便微生物移植によりクローン病のてんかんが治癒した症例。第一報

哉百名

ワールドジャーナルオブガストロエンテロロジー
株式会社白水堂出版グループ
便微生物移植によりクローン病のてんかんが治癒した症例。第一報
Zhi He, Bo-Ta Cui, [...], and Fa-Ming Zhang
追加記事情報
アブストラクト
糞便微生物叢移植（FMT）は、腸内細菌叢の再構築を伴う有望な戦略である。近年、クローン病（CD）や特定の神経疾患の治療法として検討されている。今回、我々の知る限りでは、17年間のてんかん歴を持つCDの女児において、FMTにより腸および神経症状の寛解を達成した最初の症例を報告する。20ヶ月の追跡調査において、FMTは抗てんかん薬中止後の発作の再発を予防する効果があることが証明された。さらに、この知見は、微生物相-腸-脳軸の役割を明らかにし、腸内細菌相のリモデリングによるてんかんの新規治療法を鼓舞するものである。
キーワード キーワード：糞便微生物移植、てんかん、クローン病、腸内細菌叢、脳腸軸
核心提示：17年間のてんかん歴を有し、クローン病に対する糞便微生物移植（FMT）治療の結果、幸いにも改善がみられた症例を報告する。本症例は、我々の知る限り、てんかん治療にFMTが用いられた最初の報告である。本症例は、微生物叢-腸-脳軸に着目した疾患メカニズムの新たな窓を開くとともに、腸内細菌叢のリモデリングによるてんかんの新規治療法を鼓舞するものであると考えられる。
はじめに
神経精神疾患に対する微生物叢の効果については、かなりのエビデンスが示されています[1]。しかし、脳疾患における微生物叢の臨床利用を報告した研究は非常に少ない。腸内細菌叢の再構築に最も有効な戦略である糞便微生物叢移植（FMT）は、Clostridium difficile感染症[2]、炎症性腸疾患[3-5]、便秘症などの治療として検討されている[6]。今回、クローン病（CD）患者の通期てんかんの治療としてFMTを用いた初めての症例を報告する。FMTは、抗てんかん薬を使用することなく、20ヶ月以上発作を起こさないという良好な反応を示した。
症例報告
てんかん歴17年の22歳女児が、CD治療に失敗したため、2015年5月に南京医科大学第二附属病院に紹介された。初診時は6歳で、意識消失の全身発作と原因不明の慢性下痢であった。6歳から13歳までの間、毎年120回以上の発作を繰り返していた。その後、典型的な脳波によりてんかんと診断され、バルプロ酸ナトリウムの服用を開始した。この治療により、発作は長く安定したが、抗てんかん薬を飲み忘れると、年に2〜3回、全身発作を起こすようになった。17歳の時にCDと診断され、その時に慢性下痢症の治療を開始し、メサラミン内服で症状が改善された。成長遅延、軽度の栄養失調を認め、17歳で初潮を迎え、その後月経周期の乱れが見られた。
投与後、腹部/骨盤磁気共鳴画像（MRI）ではS状結腸と肛門に重度の狭窄があり、肛門周囲瘻を認めたが、脳MRIは正常であった。CD活動指数（CDAI）は361点であった。腸管狭窄に対して内視鏡的バルーン拡張術を施行し、麻酔下で胃カメラによる腸管中部からのFMT（治験：NCT01793831）を初めて実施した[7]。FMT用の便は、小学生女子から入手し、両親のインフォームドコンセントに署名の上、スキャンを行った。検査プロトコールと臨床ワークフローは、最近の報告[8]に記載されている。
糞便微生物バンクシステムにおいて、自動精製システム（GenFMTer; FMT Medical, Nanjing, China）により、200 mLの新鮮な糞便微生物懸濁液が調製されました。FMT後、患者にはCDに関連した専門的な食事指導を行った。さらに、フォローアップ期間中、メサラミン3.0g/日を経口投与した。3回目のFMTの前に、大腸狭窄のため2回目の内視鏡的バルーン拡張術を受けた。てんかんにおけるFMTの役割に関する当初の予想に基づき、1回目のFMT後にバルプロ酸ナトリウムの投与を中止することを決定し、本人の同意を得た。それ以来、患者は20ヶ月のフォローアップ期間中、てんかんの再発を起こすことなく、この投稿の日まで抗てんかん薬なしで発作のない状態を維持している。重要なことは、この論文の最終承認前に、正常な自然経膣分娩により男児が誕生したことである。そのため、経過観察中に脳波を測定する必要はなかった。
FMTによるCDの臨床効果は，12ヵ月後にCDAIが104点まで低下したことで証明され，この寛解は3回目のFMT後，20ヵ月後の追跡調査終了まで維持された．さらに、患者はQOLの持続的な改善を示し、仕事をするようになった。さらに興味深いことに、FMT後の月経周期は短縮傾向にあり、6週間ごとに規則正しくなり、各周期で正常な月経量となった。FMT前後の主要な臨床パラメータを表Table11に示す。
表1
フォローアップ期間中の患者の臨床パラメータの変化
ディスカション
てんかんは、発作に関連する障害、死亡率、併存疾患、スティグマ、コストにおいて大きな負担を伴います[9]。過去20年間に使用可能な抗てんかん薬の数は大幅に増加しましたが、患者の約3分の1は依然として薬物治療に抵抗性を持っています[10]。外科的処置が発達しているにもかかわらず、てんかん手術が行われるのは、薬剤耐性てんかんのごく一部である。ここでは、CDに対するFMT治療の結果、幸いにも改善がみられた17年のてんかん歴のある症例を報告する。本症例はFMT後、抗てんかん薬を服用することはなかったが、20ヶ月以上発作がなく、その状態は現在も維持されている。
残念ながら、この症例報告では、病巣の確認、病原体の特定、マイクロバイオーム解析、遺伝子変異の検出は行われていない。CDに併存するてんかんの文献報告例は非常に少なく[11,12]、腸内細菌叢、腸内炎症、てんかんの関連メカニズムが不明であることが重要な理由と思われます。栄養不足を伴うCDでは、テタニーや痙攣などの症状が見られることがあり、マグネシウムやカルシウムの不足が関係している可能性がある[12]。しかし、本報告の患者は13歳でてんかんと診断され、軽度の栄養失調のみであった。
FMTが特定の神経疾患[6]やCD[7]に有用である可能性は言及されているが、我々の知る限り、FMTによるてんかん治療の成功報告は本論文が初めてである。私たちは、てんかんに対するFMTの有効性を検討するために、ランダム化比較臨床試験（治験：NCT02889627）を行っています。本症例では、FMTにより血中脂質がほぼ正常値に戻ったことが特筆されます。私たちの過去の研究[7,13]でも、同様の結果が得られ、腸内細菌叢が宿主の脂質代謝に影響を与えることが示されました。これらの結果は、FMTが代謝性疾患の治療法の1つとなる可能性を示唆しています。
少なくとも1700年以上前から、ヒトの疾病にFMTが用いられてきた歴史がありますが[14]、私たちの知る限り、てんかんにFMTを用いた報告は公開文献に存在しません。この興味深い発見は、微生物叢-腸-脳軸に着目した疾患メカニズムへの新しい窓を開き、腸内細菌叢のリモデリングによるてんかんの新規治療法を思い起こさせるかもしれません。
謝辞
原稿を親切に編集し、専門的な示唆を与えてくれたTabak Fatema氏（南京医科大学第二附属病院消化器内視鏡科）に感謝の意を表したいと思います。
コメント
ケース特性
長期てんかんの中国人女児が，クローン病（CD）の治療がうまくいかず，当院に紹介された．
臨床診断
臨床症状としては、慢性下痢、成長遅延、軽度の栄養失調、月経周期の乱れなどが見られた。
鑑別診断
鑑別診断として、腸管結核、ウイルス感染症が挙げられた。
検査診断
検査評価では、ヘモグロビン低下と赤血球沈降速度上昇を認めた。
画像診断
MRIでS状結腸と肛門に重度の狭窄と肛門周囲瘻を確認し、脳は陰性であった。
病理診断
重要なことではあるが、病理学的検査を行わず、確実に診断された。
治療について
初診から12ヶ月の間に、3回の糞便微生物移植と2回の内視鏡バルーン手術が行われた。
関連レポート
てんかんに対する糞便微生物移植の報告はない。
用語解説
糞便微生物叢移植は、健康なドナーの微生物叢を患者さんの腸内に注入し、腸内細菌叢を回復させるものです。
体験談と教訓
本症例は、微生物叢-腸-脳軸に着目した疾患メカニズムを明らかにし、腸内細菌叢のリモデリングによるてんかんの新規治療法を鼓舞する可能性があります。
ピアレビュー
この論文はよく書けている。CDに伴う栄養不足は通常不顕性であるが、時として体重減少、成長遅延、貧血、さらにはテタニーや発作を引き起こすことがある。
脚注
原稿の出所 未承諾原稿
専門性の高いタイプ 消化器内科・肝臓内科
原産国 中国
査読レポートの分類
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グレードB（非常に良い）。B
グレードC（Good）です。C
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グレードE（不良）。0
施設審査委員会の声明 この症例報告は、南京医科大学第二附属病院施設審査委員会の審査・承認を得ています。
インフォームドコンセントの記述。この研究に参加した患者は、保護された健康情報の使用と開示を許可する書面によるインフォームドコンセントを行った。
利益相反に関する声明。Zhang FMはGenFMTerのコアインベンターである。他の著者は、開示すべき利益相反はない。本症例は、2016年5月8日に開催された第3回中国ホリスティック統合腸学会議においてZhang FMが口頭発表した。
査読を開始した。2017年1月27日（金）より
最初の決断 2017年2月23日
報道された記事 2017年4月12日（金
P-査読者 Gürel P, Wejman J S- Editor: Yu J L- Editor: Filipodia E- 編集者。チャン・FF
記事情報
World J Gastroenterol. 2017 May 21; 23(19): 3565-3568.
2017年5月21日オンライン公開. doi: 10.3748/wjg.v23.i19.3565
pmcid: pmc5442093
PMID:28596693
何志、崔博多、張廷、潘莉、龍楚燕、季國中、張發明
Zhi He, Bo-Ta Cui, Ting Zhang, Pan Li, Chu-Yan Long, Guo-Zhong Ji, Fa-Ming Zhang, 南京医科大学第二附属病院消化器疾患医療センター（中国江蘇省南京市 210011)
Zhi He, Bo-Ta Cui, Ting Zhang, Pan Li, Chu-Yan Long, Guo-Zhong Ji, Fa-Ming Zhang, Nanjing Medical University, Holistic Integrative Enterology, Key Lab, Nanjing 210011, Jiangsu Province, China
著者の貢献 He Zが論文を執筆し、Cui BTとZhang Tが臨床に参加し、Li Pが検査業務を行い、Long CYが臨床データを収集し、Ji GZがこのグループの主治医であり、Zhang FMが研究の設計と組織、論文編集を行った。
中国国家自然科学基金会公募助成金「腸のイニシアチブ」第81670495号による支援を受けています。
連絡先 南京医科大学第二附属病院消化器病センター、121 Jiang Jiayuan、南京210011、江蘇省、中国 nc.ude.umjn@gnahzf.
電話番号 +86-25-58509883 FAX: + 86-25-58509931
Received 2017 Jan 23; Revised 2017 Mar 9; Accepted 2017 Apr 12.
著作権 ©The Author(s) 2017. 白水堂出版グループ株式会社発行。All rights reserved.
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