差別はどのように皮膚に入り込むのか？脳腸管マイクロバイオームシステムの調節障害と心理的症状に関連する差別の生物学的決定因子

差別はどのように皮膚に入り込むのか？脳腸管マイクロバイオームシステムの調節障害と心理的症状に関連する差別の生物学的決定因子
著者リンク集 オーバーレイパネルを開くTien S.Dong123456‡ArpanaGupta12345
https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2022.10.011
権利と内容を取得する
クリエイティブ・コモンズ・ライセンスに基づくオープンアクセス
要旨
背景
差別は、慢性的なストレスが介在することにより、健康への悪影響と関連しているが、その生物学的経路の完全な理解は不十分である。ここでは、脳腸内細菌叢（BGM）システムの調節障害に関与する差別の影響について検討する。

方法
154名の参加者に脳MRIによる機能的結合の測定、糞便サンプルによる16s rRNAプロファイリングと糞便代謝物の測定、血清による炎症マーカーの測定を行い、アンケート調査を実施した。不当な扱いを受けた慢性的・日常的な経験を測定するために、日常的差別尺度を実施した。性、年齢、肥満度、食事をコントロールし、差別の機能としてのBGM変化を予測するために、疎部分最小二乗-判別分析を実施した。差別によるBGM変化と心理的変数との関連は、三分割分析により評価した。

結果
差別は、不安、抑うつ、内臓知覚過敏と関連した。差別は、感情、認知、自己認識に関連する脳内ネットワークの変化、および腸内細菌叢の構造的・機能的変化と関連した。BGM差別関連の関連は、人種／民族によって異なる。黒人およびヒスパニック系では、差別は心理的対処と一致する脳内ネットワークの変化と全身性炎症の増加をもたらす。白人では、差別は不安と関連するが炎症とは関連せず、アジア人では、差別に対する身体化および行動（例：食事）反応の可能性を示唆するパターンであった。

結論
差別は、炎症、脅威反応、情動覚醒、精神症状により偏ったBGMシステムの変化に起因している。多様な研究を統合することにより、我々の結果は、差別が健康格差にどのように寄与するかを説明しうる証拠を示している。

はじめに
構造的人種差別は健康格差の一因であり、部分的には日常的な差別体験として現れる（1、2、3）。自己申告による差別は精神・身体疾患の危険因子である。しかし、差別がどのように生物学に組み込まれ、心身の健康に影響を及ぼすのかについては、まだ解明されていません。

これまで、差別と疾病の関連性についてのメカニズム解明は、主に視床下部-下垂体-副腎（HPA）軸が中心でした（4、5、6）。しかし最近の研究では、腸内細菌がストレス因子に対して非常に敏感で、長期にわたる健康や炎症に影響を与えることが明らかにされています。 (ストレスは、HPA活性の変化、特定の微生物代謝産物、迷走神経や免疫炎症メカニズムなど、いくつかの経路を通じてマイクロバイオームと脳の間のボトムアップコミュニケーションに影響を与えます(7, 10, 11, 12, 13, 14)。

同様に、脳の活動の変化は、身体や腸にも影響を与えることがあります。神経画像研究により、差別は脳を書き換え、ストレスネットワークの調節異常を引き起こすことが示唆されています(15, 16, 17, 18, 19, 20, 21) 脳からのこれらのトップダウンシグナルは、運動性、腸管透過性、微生物遺伝子発現などの消化管のプロセスに影響を与えます(22) 。 (そのため、本研究では、差別がどのように生物学に影響を与えるかを、よく研究されているHPA軸を超えて、差別がどのようにBGM系を変化させるかを調べることを主目的とする。

我々は、差別が、炎症を媒介とする脳と腸内細菌叢の間の双方向シグナル伝達に及ぼす影響を強調したモデルを提案する。このモデルでは、中枢神経系と腸管神経系の間の接続に異常があることを反映した新しい側面が見られます（図1）。

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図1. 脳腸管マイクロバイオーム（BGM）システムと識別および臨床転帰を関連付ける概念的モデル

さらに、差別の研究は白人と黒人の間で主に行われており、差別が人種によってどのように異なる影響を及ぼすかを研究したものはほとんどありません。差別が健康に及ぼす影響は、白人と比べて有色人種でより強いと考えるのが自然だろうが、この点に関しては文献がまちまちである(34)。黒人では差別がCRP値の上昇と関連していることを示す研究もあるが(35)、他の研究では違いはない(36, 37)。 (ある研究では、アジア系移民の差別は、他の人種ではあまり見られない肥満の増加と関連していることが示されている(38)。一方、他の研究では、ラテン系住民の差別は、うつ病や物質使用などの結果と関連している(39, 40) これは、異なる人種/民族間で異なる効果をもたらすかもしれない理由について興味深い問題を提起している。肥満、薬物乱用、うつ病は、すべてBGMシステムと関連している。したがって、これらの相違は、各人種／民族内でBGMシステムの調節不全がどのように生じるかの相違と関連している可能性がある。

差別が生物学にどのような影響を与えるかを総合的に研究するために、人種的に多様な集団において、差別がBGM系に及ぼす影響を詳細に解析し、以下の点を検証した。1）日常的な差別体験は、炎症プロセスの増加（末梢血単核細胞（PBMC））を介したストレス脳結合経路（安静時機能的MRI）およびストレス関連腸内マイクロバイオーム（16S配列および糞便代謝物）の変化の増加と関連するか、2）これらの関連は有害行動および心理指標の増加に関連するか、3）これらの関連は黒人、アジア人、ヒスパニックおよび白人間で異なるか、を検証するために、人種的に多様な集団を対象に、BGMシステムに関する詳細な分析を行った。

方法と材料
参加者 最終的なサンプルは、165名の登録者のうち、154名の成人から構成された。参加者は、ロサンゼルスのコミュニティやクリニックから募集された。

参加者のデータには、安静時結合能のためのfMRI、人体計測、PBMCを介して炎症の遺伝子発現のための血液サンプル、便サンプル（マイクロバイオームとメタボローム）、食事履歴を含む調査アンケートが含まれている（補足表S1）。参加者は人種/民族（黒人、アジア系アメリカ人、ヒスパニック、白人のいずれか）を自己申告した。差別はEveryday Discrimination Scale (EDS)を用いて測定した。

統計解析。人口統計学的特性、脳、微生物分類群、メタボロミクスの差分存在量検定、PBMCに関する群間差は個別に行った（性別、年齢、体格指数（BMI）、食事で調整した）。fMRIとメタボロームデータについては、RのMixomicsパッケージを使用して、スパース部分最小二乗線形判別分析（sPLS-DA）が行われた。変数の数が研究参加者の数をはるかに超えるため、スパース多変量ノンパラメトリックモデルが最も強固な統計的検出力と一貫性を示す(41) sPLS-DAでは、事前に定義したグループを予測する限られた変数群の線形結合を見つけ出す、教師付きフレームワークを使用して操作される. (sPLS-DAは、fMRIと代謝物データの両方において、データ削減と分類分析の両方において確立された方法です(42, 43) マイクロバイオームデータは、RのQIIME2およびDESEq2によって分析されました。PBMCデータは、心理社会的リスク要因に反応して変化することが繰り返し発見されている免疫機能のドメインをアプリオリに指定して解析した(44)。PBMCについては、識別力が低い患者と高い患者の間でMann-Whitney U検定を行い、p値はボンフェローニ補正を用いて多重仮説検定用に調整した。データは、識別に関連する因子と識別に関連する群内差について分析された。そして、差別の高さと関連する因子を人種間で比較した。

異なるデータセット間の関連を含む統合分析は、多重仮説検定を制御するスピアマンの相関を用いて行われ、サルコスプロットとして表示された。詳細は、Supplemental Methodsに記載されている。

結果
差別と関連する参加者の差異
154名（高差別群80名、低差別群74名）のうち、高差別群は低差別群に比べ、不安（p=0.009）、うつ（p=0.009）、知覚ストレス（p=0.001）、内臓感受性（p<0.001）、早世逆境（p=0.009）、神経症（p=0.01）、メンタルヘルス（p=0.01）とフィジカルヘルス（p=0.02）に対する得点が高かった（Table1）。性別、年齢、BMI、学歴、配偶者の有無、食生活については、有意差はなかった。人種別では、高差別群ではヒスパニック系が最も逆境が強く、アジア系よりも有意に強かった（p=0.04）。黒人は、レジリエンスのレベルが最も高く、アジア人より有意に高かった（p=0.02）。黒人は神経症のレベルが最も低く、アジア人（p=0.02）、ヒスパニック系（p=0.001）、白人（p=0.01）よりも有意に低かった。黒人は、特性不安、抑うつ、知覚ストレスのレベルが最も低く、ヒスパニック系よりも有意に低かった（それぞれp=0.03、0.03、0.02）。また、黒人は精神的健康の報告スコアも最も高く、ヒスパニック系よりも有意に高かった（p=0.003）。外向性、社会的経済的地位、自己申告の身体的健康については、人種間で有意な差はなかった。

表1. 参加者の特徴および臨床質問票の得点

全参加者 黒人 ヒスパニック系 アジア系 白人
空欄 低い EDS (n=74) 高い EDS (n=80) P値 低い EDS (n=7) 高い EDS (n=13) P値 低い EDS (n=29) 高い EDS (n=33) P値 低い EDS (n=18) 高い EDS (n=13) P値 低い EDS (n=19) 高い EDS (n=21) P値
平均 EDS (SD) 2.1 (2.1) 12.9 (5.7) <0.001 2.9 (1.9) 15.6 (6.9) <0.001 2.1 (2.1) 12.4 (5.2) <0.001 1.8 (2.1) 13.6 (7.6) <0.001 2.2 (2.3) 11.6 (3.9) <0.001
男性(n=43)
女性(n=111) 44.20
49.50% 55.80%
50.50% 0.55 16.70% 83.30% 0.26 37.50% 62.50% 0.39 80.00% 20.00% 0.37 50.00% 50.00% 0.79
42.90% 57.10% 50.00% 50.00% 53.85% 46.15% 45.80% 54.20%
年齢（歳）（SD） 32.6 (10.3) 30.5 (10.3) 0.21 32.6 (10.3) 30.5 (10.3) 0.21 32.6 (10.3) 30.5 (10.3) 0.21 22.3 (9.5) 29.0 (9.8) 0.63 32.6 (10.3) 30.5 (10.3) 0.21
bmi (sd) 29.9 (5.9) 29.9 (5.8) 0.98 29.9 (5.9) 29.9 (5.8) 0.98 29.9 (5.9) 29.9 (5.8) 0.98 24.7 (4.0) 25.0 (5.1) 0.83 29.9 (5.9) 29.9 (5.8) 0.98
教育分野
高校の一部 0.4 0.6 0.88 0.00% 0.00% 0.37 0.00% 100.00% 0.45 0.00% 0.00% 0.26 0.00% 0.8
高校卒業 47.30% 52.70% 20.00% 80.00% 50.00% 50.00% 100.00% 0.00% 36.40% 63.60
大卒 47.90% 52.10% 50.00% 50.00% 44.10% 55.90% 55.56% 44.44% 51.70% 48.30
配偶者の有無
未婚 43.90% 56.10% 0.39 25.00% 75.00% 0.43 43.20% 56.80% 0.38 65.22% 34.78% 0.22 34.60% 65.40% 0.03
既婚 51.30% 48.70% 50.00% 50.00% 44.40% 55.60% 40.00% 60.00% 87.50 12.50
離婚 56.30% 43.80% 33.30% 66.70% 71.40% 28.60% 0.00% 100.00% 60.00% 40.00% 0.03
未亡人 100.00% 0.00% 100.00% 0.00% 0.00% 0.00% 0.00% 0.00% 0.00% 1.
質問票のスコア
ETI 総スコア (SD) 3.6 (4.3) 5.5 (4.4) 0.009 3.3 (4.1) 3.9 (4.5) 0.76 4.3 (4.9) 6.9 (4.7) 0.04 2.2 (2.7) 3.3 (3.3) 0.32 4.2 (4.7) 5.6 (3.9) 0.3
CDRISCスコア (SD) 80.5 (12.0) 76.9 (13.3) 0.09 88.0 (9.4) 84.9 (10.2) 0.52 79.7 (11.2) 76.5 (12.9) 0.32 76.2 (13.8) 72.6 (13.1) 0.48 81.8 (11.2) 75.2 (14.4) 0.12
IPIP神経症（SD） 20.1 (6.3) 23.1 (7.6) 0.01 17.4 (3.0) 15.9 (5.8) 0.53 21.5 (5.8) 24.8 (7.7) 0.07 20.8 (7.5) 24.8 (6.3) 0.13 18.8 (6.4) 23.7 (7.1) 0.03
IPIP外向性（SD） 36.1（7.0） 34.3（7.1） 0.12 36.3（6.4） 38.8（8.1） 0.5 37.2（7.6） 33.0（7.1） 0.03 31.8（7.5） 33.3（5.9） 0.55 38.5（4.4） 34.2（6.7） 0.03
SESスコア（SD） 6.3 (1.4) 5.8 (1.5) 0.06 6.5 (0.5) 6.5 (1.3) 0.99 6.1 (1.5) 5.4 (1.4) 0.08 6 (0.8) 5.7 (1.1) 0.59 6.7 (1.6) 6.2 (2.2) 0.5
PHQスコア（SD） 4.5（3.8） 5.9（4.2） 0.03 2.9（2.2） 4.8（3.9） 0.2 4.7（3.1） 6.8（4.2） 0.04 4.3（4.0） 5.2（4.4） 0.58 5.1（4.9） 5.6（4.4） 0.72
STAI特性スコア（SD） 30.9（7.5） 35.6（10.7） 0.002 27.4（3.8） 27.2（6.2） 0.94 29.6（5.9） 37.8（11.6） 0.001 34（9.2） 36.5（8.1） 0.43 31.6（8.4） 36.7（11.2） 0.12
不安障害（SD） 4.2（3.6） 5.9（3.7） 0.005 3.1（3.2） 4.5（4.2） 0.46 4.6（3.3） 7.1（3.8） 0.008 4.8（4.2） 4.2（3.1） 0.63 3.8（3.6） 6.0（3.2） 0.04
HADうつ病（SD） 1.8 （1.8） 2.9 （2.9） 0.009 1.3 （1.5） 1.5 （2.4） 0.86 2.1 （1.4） 4.0 （3.3） 0.007 2.5 （2.4） 1.7 （1.7） 0.31 1.1 （1.6） 2.8 （2.4） 0.01
PSSスコア（SD） 10.8（5.7） 14.8（6.4） 0.001 10.1（3.9） 10.5（5.4） 0.89 10.8（5.0） 16.5（7.4） 0.001 12.3（7.3） 14.3（5.2） 0.41 10.3（5.5） 15.1（4.8） 0.005
SF12身体スコア（SD） 54.2（3.1） 52.4（5.6） 0.02 52.7（1.6） 53.0（4.1） 0.88 54.1（2.6） 52.1（5.7） 0.1 53.5（4.3） 50.7（7.9） 0.22 55.4（2.9） 53.6（4.2） 0.12
SF12 メンタルスコア（SD） 53.1（6.3） 49.7（9.4） 0.01 54.9（4.6） 56.8（4.5） 0.38 53.6（6.2） 46.4（10.9） 0.003 52.4（5.8） 52.1（6.4） 0.89 51.8（7.3） 48.9（8.3） 0.25
VSIスコア（SD） 7.2（10.1） 15.4（17.7） 0.0006 1.6（2.9） 11.3（16.8） 0.15 8.4（10.3） 17.3（18.9） 0.03 8.9（13.1） 18.8（17.6） 0.08 6.1（7.6） 13.0（16.8） 0.11
略号 EDS: EDS: Everyday Discrimination Scale, BMI: body mass index, SD: standard deviation, SAD: Standard American Diet, NSAD: Non-Standard American Diet, ETI: Early Traumatic Inventory, CDRISC: Connor Davidson Resilience Scale, IPIP: International Personality Item Pool, SES.Soconomic Status, PHQ, SES: Socioeconomic Status、PHQ: Physical Health Questionnaire, STAI: Stair Trait Anxiety Inventory, HAD: Hospital Anxiety and Depression Scale, PSS: Perceived Stress Scale, SF12: Short Form Healthy Survey VSI: Visceral Sensitivity Index. P値<0.05は太字で表示

黒人、ヒスパニック系、アジア系の参加者では、人種が差別の最も一般的な理由であった。白人の場合、性別と年齢が最も一般的な差別の理由であった（補足表S2）。差別を受けた患者の平均EDSスコアは、人種の違いによる差はなかった（p=0.18）。

差別は脳内情報伝達の変化と関連する
集合標本では、低差別と比較して高差別は、デフォルトモードネットワーク（DMN）（上マージナル回、上側頭溝、上側頭回外側側面、下側頭溝。中側頭回、楔前部、横側頭溝）と感覚運動ネットワーク（SMN）（前頭回、ヘシュル回、下中心回、傍中心小葉、上前頭回、後外側溝、前頭溝下・上部の一部）の間の結合が増加した。また、高い識別力は、中枢自律神経ネットワーク（CAN）（内側眼窩回、直腸回、前頭側頭回、眼窩溝）と情動調節ネットワーク（ERN）（前帯状皮質のいくつかの下位領域、下前頭溝、眼窩部）の間の結合の増大と関連していた。後頭部ネットワーク（中・上後頭溝、上後頭回、後頭極）、サリエンスネットワーク（SAL）（前島皮質、前中帯状皮質）、前帯状皮質、海馬回（後頭溝）。高判別は低判別に比べ、中枢実行ネットワーク（CEN）（頭頂間溝、頭頂下溝、上頭頂小葉、中前頭回）の領域と中枢自律神経ネットワーク（OCC）（sPLS-DAによる荷重と重要変数を補足表S3-S7に記載）の様々な領域間の結合性の低下と関連していた。

人種・民族で層別すると、より特異的な差別に基づく差異が脳結合性で観察された（図2）。黒人では、識別力が低い場合と比較して高い場合、CEN（オレンジ）およびDMN（青）との結合が高いことが示された。ヒスパニック系の参加者では、差別が低い場合に比べ高いことは、DMNの領域内、DMNの領域とCEN、SAL（黄）、CAN（赤）、OCC（紫）の領域との間の高い結合性と関連していた。アジア人参加者では、識別力が低い場合と比較して高い場合は、SMN（緑）およびOCCの領域内の結合度が高いことと関連していた。また、CENとCAN、DMNの領域間の結合も高かった。白人の場合、識別力が低いと、ERN（ピンク）、報酬（RN、グレー）、SMN、DMN、SAL、CAN、CEN、OCCなど、このグループ特有の様々な脳領域が関連し、他のグループにも見られた高い結合性を有していた。

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図2. 人種・民族別の差別と関連する脳領域。sPLS-DAプロット、差別のレベルによる安静時のペアワイズ差、人種・民族別の差別に関連する脳領域の解剖学的図解。黒人（A-B）、ヒスパニック（C-D）、アジア人（E-F）、白人（G-H）。

黒人は白人に比べ、CEN、DMN、OCCの結合度が高く、CANの結合度は低い。ヒスパニック系はアジア系に比べ、DMNとOCCで結合度が高く、SMNで結合度が低く、白人に比べ、CENとDMNで結合度が高くなった。アジア人と白人の比較では、SMNの結合度が増加した（詳細は補足表S8を参照）。

識別は腸内細菌叢および代謝産物の変化と関連する
差別と関連するマイクロバイオームと代謝物の違いは、人種／民族で層別した場合にのみ明らかであった（図3）。

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図3. 人種/民族による差別に関連するマイクロバイオームと糞便代謝産物。A) 黒人個人における差別に関連する細菌分類群のDESEq2による存在量の差の検定。B) 黒人個人における差別によって相対的存在量が1%以上となった属の分類学的プロット。ヒスパニック系（D,E）、白人（G,H）でも同様の解析が行われた。C) 黒人、F) ヒスパニック系、I) アジア系における糞便中代謝産物の判別。アジア人は差別度によるマイクロバイオームの違いはなく、白人個人は差別度による代謝物の違いはなかった。

黒人の場合、差別度によって異なる細菌種が9種類あった。高差別群では低差別群に比べ、Prevotella、Coprococcus、Tyzzerellaが多く、Bacteroides、Parabacteroides、Ruminococcaceaeに属する種が少なく観察された。黒人では、高差別は低差別に比べ、hydroxy-N6,N6,N6,-trimethyllysineのレベルの減少とも関連していた。

ヒスパニック系では，差別度が高いほどBacteroides stercosisが多く，valerate, levulinate, 3-(4-hydroxyphenyl)lactate (HPLA), pregnanolone/allopregnanolone sulfate, and isovalerateが少なくなっていた．

アジア人参加者では、11種類の糞便代謝物が、識別力が高い参加者では低い参加者に比べて高かった。これらは、3-β-ヒドロキシ-5-コレステノエート、β-シトステロール、カンペステロール、コレステロール、デソステロール、フコステロール、パルミトイルスフィンガニン、パルミトイルスフィンゴシンなどである。

白人の場合、差別度が高いほど、7つの細菌種の変化と関連していた（Prevotella copri, Bacteroides salyersiae, Blautia stercosis, Faecalibacterium prausnitzii, Prevotella, Ruminococcaceaeの不明種の減少、Catenibacterium mitsuokaiの上昇）。

差別を多く経験した人の人種による細菌と代謝物の違いをSupplemental Table S9とS10にまとめている。この分析では、差別を強く感じた人のうち、Prevotella copriは黒人およびヒスパニック系で最も多く、白人で最も少なかった（p=0.04）。同様に、差別を受けた人の代謝物のうち、イソバレレート、バレレート、フコステロールだけが人種間で統計的な差があった。イソバレレートとバレレートは白人と比べてヒスパニック系で有意に低く（それぞれp=0.04、0.04）、フコステロールは白人と比べてアジア系で有意に高かった（p=0.03）。

炎症性マーカーに対する差別の影響
炎症に関わる19の遺伝子とI型IFN反応に関わる32の遺伝子を含む免疫マーカーの事前セットのうち、4つのマーカーが低識別と比較して高識別と関連していた（図4）。

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図4. PBMCから外挿した複数の炎症マーカーの発現量。*p-value<0.05。IFI: Interferon induced protein, IL: Interleukin, IRF: Interferon regulatory factor, PTGS: プロスタグランジン-エンドペルオキシドシンターゼ

黒人参加者では、低差別と比較して高差別は、プロスタグランジン-エンドペルオキシダーゼ合成酵素1（PTGS1）のレベルの上昇と関連していた。ヒスパニック系の参加者では、低い値に比べて高い値の差別は、インターフェロン誘導タンパク質35（IFI35）およびインターロイキン-1β（IL1β）のレベルの上昇と関連していた。白人の参加者では、低値と比較して高値の差別は、インターフェロン制御因子8（IRF8）の減少と関連していた。アジア人参加者では、差のある炎症マーカーはなかった。

人種別に高度の差別を経験した人だけを調べると、黒人はPTGS1が最も高く、白人より有意に高かった（p＝0.03）。ヒスパニック系はIL1βが最も高く、白人より有意に高かった（p=0.001）。IFI35やIRF8の発現量は、人種による差別を多く経験した人では、統計的な差はなかった。

差別の有無と人種による関連ネットワークの違い
差別度の高いBGMシステム内の関連ネットワークを、人種／民族別にコネクトグラムで表した（図5）。

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図5. 脳腸内細菌叢免疫因子と関連した高判別度を示すネットワーク。高い差別を受けた人の脳、PBMC、マイクロバイオーム、臨床質問票のデータを人種別に関連付けたネットワーク。赤線は正の相関、青線は負の相関を示す。

黒人では、ヒドロキシ-N6,N6,N6,-トリメチルリシンがDMNおよびCENと負の相関を示し、炎症マーカーIRF8およびIL1Bがレジリエンスと正の相関を示し、これもDMNおよびCENと正の相関を示した。ストレスと不安は、いくつかの細菌種（ParabacteriodesとBacteriodes）との間に正の相関があった。

ヒスパニック系の参加者では、炎症マーカーIRF8は、より高いレベルの不安と神経症、および脂質代謝産物バレレートと関連していた。身体症状（Patient Health Questionnaire (PHQ) および Short Form Survey 12 Physical Component Score (SF12 PCS)）の高さは、DMNおよび前中帯状皮質（SALの主要領域）と正の相関があったが、高い社会経済状況（SES）もDMNと正の相関があった。

アジア人参加者では、コレステロール（脂質経路）、微生物種（Prevotella、Ruminococcaceae）と不安（状態および特性）、神経症、うつ病、身体症状に関する代謝物の間にいくつかの正の相関が見られる。また、高い差別を経験したアジア人は、SMNとOCCにいくつかの関連があった。

白人参加者は、腸内細菌叢（Coprococcus、Ruminococcus、Ruminococcaceae、Parabacteriodes、Alistipes、Bacteriodes）と広域脳ネットワーク（ERN、RNなど）、不安、うつ、神経症、早期人生逆境、ストレス、内臓感受性、身体症状といくつかの関連性を有していた。レジリエンスと他の変数との間に負の相関を示したのはこのグループだけであった。

考察
日常的な差別体験とBGMシステムの変化との関連を検討した。一般に、差別は不安、抑うつ、身体的・精神的健康の悪化と関連していた。しかし、これらの関連は人種／民族によって異なり、黒人では差別と精神的健康の関連は認められなかった。

差別歴は、いくつかのネットワークで広範な結合性の差異と関連していたが、人種／民族の差異が最も大きな差異に寄与していた。人種・民族の違いによってBGMシステムに見られる違いは、それぞれのグループが経験した差別の種類が異なることに起因している可能性がある。私たちの研究の大きな特徴は、複数の形態の差別を含んでいることです。人種差別は重要ですが、私たちの研究では、参加者が他の要因（例えば、性別、年齢、宗教）に基づく差別について報告することを許可しました。このことは、多様なサンプルの多様な経験を把握するために重要であった。マイノリティの場合、肌の色と人種が最も一般的な差別の理由であった。白人の場合は、性別と年齢が最も一般的な理由であった。人種や肌の色に基づく差別は、BGMシステムの発達に重要な時期である幼少期にも起こりうるが(45)、性別や年齢に基づく差別は若年成人期に多く見られる(46)。差別と関連した身体的健康上の負の結果の原因を説明する最も一般的な理由の1つは、アロスタティック負荷の増大と複数の生体システムの関わりであると示唆されている。 (47) 幼少期に起こりうる人種や肌の色に基づく差別は、他の形態の差別と比較して、より長い期間のストレスとアロスタティック負荷をもたらす可能性がある(46, 48) これらの違いは、様々な行動や心理症状に対する脆弱性を高める形でBGM系を変化させているかもしれない。

差別と脳内情報伝達の変化
差別は、DMNとSMNの結合の増加によって示されるように、自己反省の高まりや痛みに関する処理と関連していた(49, 50, 51, 52, 53, 54) 自己生成的思考は創造的洞察や内省の源となりうるが、苦痛につながり、特定のタスクのパフォーマンスにマイナスの影響を与えることもある(55) これらの結果は、差別に関する痛みについての認知・感情評価が難しいことを反映していると考えられるDMNとSMN内の変化である。差別はまた、感情調節（ERN）、自律神経（CAN）、覚醒（SAL）、顕著な刺激への注意（OCC）の高まりと関連していた。差別体験は一般にストレスとなり(56)、不安情動や認知負荷の上昇をもたらす(57)が、差別関連の脳内パターンは人種・民族別に調べると強い差異が見られた。

黒人参加者では、差別はDMNとCEN内の高い結合性と関連していた。DMNは過去の経験の自己想起に重要であり(58, 59, 60, 61)、ストレスの多い経験をナビゲートする鍵となり(62, 63, 64, 65)、CENはストレス誘発状況における情動調節と抑制制御に寄与する(16, 66, 67, 68) 否定的扱いを外部に帰属させると否定的感情や自責感を軽減できる。(69) 我々のデータでは黒人グループは他のグループに比較して人種による差別に帰属しやすく、おそらくこれを差別に伴う苦痛を調整する対処機構として利用していると考えられる(70, 71)。

ヒスパニック系の参加者では、差別はDMN、CEN、SAL、CAN、OCC内のより高い結合性と関連していた。心理社会的ストレスは認知障害と関連しており(72)、SALは差別に伴う警戒心の高まりの調節に関与している可能性がある。差別を多く経験したヒスパニック系の人々は、差別をあまり経験し ていない人々と比較して、早世のトラウマ、高いレベルの不安、抑うつ、 ストレス、内臓過敏症を持つ傾向があり、不安、うつ、 PTSDの患者で観察されるSAL領域の過活動と類似している (73, 74, 75) CANは社会・環境における不快な状況に挑戦すると 発作し（76）、内臓感覚機構による調節機能の変化を示すかもし れなかった。これらの反応は、内的・外的な課題に適応するために重要であるばかりでなく、感情を誘発し、意思決定に影響を与え、社会的行動を促進するシグナルを開始する(77)。OCCの変化は、差別の際に経験する脅威的な刺激に対する注意の亢進を示唆している(78)。

アジア人において、差別はSMN内の高い結合性と関連していた。SMNは、間受容、自律神経、感覚、運動、報酬処理に関与している(79, 80, 81, 82) SMN結合の増加は、身体化に関連する感覚機能の障害を示し、ストレスのある人や大うつ病性障害患者で同様に観察される(83, 84) SMNとともに前島は「社会の痛み」、その結果として排除と関連した苦痛による「身体の痛み」に関わっている (85, 86, 87).

このことは、他の人種・民族と比較して、差別に対して過敏で、対処できないことを強調しているのかもしれない。大規模ネットワーク間のコミュニケーションの乱れは、差別の経験に対して効率的に反応し調整することの難しさを反映しているのかもしれない(88)。したがって、人種関連のストレスは、黒人よりも白人の精神衛生により悪い影響を与えることがあることを示す研究もある(89, 90)。

差別と関連した腸内細菌と代謝物の変化
P. copriは、人種間で有意差のある唯一の細菌種であった。P. copriは、差別を経験した白人個人と比較して、差別を経験した黒人およびヒスパニック系個人で最も多かった。P. copriは、スーパーオキシド還元酵素とホスホアデノシンホスホ硫酸還元酵素を産生する(91)。これらの酵素によってP. copriは活性酸素を利用し、炎症環境下で増殖するとともに、炎症を増加させる。P. copriは非常に炎症が多いと考えられ、関節リウマチや肝臓線維症で発見された(92、93)。

代謝物を調べると、差別度の高い黒人ではヒドロキシ-N6,N6,N6-トリメチルリジンが、差別度の低いヒスパニック系では分岐鎖脂肪酸がそれぞれ低値であった。ヒドロキシ-N6,N6,N6-トリメチルリシンは、カルニチン生合成の副産物である。カルニチンは抗炎症作用と心臓保護作用を持ち(94)、インターロイキン6と腫瘍壊死因子αの減少に関連している(95)。ヒスパニックは分岐鎖脂肪酸のレベルが最も低く、同じように差別を受けた白人のレベルよりも著しく低い値を示していた。分岐鎖脂肪酸は、抗炎症作用や抗がん作用があり、大腸の運動や健康に重要である(96, 97)。

ヒスパニック系や黒人で観察されたパターンとは異なり、アジア人と白人のマイクロバイオームと代謝物パネルは、炎症との関連性が低いことが分かっている。アジア人においては、差別が多いことは、脂質代謝に関与している代謝産物のレベルが高いことと関連していた。このプロファイルは、高い差別を経験したアジア人が高脂肪の食品を好むことを示唆している可能性がある。白人の場合、差別はP. copriのレベルが最も低いことと関連していた。

差別と関連した炎症性変化
黒人では、差別はPTGS1の高値と関連し、ヒスパニックでは、差別はIL-1βの高値と関連した。この両者は、高レベルの差別を経験した黒人およびヒスパニック系個人において、同レベルの差別を経験した白人個人と比較して、より高かった。PTGS1は、シクロオキシゲナーゼ1（COX1）とも呼ばれ、アラキドン酸からプロスタグランジンへの変換を触媒する酵素である。同様に、IL-1βは、痛み、炎症、自己免疫疾患に関与する炎症性サイトカインである(99)。これらの知見は、黒人やヒスパニック系で特に差別が慢性炎症状態につながる可能性があることを示唆している。

差別によるBGMシステムの変化と臨床的意義
BGMパターンは、差別を多く経験した黒人参加者は、差別の少ない黒人参加者と比較して、より高いレベルの炎症性バイオマーカーと関連していることを強調している。炎症性バイオマーカーの増加にもかかわらず、差別の有無にかかわらず、グループ全体として不安と抑うつは最も低いレベルであった。黒人の参加者は、どの人種よりもレジリエンススコアが高い。これらの知見は、このグループのメンタルヘルスに対する差別の影響が、レジリエンスと認知の柔軟性に関連するトップダウンプロセスによって緩衝されている可能性が高いことを示唆している(100, 101, 102, 103)。

ヒスパニック系の参加者では、高い差別は末梢マーカー（炎症-IRF8と腸内微生物）といくつかの臨床行動（不安、身体的健康症状）と関連していたが、より良い対処戦略と認知制御に関連するSESとDMN活性がこれらの負の効果を打ち消している可能性がある。同様に、SESが差別に対して保護的であることを実証した研究もある(35, 104, 105, 106, 107, 108)。

このことは、差別の多いアジア人が、不安、抑うつ、体性感覚/内臓信号の関連感情に対処するために、脂肪の多い食品を食べている可能性を示唆しており、これは、辛い感情やストレス状況に対処する方法として身体症状を重視することを示した研究と一致している。

白人の高識別度被験者では、BGMシステム内にいくつかの広範な関連があり、ERNとRN（感情的ストレスに関連するネットワーク）への接続を含む唯一のグループであった。このパターンは、レジリエンスとの負の関連とともに、白人参加者が新規の差別体験やストレス体験に対して効率的に反応し調整する調節能力の低下を浮き彫りにしている。

制限事項
本研究は、異なる人種間の差別をBGMシステムとの関連で検討した初めての研究であるが、本研究にはいくつかの限界がある。本研究では、黒人の参加者が少なかった。このサンプル数の少なさは、黒人個人に対する分析が、小さな効果量を識別するのに力不足になる可能性があり、またサンプリングバイアスの可能性を提起する。しかし、黒人個人と差別に関する既発表の著作と矛盾するようなデータは提示せず、むしろBGMシステムとの関係を拡大解釈している。今後、BGMシステムと差別について調べる研究では、黒人個人の代表を増やすことを試みるべきである。最後に、この論文の大きな強みは、複数の生物学的システムを取り入れたことですが、HPA軸や自律神経系など、差別に関与していると思われる他のシステムについては調べていません。しかし、この一連の研究は、差別が身体と精神に全体的な影響を及ぼすこと、したがって、差別が健康に及ぼす影響は複雑で多因子であることを示すものである。

結論
不当な扱いはすべての人が経験することである。私たちの発見は、不当な扱いがどのように知覚され、脳内で処理されるのか、そしてそれらが炎症、腸内マイクロバイオーム、心理的症状にどのように関連しているのかを理解するための予備的枠組みを提供するものである。もちろん、まだ多くの課題が残っているが、社会的不平等がどのように全身的な体験となるかを理解するための最初の一歩となり、「人種差別で胃が痛い」という表現が実際に身体に現れる可能性について、ある程度の理解を与えるものである。

謝辞
宣言

倫理的承認と参加への同意

カリフォルニア大学ロサンゼルス校の研究対象者保護局の施設審査委員会（16-000187、15-001591）により、すべての手続きが承認された。すべての参加者は、書面によるインフォームドコンセントを提供した。参加者や一般市民は、この研究の設計、実施、報告、普及計画には関与していない。

出版への同意。該当なし。

データおよび資料の利用可能性。G. Oppenheimer Center for Neurobiology of Stress and Resilienceにおいて、参加者の識別情報を含む複数の研究責任者との共同研究が進行中のため、本研究で作成および/または解析したデータセットは一般に公開されていない。しかし、合理的な要求があれば、対応する著者からデータを入手することができる。

競合する利益。AGはヤマハの科学顧問。EAMはDanone、Axial Biotherapeutics、Amare、Mahana Therapeutics、Pendulum、Bloom Biosciences、Seed、APC Microbiome Irelandの科学諮問委員会のメンバーである。その他の著者は、生物医学的な金銭的利益や潜在的な利益相反を報告していない。

資金提供 本研究は、R01 MD015904（AG）, K23 DK106528（AG）, R03 DK121025（AG）, T32 DK07180（TD）, ULTR001881/DK041301（UCLA CURE/CTSI Pilot and Feasibility Study (AG), P50 DK064539 (EAM), R01 DK048351 (EAM), P30 DK041301.のNational Institutes of Healthより補助金交付により行われたものであります。およびAhmanson-Lovelace Brain Mapping Centerによる脳スキャニングのためのパイロット資金を提供した。これらの資金提供者は、研究デザイン、データの収集、分析、解釈には一切関与していない。

著者による貢献

コンセプト立案。TSD、GCG、AG

方法論：TSD, GCG, AG 方法論：TSD、AG

形式的な分析。TSD、AG、ZC、VS、YZ、YG、S.C.

リソース/データキュレーション AG

執筆-原案作成 tsd、gcg、hbs、mw、vo、lak、jsl、bn、xz、sc、eam、ag

可視化 TSD、YZ、AG

監修 AG

資金獲得 AG

最終原稿は全著者が読み、承認した。

謝辞
UCLA Microbiome CenterのNeuroimaging Core, Bioinformatics and Statistics Core, Microbiome Core, and the Biorepository Coreの協力により、本原稿の様々な処理、保存、解析補助を行ったことに感謝したい。また、PBMCサンプルの処理にご協力いただいたSteve Cole博士に謝意を表したい。

補足資料
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