ホロビオント生物学の学問的マトリックス

宿主生物学におけるマイクロバイオームの重要性は、ミクロバイオロジーとマクロバイオロジーの興味深い融合を導いている。その結果、ホロビオント生物学という学際的な枠組みが登場し、生物圏における微生物の中心性と、農業生産、保全生物学、ヒトの病気など多岐にわたる宿主の活動に対する微生物ベースの解決策を科学することを強調する、ゲノムと機能の変化の様式を統合するようになった(1)。ホロビオント（宿主とそれに関連する微生物細胞の集合体）とホロゲノム（ホロビオント内のすべての多種遺伝物質）という用語は、微生物共生をマクロ生物の構造、機能、進化に統一するものであるため、この概念変更にとって重要である(2)。こうして宿主生物は、他の生物-ウイルス、細菌、原生動物、真菌-とそれらのゲノムを含むものと定義される。このような宿主と微生物との関係の機能的関連性は、ホロビオント・システムにおけるメンバーの相互作用環境によって、取るに足らないものから有害なもの、あるいは不可欠なものまで様々である(3)。

宿主の自律性に関する従来の見解では、多くの場合、ゲノムワイド関連研究は、特に行動や慢性疾患のような複雑な表現型の場合、形質分散の少数割合を説明することになる。これは「ミッシング・ヘリタビリティー問題（missing heritability problem）」と呼ばれ、宿主の遺伝子型や垂直伝播型（親から子へ）の共生体がほとんどの表現型を厳密にコードしているという前提に由来する。しかし、ヒトの肥満度、高比重リポタンパク質コレステロール、空腹時グルコース、ヒップ周囲径、大腸がんの可能性など、多くの系において、ホロゲノムは宿主ゲノムや微生物ゲノム単独よりも形質の変異を説明することができる(4)。微生物ゲノム（および分類学）は、宿主の表現型変異の完全な理解に貢献するだけでなく、宿主のゲノム変異の構成そのものに直接寄与する。例えば、バンチグラスが様々な微生物にさらされることで、葉面積や根の長さの基礎となる宿主の量的形質遺伝子座の数が形成される(5)。さらに、捕食を防ぐイモリの皮膚微生物による適応的毒産生（6）、腸内マイクロバイオームによる代謝活性から実験的に進化したスズメバチの殺虫剤耐性（7）、雑種植物の活力のマイクロバイオーム依存性（8）など、多様な機能の生理学的・遺伝学的基盤をマイクロバイオームが支えていることが、実験的研究、人工知能モデル、生物統計学によって明らかにされている。

定量的ホロゲノミクスに向けて

定量的ホロゲノミクスは、1つの種の遺伝的変異に焦点を当てる定量的遺伝学ではなく、宿主遺伝子や微生物遺伝子の影響を受けた表現形質の遺伝的基盤を調べる。

グラフィック：K.Holoski/science

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このような様々な観察結果は、ある形質に対する宿主または微生物ゲノムの寄与のどちらかが突出することを規定しない、ホロゲノミックな生命観の重要性を浮き彫りにしている。幸いなことに、従来の宿主生物学研究をこのような視点にシフトさせるチャンスはいくつかある。例えば、ホロゲノムの全メンバーの完全なゲノムを作成する、ロングリードで費用対効果の高い、高深度DNA配列決定技術は、ホロゲノムの一塩基、移動性遺伝要素、構造的変異が、ホロビオント内やホロビオント間の形質変異にどのように影響するかを説明するのに役立つ。さらに、さまざまな宿主の解剖学的コンパートメント内におけるマイクロバイオームの時空間ダイナミクスを研究することで、ホロビオントにおける微生物の寄与とその適応的役割が明らかになるだろう(6)。さらに、定量的遺伝学を「定量的ホロゲノミクス」と呼ぶものに改革する統計的手法で解析ソフトウェアを構築することで、ホロビオントにおける表現型の変異を引き起こす微生物と宿主の変化に関する理解を最適化し、強化することができる（図参照）。定量的ホロゲノミクスは、当初は単純なモデル系（キイロショウジョウバエなど）に適用されるかもしれないが、配列決定やアセンブリー法が進歩すれば、何千もの異なる微生物系統を宿主とする倍数体植物など、複雑なホロビオントにも取り組めるようになるだろう。

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定量的なホロゲノミック・アプローチを用いることで、新しい方法はまもなくホロゲノミック情報を定期的に処理し、表現型の変異を組み合わせ的に支配する宿主および微生物遺伝子の数と種類、ならびに微生物分類群を決定することができる。このようなオールインワンのホロゲノミック・アプローチによって、ホロゲノムの特定の宿主効果や微生物効果だけでなく、形質変異を引き起こすゲノム間効果やエピスタティック効果も同定できるようになる。

このようにホロビオント生物学は、ダーウィンが『種の起源』で謎中の謎と呼んだもの、すなわち、1つの遺伝的系統や生物がどのように進化して2つの系統になるのかという謎の説明の深さを増す態勢を整えている。宿主とそのマイクロバイオームは、しばしば様々な特異性をもって集合し、その相互作用が系統の分裂と新たなホロビオントの多様性の起源を形成する。例えば、陸域や水域に生息する動植物のホロビオントは、宿主の系統関係と一致した多様な微生物群集を保持していることが多い。自然淘汰や中立的な力、環境条件が、進化の時間スケールでホロビオントの多様化を形成していることが、相利共生を生み出している可能性がある。さらに、ホロビオネットの遺伝子型が新しい生態資源を利用できるようにしたり、交配を減少させる雑種不稔や生殖不能に直接寄与したりすることで、関連宿主間でのマイクロバイオームの変異が、系統間の生殖隔離を引き起こす可能性もある。

その結果、微生物と宿主の配列が一緒にカタログ化され、形態と機能を駆動するホロゲノムの変異を正確に反映した新しいホロゲノム・データベースが出現しつつある。その例として、野生生物のホロゲノムデータを世界的に標準化するEarth HologenomeInitiative（https://www.earthhologenome.org ）や、D . melanogasterのホロゲノムデータの最大のリポジトリであり、20カ国、4大陸で収集された数百の個体群サンプルを含むDrosophilaEvolution over Space andTime（https://dest.bio ）が挙げられる(10)。TaraOceans探検隊は、2回目の探検で多数の外洋性海洋ホロビオントと多細胞性（サンゴ礁）ホロビオントの塩基配列を決定した(11)。このようなデータベースは、D. melanogasterの遺伝的に異なる50個体群の最近の調査に見られるように、個体群のボトルネックがホロゲノムの多様性とホロビオントのフィットネスをどのように減少させるのか（12）、あるいは気候温暖化のために強い淘汰の影響を受けている人新世においてサンゴのホロビオントがどのようになるのか（11）といった疑問を解決する定量的研究に有用である。MicrobiomeConservancy（https://microbiomeconservancy.org ）やMicrobiotaVault（https://www.microbiotavault.org ）など、ヒトのマイクロバイオーム多様性の培養、カタログ化、配列決定もこれらの取り組みと並行して行われている。

ホロビオントの概念は、科学文献、研究センター、一般メディア、サイエンスアート作品、進化、医学、哲学に関する教室での講義などで、ますます明らかになりつつある。国際的なホロビオントとホロゲノムの会合やワークショップも、民間財団や政府機関の支援を受けて、基礎と応用の両面から急成長している。しかし、まだ変わらなければならないのは、従来、発生、解剖学、細胞生物学、進化の概念を微生物学から切り離していた大学進学前のコースである。このようなアプローチをやめ、関連性のあるホロビオント的な見方を確立することは、教育、アウトリーチ、学生の研究にとって大きな変革になるだろう。カリキュラムは、生命の樹における微生物の多様性の深さ、オルガネラの進化における内部共生の重要性、マイクロバイオームとホロビオン生物学との関連性を強調することができる。

自然界に存在するこれらの紛れもない存在をカタログ化し、操作することは、単に学術的な意味合いだけでなく、保全生物学、人為的撹乱、持続可能な食料・飼料生産、新しい治療法の開発、微生物環境の回復など、21世紀の緊急課題の管理にとって、むしろ極めて重要である(13)。マイクロバイオームが宿主の機能を向上させるという認識が広まるにつれ、新たなアプローチとして、宿主のフィットネスに特異的な影響を与えるマイクロバイオームを選択・設計することで、動植物のフィットネスが向上している。

ホロビオントとホロゲノムは、ダーウィンが『種の起源』でエレガントに描いた「最も美しい無限の形態」の中で、生物学の階層的な組織化に貢献する。宿主の身体が、特殊な機能を持つ解剖学的構造を形成する、相互作用する細胞自身のダイナミックな集合体として認識されるように、ホロビオント生物学は、相互作用する、あるいは相互依存する宿主細胞と微生物細胞のダイナミックな集合体を認識する。この語彙と概念は、単に意味上のアップグレードにとどまらず、従来の生物学的組織と機構的プロセスの境界において、批判的思考と新たな問いを提起するものである。生命の共生的性質と、ミクロ生物学とマクロ生物学の相互関連性を認識することは、2004年に進化微生物学者カール・ウーゼが科学における多様な見解の価値を述べた、将来を見据えた発言と呼応する(15)：「科学とは真理の果てしない探求である。科学とは真理を求める果てしない探求である。最終的な結論はなく、唯一最良の表現もない。あるのは、より深い理解、より明瞭で包み込むような表現だけである。"

謝辞

ホロビオントの学問的マトリックスの発展に貢献してくれた仲間たちに深く感謝する。引用制限のため、多くの文献を掲載することができなかった。

補足資料

このPDFファイルには

science.org/doi/10.1126/science.ado2152

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訂正（2024年11月15日）： 図に表示ミスがあり、一部のテキストが削除されていましたので、修正しました。

参考文献と注釈

K. D'Hondtら、Nat. Microbiol. 6, 138 (2021).

K. R. Theis et al.,mSystems 1, e00028-16 (2016).

E. Rosenberg, I. Zilber-Rosenberg,The Hologenome Concept: Human, Animal and Plant Microbiota((Springer International Publishing, 2014).

参考文献へ

Google Scholar

D. Rothschild et al.,Nature 555, 210 (2018).

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