラセボ2回投与と比較して有意な有効性の改善を示しました（ITT集団におけるp=0.048）[15]。今回発表した最終解析では、事前に規定した統計解析計画との整合性を確保するため、ITT集団の定義を若干変更し、その結果、より多くの被験者を最終解析に組み入れました。さらに、欠損データの扱いが予備解析とSAPに沿った最終解析で異なっていたため、最終解析では欠損データにより治療失敗と判断された参加者が数名いた。

結論
PUNCH CD2試験では、ITT集団において、RBX2660の2回投与とプラセボの2回投与後の8週間における治療成功という、事前に定義された主要評価項目を満たさなかったが、mITTおよびPP集団において単回投与レジメンから有意義なデータが得られたことから、単回投与レジメンによる第3相臨床試験、PUNCH CD3への移行が正当化された［13］。

特に、PUNCH CD2試験における有害事象は、治療群間で有意差はありませんでした[15]。今回報告されたPUNCH CD2試験の最終的な有効性と安全性の結果は、Dubberkeらが報告した予備的な所見と一致するが、若干異なる[15]。

現在までのところ、RBX2660の累積データは、成人におけるCDIの再発を抑制するための有意義な有効性と安全性の結果を示しています。

参考文献
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謝辞
資金提供について
本試験はフェリング社のRebiotix Inc.から資金提供を受け、Rapid Serviceの費用はフェリング社（Parsippany, NJ）から提供されたものである。

メディカルライティングおよび編集協力
Agnella Izzo Matic, PhD, CMPP (AIM Biomedical, LLC, Fairfield, CT) による編集協力（コピー編集、校正、投稿）であり、Ferring Pharmaceuticals Inc.

著者による貢献
Dubberke博士、Orenstein博士、Khanna博士、Lee博士 - 調査、執筆 - 原案、執筆 - 査読および編集。Beth Guthmueller - 方法論、形式的分析、執筆 - 原案、執筆 - 査読と編集、監修。

研究者リスト
Misra, Bhrat MD: Borland-Groover PA, Jacksonville, FL, USA; Hardi, Robert MD: Chevy Chase Clinical Research, Chevy Chase, MD, USA; Mullane, Kathleen DO: University of Chicago, Chicago, IL, USA: シカゴ大学、シカゴ、IL、米国; Freeman, Stephen MD: コロラド大学デンバー＆病院、デンバー、CO、米国; Donskey, Curtis MD: Louis Stokes Cleveland VAMC, Cleveland, OH、米国; Nagpal, Avish MD: Sanford Research, Fargo, ND、米国; Ramesh, Mayur MD: Henry Ford Health System, Detroit, MI、米国; Aberra, Faten MD.はペンシルベニア大学の病院で、MA.D.(MD.D.、米国;)と呼ばれる。Aberra, Faten MD: Hospital of the University of Pennsylvania, Philadephia, PA, USA；Behrend, Clint MD: Grand Teton Research Group, Idaho Falls, ID, USA；Fraiz, Joseph MD: Infectious Disease of Indiana, Carmel, IN, USA；Hecht, Gail MD: Loyola University Medical Center, Maywood, IL, USA；Orenstein, Robert DO.MBA: Infraiz, Joseph MD: Infectious Disease of Indonesia and Infraiz and Infraiz, USA Mayo Clinical Arizona - Mayo Clinic Hospital, Phoenix, AZ, USA; Khanna, Sahil MBBS: Mayo Clinic, Rochester, MN, USA; Crawford, Carl Jr. MD: New York Presbyterian Hospital-Weill Cornell Medical College, New York, NY, USA; Segal-Maurer, Sorana MD: New York Hospital Queens, Flushing, NY, USA; Stollman, Neil MD: Northern California Gastroenterology Consultants, Oakland, CA, USA; Kamepalli, Ravi MD: Regional Infectious Diseases & Infusion Center, Lima, OH, USA; Goldstein, Jonathan, MD: Gastroenterology Group of Rochester, Rochester, NY, USA; Siy, Jerome MD: Regions Hospital, St. Paul, MN, USA; Lee, Christine MD: St.Joseph's Healthcare, Hamilton, ON, CANADA; Steiner, Theodore MD: Vancouver Coastal Health Research Institute, Vancouver, BC, CANADA; Dubberke, Erik MD: Washington University School of Medicine, St.Louis, MO, USA.など。

開示事項
Dubberke博士はRebiotix Advisory Boardのメンバーであり、Merck、Pfizer、Abbott、Seres、GSKのコンサルタントとして、Rebiotix/FerringおよびSynthetic Biologicsから研究資金を受けています。Orenstein博士は、Finch TherapeuticsおよびRebiotixがスポンサーとなっている研究の治験責任医師、Rebiotixの顧問、Ferring Pharmaceuticals Inc.の講演会事務局を務めていることを報告しています。カンナ博士は、Rebiotix（フェリング社）、Finch Therapeutics、Seres Therapeutics、Vedanta BioSciencesから助成金または契約を受け、Niche PharmaceuticalsおよびImmuron Limitedからコンサルティング料を受け取り、フェリング社の諮問委員会またはデータ安全監視会議に参加し、Jetson Probioticsでストックオプションを保有しています。リー博士は、Rebiotix, Inc、Seres Therapeutics、Summit Therapeuticから助成金または契約を受け、Ferring PharmaceuticalsとPfizerの諮問委員会またはデータ安全性監視委員会に参加しています。Beth Guthmuellerは、Rebiotix, Inc.の従業員です。

倫理指針の遵守
本試験は、ヘルシンキ宣言に規定された原則を遵守し、ICH-GCP基準に準拠しており、各施設の機関審査委員会により承認されたものである。すべての参加者は、書面によるインフォームドコンセントを提供した。

データの利用可能性
本データは、ClinicalTrials.gov（登録番号：NCT02299570）にて公開されています。

著者情報
著者および所属
ワシントン大学医学部、ミズーリ州セントルイス、米国

Erik R. Dubberke

Mayo Clinic Arizona, Phoenix, AZ, USA

Robert Orenstein

メイヨークリニック、ロチェスター、ミネソタ州、米国

サヒル・カンナ

米国ミネソタ州ローズビル、Rebiotix, Inc.

ベス・ガスムラー

ビクトリア・ブリティッシュコロンビア大学（カナダ・ブリティッシュコロンビア州

クリスティン・リー

660 S ユークリッド、ボックス8051、セントルイス、ミズーリ州、63110、米国

Erik R. Dubberke

共著者
Erik R. Dubberkeに連絡。

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Dubberke, E.R., Orenstein, R., Khanna, S. et al. RBX2660の第2b相ランダム化プラセボ対照臨床試験の最終結果。A Microbiota-Based Drug for the Prevention of Recurrent Clostridioides difficile Infection（クロストリジウム・ディフィシル感染症の再発予防のための微生物学に基づく薬物）。Infect Dis Ther (2022). https://doi.org/10.1007/s40121-022-00744-3

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2022年10月14日

受理済
2022年12月01日

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2022年12月21日発行

DOI
https://doi.org/10.1007/s40121-022-00744-3