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中枢神経系の発達と関連疾患における腸内微生物

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Front. 免疫学、2024年1月26日
微生物免疫学
第14巻-2023年｜https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1288256
中枢神経系の発達と関連疾患における腸内微生物

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2023.1288256/full?utm_source=S-TWT&utm_medium=SNET&utm_campaign=ECO_FIMMU_XXXXXXXX_auto-dlvrit




Yumeng Gan1,2 Yao Chen1,2 Huijie Zhong1,2,3 Zhuo Liu1,2 Jiawei Geng1,2,4* Huishan Wang3* Wenxue Wang1,2,4,5** 1,2,4,5
1中国雲南省昆明市昆明科学技術大学附属雲南省第一人民病院感染症肝疾患科
2中国雲南省昆明市昆明科学技術大学医学部
3中国科学院昆明動物学研究所遺伝資源・進化国家重点実験室（中国、昆明市
4中国雲南省昆明市昆明科学技術大学生命科学技術学部
5雲南中医薬大学基礎医学院（中国、雲南省昆明市
腸内細菌叢と中枢神経系（CNS）の発達との関連は、近年大きな注目を集めている。脳腸軸を介した中枢神経系と腸内細菌叢の双方向のコミュニケーションが示唆されている。長く複雑な過程であるCNSの発達は、内因性因子と外因性因子の両方の影響を非常に受けやすい。腸内細菌叢は、神経新生、髄鞘形成、グリア細胞機能、シナプス刈り込み、血液脳関門透過性などを制御することによってCNSに影響を与え、さまざまなCNS疾患に関与している。本総説では、腸内細菌叢と中枢神経系の発達段階（出生前および出生後）の関係について概説し、腸内微生物の不可欠な役割を強調する。さらに、自閉症スペクトラム障害、レット症候群、アンジェルマン症候群などの神経発達障害における腸内細菌叢の意味を探り、早期発見、迅速な介入、革新的な治療法についての洞察を提供する。

1 はじめに
脳と脊髄からなる哺乳類の中枢神経系（CNS）は、他に類を見ないほど分子的、遺伝的、行動的、発達的、進化的に複雑である。よく発達した中枢神経系は生存に不可欠であり、情報の伝達、保存、処理を通じて行動を監督し、指揮している。最近の研究では、腸内細菌と中枢神経系との相互作用の重要性が強調されており、宿主の生理、代謝、免疫機能、脳機能、行動を調節する能力が強調されている(1)。生後間もない時期は、身体の可塑性が最大となり、中枢神経系の感受性が高まる時期である（2, 3）。主要な分子インターフェースである腸は、妊娠中に生理的環境に影響を与えることができるため、胎児は出生前に微生物のシグナルにさらされることになる。出生後、乳児の腸内細菌叢は生後2年間に急速に確立・安定化し、宿主と常在微生物との間に持続的な関連性が形成される(1, 3)。ヒトの腸内細菌叢は顕著な遺伝的多様性を示し、2200万を超える遺伝子が配列決定され、多様な化学構造を産生・修飾できるユニークな酵素のライブラリーが豊富に存在する(4)。進化の時間枠の中で、微生物のコロニー形成は中枢神経系の発達プログラムと統合されるようになり、腸と脳の双方向のつながりによって促進されてきた(4)。胎生期には、胎児は微生物の誘導体（代謝産物、ペプチドグリカンなど）や母体の免疫応答にさらされ、その両方がCNSの発達に大きな影響を与える（5, 6）。さらに、生後早期の腸内微生物のコロニー形成は、CNSの発達とその後の行動に影響を及ぼす可能性がある（7, 8）。その結果、出生前と出生後の両期間は、腸内微生物が中枢神経系に影響を及ぼす極めて重要な時期として浮かび上がってくる。

神経発達障害（NDDs）には、運動能力、認知、コミュニケーション、行動など、発達段階において中枢神経系の機能に影響を及ぼす慢性疾患が含まれる（9, 10）。自閉症スペクトラム障害（ASD）、レット症候群（RTT）、アンジェルマン症候群（AS）などのNDDにおける消化管（GI）合併症は、疾患の重症度や、過敏性、不安、社会的引きこもりなどの顕著な症状と強い相関を示している（11）。これらの観察から、NDDの重症度や関連する消化器症状の調節に腸内細菌叢が関与していることが示唆される。NDDは通常、遺伝的観点から研究されているが、上記の証拠から、NDDと腸内細菌叢との潜在的関連に注目が集まっている。

本総説では、様々な発達段階における脳の発達と腸内細菌叢の関係について、関連するNDDにおける微生物の役割とメカニズムに重点を置いて詳しく述べる。

2 腸内微生物と脳の相互作用-"微生物叢-脳-腸軸"
哺乳類の体は、広大な「生化学工場」として機能している。哺乳類の身体は、生来の細胞だけでなく、何兆個もの微生物を宿し、内部と外部の両方で複雑な生態学的ニッチを形成している(12)。特に腸は、細菌、古細菌、ウイルス、真菌が生息する複雑でダイナミックな生態系である（13、14）。この腸内細菌叢は、栄養バランス、細胞代謝、免疫系、粘膜バリア透過性、腸と脳の双方向コミュニケーションなど、宿主の生理学の様々な側面に影響を与えている(15, 16)。

腸と脳は、統合された代謝、内分泌、神経、免疫の経路を通じて双方向のコミュニケーションを行う。このシステムの主要な構成要素には、迷走神経、視床下部-下垂体-副腎（HPA）軸、微生物の代謝産物、サイトカインなどの免疫メディエーター、腸内分泌シグナル伝達（16、17）などが含まれる（図1）。この相互作用は主に3つの経路に分類できる： 第一に、微生物の代謝産物は腸神経系（ENS）と相互作用し、迷走神経を活性化し、続いて中枢神経系（CNS）と伝達し合う（18）。第二に、腸内微生物が産生する代謝産物は、腸関門を通過して循環系に入り、血液脳関門（BBB）を介して中枢神経系に到達し、その機能を調節する可能性がある（19、20）。最後に、リポ多糖（LPS）などの微生物関連分子パターン（MAMP）や微生物叢が産生する代謝産物は、免疫系からの反応を誘発し、免疫細胞からのサイトカイン放出につながり、CNSに直接影響を与える(1)。腸-脳軸は直線的なシステムではなく、複数の経路を介して伝達される循環フィードバックループである。細菌関連因子は循環に入り、血液輸送を介して末梢免疫細胞を変化させる。改変された末梢免疫の状態は、BBBや神経血管ユニットとの相互作用を促進する(21)。これにより、微生物が誘発する因子、サイトカイン、免疫物質がBBBを通過し、その完全性、輸送速度に影響を与え、バリア細胞からの神経免疫物質の放出を誘発する(21)。これには神経系、免疫系、循環系が同時に関与している。複数の経路が絡み合って、腸と中枢神経系との双方向の情報伝達を担っている。ここで注目すべき代謝産物としては、短鎖脂肪酸（SCFA）、胆汁酸代謝産物、γ-アミノ酪酸（GABA）などの神経系作動性伝達物質、トリプトファン前駆体、5-ヒドロキシトリプタミン（5-HT）、カテコールアミンなどが挙げられる。これらの代謝産物は、宿主のシグナル伝達に関与することで、宿主の代謝プロセスや免疫応答に影響を及ぼす可能性がある(22-25)。

図1
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図1 微生物叢-腸-脳軸。腸と脳の間の双方向のつながりは、免疫系、循環系、神経系という3つの主要なシステムに関与している。腸内細菌叢によって中枢神経系を調節し、中枢神経系を介して腸内細菌環境に影響を与える経路は、直接（迷走神経など）および間接（短鎖脂肪酸、サイトカイン、トリプトファンなどの主要な食事性アミノ酸など）に複数存在する。BMEC、脳微小血管内皮細胞、HPA、視床下部下垂体副腎軸、SCFA、短鎖脂肪酸、5-HT、5-ヒドロキシトリプタミン。

微生物叢-腸-脳軸の制御枠組みの中で、腸は脳と双方向のコミュニケーションを行い、中枢神経系の発達や関連疾患に対する腸内微生物の影響を促進している。腸内細菌叢と中枢神経系との関係を調べることは、中枢神経系の病態や新たな治療戦略に対する洞察をもたらす可能性がある。すなわち、腸内微生物がCNSの発達や関連疾患に影響を及ぼす正確なメカニズム、CNS関連疾患が腸内やその微生物群集に及ぼす影響、CNS疾患の治療に対する腸内プロバイオティクスやプレバイオティクスを用いた介入の有効性などである。これらのテーマについては、さらなる研究が必要である。

3 CNSの発達と腸内微生物
3.1 複雑で繊細な中枢神経系の発達過程
中枢神経系の発生は、胎児期から成人期早期まで続く長く複雑な過程である（図2A）。胎生期には、神経板が縦方向に折り畳まれて神経管が形成され、これが初歩的なCNSを形成する(26)。中枢神経の発達には、神経発生、神経細胞の移動、樹状突起と軸索の形成、シナプス形成、神経細胞間結合の形成が含まれる(27, 28)。特に、樹状突起の拡大、樹状突起スパインとシナプス形成、シナプス刈り込みなどの過程は、ヒトの神経細胞発生において最も時間のかかるステップである(29-31)。中枢神経系が成熟するにつれ、神経細胞と非神経細胞の発生軌跡は、ミエリン形成、血管新生、血液脳関門形成などの事象を含め、絡み合っていく(32)。ほとんどの脳神経細胞は胎児期に形成されるが、生後のCNSの発達は、グリア細胞の増加と神経の伸長によって支配される(33)。

図2
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図2 CNS発達のさまざまな段階と腸内細菌叢との関連。(A). CNS発達における重要な過程；（B）。母親の腸内微生物代謝産物が胎児の脳発達に及ぼす影響；（C）。胎児の脳発達における細菌性LPSの影響；（D）。母親の腸内微生物による免疫系の媒介が胎児の脳発達に及ぼす影響；（E）。生後早期の腸内微生物の定着が宿主の中枢神経系の発達に及ぼす影響。ABX、抗生物質処理；TMAO、トリメチルアミン-N-オキシド；TMAV、N、N-トリメチル-5-アミノバレレート；HIP、ヒプリン酸；5-AV、5-アミノバレレート；PG、ペプチドグリカン；PAFR、血小板活性化因子受容体；BMEC、脳微小血管内皮細胞；MIA、母体免疫活性化；SFB、分割糸状菌；FMT、糞便微生物叢移植。

中枢神経系の発達過程は、出生前と出生後の両時期にまたがる長期的で複雑な性質を持っているため、内的・外的環境因子に対して非常に敏感で脆弱である(34)。腸内細菌叢がCNSの発達に重要な役割を果たしていることが、新たな証拠によって示されている。無芽胞（GF）マウスは、CNS機能と発達に対する微生物叢の影響を解明するための貴重なモデルである(35, 36)。このマウスモデルを用いて、神経新生、細胞遊走、ミエリン形成、ミクログリア活性化などの主要な神経発達過程が腸内細菌叢組成と関連している（37-40）。従来のマウス（特定病原体非存在マウス；SPF）と比べて、GFマウスは抗うつ様行動、危険行動、多動性の増加を示し、学習と記憶の障害を伴う(22, 41, 42)。注目すべきことに、これらのマウスは、海馬における5-ヒドロキシトリプタミン受容体（5-HT 1A）、シナプトフィシン、神経栄養因子（BDNFなど）の発現にも変異を示し、血液脳関門の機能障害や前頭前皮質におけるミエリン形成の増加も示す（42, 43）。トランスクリプトーム解析の観点から、GFマウス扁桃体における特定の即時型早期反応遺伝子（Fos、Fosb、Egr2、Nr4a1など）の増加は、CREBシグナル伝達の増加と関連しており、幼少期の微生物定着と神経発達障害との関連を示唆している(44)。また、うつ病、不安神経症、統合失調症、ASD、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症などの神経疾患におけるマイクロバイオームの関与の可能性を強調する研究もある(45, 46)。このような知見は、中枢神経系の発達における腸内細菌叢の極めて重要な寄与を強調するものであり、先天性中枢神経系疾患の病因と治療戦略に関する新たな知見を提供するものである。

3.2 CNS発達における出生前の母親の腸内微生物
3.2.1 胎児の脳発達における母親の腸内細菌関連分子
胎児の微生物叢が存在しないことは、一般的に認められている。それにもかかわらず、胎児は代謝産物、ペプチドグリカン（PG）、LPS（47-49）などの母体由来の微生物関連分子に必然的に曝露される（図2B-D）。様々な研究により、母親の腸内細菌叢と子供の脳機能や行動の異常との関連性が確立されている。しかし、このような母親の影響が、出生前の重要な時期に胎児の脳の発達を形成する正確なメカニズム的経路は、依然として不明である。

妊娠中、母親の腸内微生物の代謝産物は母親の健康を制御するだけでなく、胎児の脳の発達にも影響を及ぼす。腸内微生物の代謝産物が脳に及ぼす影響の根底にある分子メカニズムはまだ解明されていないが、TMAO（Trimethylamine-N-oxide）、TMAV（N, N, N-Trimethyl-5-aminovalerate）、HIP（Hippurate）などの特定の代謝産物は、神経疾患や神経突起の成長に関与している(50)（図2B）。

抗生物質を投与した（ABX）ダムの胎児脳は、SPFダムの胎児に比べ、神経細胞の軸索成長に不可欠なネトリンG1タンパク質をコードするNTNG1遺伝子の発現が減少し、視床皮質シナプスが減少している（51-53）。視床と線条体および視床下部を対にしたin vitro共培養では、ABXのダムを由来とする視床ニューロンは、線条体および視床下部からの関連要素を十分に識別できないことが示されている（53）。母体マイクロバイオームの欠乏は、組織関連因子に対する胎児の視床反応を阻害し、シナプス誘導シグナルの欠如による視床皮質シナプスの減少につながる(53)。妊娠中の特定の微生物、特にクロストリジウムのコロニー形成は、これらの変化を改善することができる(53)。母体の血清中および胎児の大脳のTMAO、TMAV、HIP濃度は、SPF群に比べてABX群で低下している(53, 54)。しかし、TMAO、5-AV（5-アミノバレレート）、HIPの腹腔内投与、あるいはABX群ダムを特殊化した腸内微生物のコロニー形成により、これらの異常は回復し、胎児の大脳代謝産物濃度、視床シナプス密度、成体での触覚感受性が回復した(53)。これらの知見は、母体の腸内細菌叢が胎児の脳の代謝プロファイルや遺伝子発現に与える影響が出生前の段階から始まっていることを強調するものであり、母体の微生物叢が胎児の神経発達を積極的に促進する期間として妊娠期間が極めて重要であることを強調している。

妊娠期間を通じて、母体の感染と炎症は胎児の健康と発達に影響を及ぼす可能性がある(55)。母体感染時に産生される細菌成分は胎盤関門を通過し、胎児の自然免疫系を活性化し、脳の発達や出生後の認知に影響を与える可能性がある（図2C）。これらの細菌成分は母体感染によるものだけでなく、正常な腸内微生物の放出によるものである可能性もある(56, 57)。出生前の母親のPG曝露は、子孫の認知障害と相関することが研究で示されている。注目すべきは、細菌細胞壁PGは胎盤を通過して発育中の胎児の脳に入り、Toll様受容体2（TLR2）に依存するプロセスであるFOXG1の発現を増加させることにより、前頭皮質の神経細胞増殖を誘導することである（58）。FoxG1は胚の終脳の発生とパターニングに重要な転写因子であり、脳の時空間的ハブ遺伝子として知られている(59)。FoxG1の調節異常は、髄芽腫やASDなどの特定の疾患と関連している(60, 61)。これらの観察により、母親の腸内微生物と胎児の脳や免疫の発達との関連性、PAMPsと神経細胞組織との相互作用、新規細胞シグナル伝達経路の発見についての理解が深まった。

3.2.2 母体腸内微生物が母体免疫系を媒介し、胎児の脳発達に関与する
母体の免疫系は、腸内微生物と胎児の発達に強く関連している（図2D）。妊娠中の母体免疫系の活性化は、子孫の生理、神経病理、行動、微生物組成に影響を及ぼす可能性がある。疫学的研究により、母体の胎内感染や炎症は、子供が統合失調症やASDを発症するリスクを有意に高めることが示されている(62)。研究者らは、合成二本鎖RNA（ポリイノシン酸：ポリシチジル酸（poly (I:C)））やTLRリガンド（LPSなど）を用いた霊長類やげっ歯類の母体免疫活性化（MIA）モデルを開発してきた。これらのMIAモデルの子孫は、社会的行動の減少、反復行動の亢進、コミュニケーションの不規則性など、NDDを示す行動異常を示す(63-65)。これらの子孫の腸内細菌叢の変化は、血清メタボロームプロファイルに大きな影響を与える可能性がある(66, 67)。MIAダムの出生前の腸内にいる分節化した糸状菌は、子孫の非典型的な行動につながるが、Bacteroides fragilisを介入させることで、これらの悪影響の一部を改善することができる（66、67）。腸内微生物の存在は、妊娠中の炎症性シグナルと相まってTH17細胞を誘導し、母体の血漿中IL-17a濃度を上昇させる(67)。TH17細胞の増殖を促進する特定の腸内微生物は、それによってMIA児のNDDリスクを増加させる可能性がある。これらの知見から、MIAモデルは、腸内細菌叢と免疫応答がどのように協力して子孫の生理学、行動学、神経病理学に影響を与えるかについて、貴重な知見を提供できることが示された。

3.3 生後早期の腸内細菌定着が宿主の中枢神経系の発達と行動に及ぼす影響
生物の常在細菌叢は、生後早期の環境との相互作用の増大を通じて出現し、宿主と腸内微生物の永続的な相互作用を促進する。腸内細菌叢の構成に影響を及ぼすものとしては、宿主の遺伝的感受性、環境因子、ライフスタイル、食事、抗生物質および非抗生物質の薬剤使用(68)などがある（図2E）。腸内細菌叢が早期に確立される時期は、中枢神経系の発達の重要な時期と一致しており、この時期に抗生物質の介入やプロバイオティクスの補充を行うと、脳の発達、構造、機能に多大な影響を及ぼす可能性がある(69)。

幼少期や青年期における抗生物質の使用は、その後のうつ病や行動上の問題と関連する研究結果がある（70-72）。成体マウスに非吸収性抗生物質を7日間投与すると、不安様行動を減少させるのに十分であるが、この効果は抗生物質の使用を中止し、腸内細菌叢を2週間以内に回復させるとベースラインに戻る(65)。離乳期から成体までの長期の抗生物質投与は、腸内細菌叢の構造を破壊し、マウスの脳の発達と行動に影響を及ぼす(72)。同様に、GF動物はSPF動物と比較して特徴的な行動や発達表現型を示す(22, 41, 42)。さらに、脳の発達初期に腸内細菌のバランスが崩れると、その後の人生で神経変性の感受性が高まる可能性がある。プロバイオティクスの介入は、一時的あるいは永続的に特定の微生物集団を強化することによって、マウスとヒトの両方において特定の不利な状態を調節あるいは緩和することができる(73)。現在の研究では、糞便微生物叢移植（FMT）による健康な腸内細菌叢の再構築の可能性についても検討されている（74, 75）（図2E）。これらの知見は、生後早期の腸内細菌叢と中枢神経系の発達や行動との間に強い関連があることを強調している。腸内プロバイオティクス、プレバイオティクス、腸内細菌叢の回復を利用するアプローチは、中枢神経系疾患治療の有望な戦略として浮上している。

4 NDDにおける腸内微生物
4.1 ASDと腸内微生物
ASDは複雑で異質なNDDsの一群である。ASDの主な臨床症状には、社会的相互作用の障害、言語発達の障害、反復行動の制限などがある(76)。疫学調査によると、ASDの発症率は近年増加している。世界保健機関(WHO)は、世界的なASDの有病率を約1%と推定しており、最近の調査では、先進国における有病率は1%～5%と推定されているが、これは、診断基準の変更、スクリーニングや診断ツールの改善、一般市民の意識の高まりと関連している可能性がある(77, 78)。ASDの病因と病態は複雑であり、遺伝的要因、エピジェネティック要因、環境要因が関与している。環境因子は、遺伝的感受性を高めることによってASDの発症率を高める可能性がある(76)。出生前から出生後早期までの期間は、環境要因がASDに与える影響にとって重要であると考えられているが、これらの要因の正確な時期や作用機序はまだ十分に解明されていない。

研究では、GI症状が自閉症の重症度、過敏性、不安、社会的引きこもりと強く関連していることが示されている(79, 80)。興味深いことに、遺伝的な違いに加えて、ASD患者は定型発達（TD）患者と比較して、腸内細菌の種や存在量に有意な違いが見られる(81)。このような知見は、ASDと腸内細菌叢の関連性、NDDsと腸内細菌異常症に関するさらなる研究の引き金となった。門レベルでは、ASD患者の腸内細菌叢は主にバクテロイデーテス門、ファーミキューテス門、放線菌門、テネリキューテス門からなり(82)、ASDではTDよりもバクテロイデーテス門とファーミキューテス門の比率が高い(82, 83)。属レベルでは、ASDではバクテロイデス属、パラバクテロイデス属、ドレア属、ファスコラクトバクテリウム属、クロストリジウム属、フェーカリバクテリウム属、ルミノコッカス属、ラクノスピラセア属、ロゼブリア属、ラクトバチルス属が多い、 しかし、ビフィドバクテリウム、コプロコッカス、ブラウチア、ヴェイヨネラ、ダイアリスター、エシェリヒア/シゲラ、プレボテラ、クロストリジウムXIVa、ストレプトコッカス、アッカーマンシア、スッテレラ、エンテロコッカス(82-85)の相対量は低かった(図3)。ASD齧歯類モデルにおける腸内細菌叢は、正常齧歯類と比較して同様の有意差を示している(81)。

図3
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図3 ASD、RTT、ASに共通する臨床的特徴と微生物的特徴を示すベン図。類似した臨床的特徴を持つNDDは、同じ分類群において濃縮/減少している微生物組成の特徴をいくつか示している。臨床的にも微生物学的にも、主に重複している。ASD、RTT、ASの3つのNDDの中で、バクテロイデスの存在量が増加し、連鎖球菌の存在量が減少していることが複数の研究で示されている。ピンクはASD、緑はRTT、紫はAS。重なり合う領域は同じ存在量傾向を示す。赤矢印は相対存在量の増加、青矢印は相対存在量の減少。

ASDに関連する腸内細菌叢のディスバイオーシスは、病原性細菌の過剰と有益な細菌の存在の減少によって特徴づけられる。研究によると、ASDマウスからFMTを受けたGFマウスは、TDマウスからFMTを受けたGFマウスと比較して、コミュニケーションが減少し、反復行動が増加することが示されている(81, 86)。ASDマウスにBacteroides fragilisを投与すると、腸粘膜バリアの欠陥が改善され、定型行動や不安などのASD症状が改善することが示されている（66, 87）。クロストリジウム目のある種の代謝産物は、ASDにおける反復行動や消化器系の問題と相関しており、抗生物質の使用後に回復する可能性がある(88)。主にバクテロイデーテス門が産生するプロピオン酸（PPA）の高濃度は、重大な神経毒性を持つSCFAとして認識されている（89）。SCFAは循環系を介して脳に運ばれると、セロトニンとドーパミンの合成を調節することにより脳の発達に影響を及ぼす(90)。乳酸菌やビフィズス菌などのプロバイオティクスを用いた動物モデルや臨床試験では、気分、不安、睡眠の質、うつ病の改善が報告されている（91、92）。これらの知見は、罹患者における腸内細菌叢と神経精神症状および行動の変化との相関関係をさらに強調するものである。

4.2 RTTと腸内細菌
メチルCpG結合タンパク質2（MECP2）は、ASDとRTTの発症に重要な遺伝子であり、生後早期のシナプス活性の制御に重要である（93）。RTTは、主にX染色体上のMeCP2遺伝子の突然変異によって引き起こされる進行性の神経疾患である。RTT患者では一般的に消化管機能障害と便秘が観察され、神経学的異常と腸機能および腸内細菌叢との関連が示唆されている(94)。研究により、ヒトRTT患者やMECP2変異動物モデルの腸内細菌叢には、存在量と多様性の減少を特徴とする構造的変化があることが報告されている(95, 96)。門レベルでは、RTTでは放線菌が優勢であり、TDではファーミキューテス類が優勢であるのに対し、RTTでは放線菌とファーミキューテス類の相対量が増加し、バクテロイデーテス類の存在が減少し、ファーミキューテス類／バクテロイデーテス類の比率が顕著に上昇していることから、RTTに伴う腸内生態系の調節異常が示されている（95, 96）。属レベルでは、バクテロイデス属、ビフィドバクテリウム属、パラバクテロイデス属、ラクノスピラセア属、ブラウチア属、エシェリヒア属／シゲラ属、アクチノミセス属、クロストリジウムXIVa属、エンテロコッカス属、クロストリジウム属、スッテレラ属がRTTで相対存在量の増加を示したが、フェーカリバクテリウム属、ストレプトコッカス属、ルミノコッカス属、プレボテラ属は減少した、 MeCP2の機能障害は腸内微生物の群集構造を変化させ、その結果、RTTではSCFA産生と消化管病態生理を変化させ、便秘、炎症、宿主サイトカインの調節異常を引き起こす(95)。このMeCP2の障害は、腸-脳軸を介して、RTT患者の腸内生態系の調節障害として現れる。

RTTは主に女性に発症し、MECP2変異を持つ男性は出生後まもなく死亡する傾向がある。MECP2は哺乳類で広く発現しており、主に神経系で、グリア細胞よりも神経細胞での発現が高い(93)。男性のASD患者では、RTT患者で観察された遺伝子変異と同様に、前頭皮質におけるMECP2プロモーターの高いメチル化と同時に、脳のアストロサイトにおけるMECP2の発現が低下していることが研究で示されている(98, 99)。このような証拠から、アストロサイトにおけるMECP2 DNAの高メチル化が、男性のASD発症の根底にある可能性が示唆される。MECP2欠損マウスのアストロサイトでMECP2の発現を再導入すると、ある種の行動異常や分子異常が改善されることがいくつかの研究で示されている(100)。Mecp2欠損マウスでは、ミクログリアによるグルタミン取り込みの増加が、海馬ニューロンにおけるグルタミン酸の過剰産生による毒性作用を誘発し、樹状突起やシナプスの損傷を引き起こす可能性がある(101, 102)。注目すべきは、興奮性神経伝達物質であるグルタミン酸は腸内微生物の影響を非常に受けやすく、細菌のグルタミン酸脱炭酸酵素によって代謝され、γ-アミノ酪酸（GABA）を産生することである。その後の研究で、GABA産生細菌がマウスモデルにおいてうつ病や不安症のような行動を減少させることが示された(103, 104)。また、標的グリア細胞活性化を用いたRTT免疫機能障害の探求により、LPS刺激がMECP2欠損マウスにおいてアストロサイト-ミクログリア混合炎症性サイトカイン放出の劇的な増加を誘導することが明らかになった(105)。これらの知見は、RTT治療において、患者の生理機能を改善したり、腸内細菌叢の調節を通じて病気の進行に影響を与える可能性のある有望な手段を提供するものである。

コレステロールは脳の重要な構成要素であり、膜輸送、シグナル伝達、ミエリン形成、樹状突起リモデリング、神経ペプチド形成、シナプス形成に関与している(106)。新生ニューロンが自律的にコレステロールを合成することを示唆する証拠がある一方で、この能力は発達とともに低下し、コレステロール産生をアストロサイトに依存するようになる(107)。RTTの脳では、この調節機能が低下しているため、脂質の蓄積と代謝異常が起こっている(108)。腸内微生物は体内のコレステロールのホメオスタシスを維持し、胆汁酸（コレステロール誘導体）代謝や、IsmA遺伝子がコードするデヒドロゲナーゼ活性によるコレステロールの異なる代謝産物への変換において重要な役割を果たしている(109)。以前の研究では、Mecp2変異雌では糞便中の代謝物が変化し、脳の脂質異常と関連していることが示唆されている(108)。最近の研究では、RTTマウスモデルを用いて、RTT疾患の進行における腸内細菌叢とメタボローム異常の役割を調べている。

MECP2の機能障害によるグリア細胞病変と脳脂質代謝異常が、RTTとASD発症の主要な促進因子として関与している(110, 111)。腸内微生物はRTT疾患の進行に重要な役割を果たしており、さらなる研究が必要である。RTT患者の腸内細菌叢の変化は、臨床症状を反映し、疾患の進展に影響を与える可能性がある。今後の研究課題は、RTT管理のための新規アプローチとして、腸内細菌叢の回復または特定のプロバイオティクスによるコロニー形成である。

4.3 ASと腸内微生物
ASは、脳神経細胞における母性遺伝性ユビキチンリガーゼE3A（UBE3A）の遺伝子発現欠失に起因する、まれな遺伝性神経発達症候群である(112)。父親遺伝のUBE3Aはほとんどの末梢臓器で発現しているが、CNSでは脳特異的刷り込みにより、長いノンコーディングアンチセンス転写産物（UBE3A-ATS）によってサイレンシングされている。従って、母性に遺伝するUBE3Aの欠失は、脳におけるUBE3Aの発現の完全な消失につながる(113)。ASの臨床症状には、小頭症、重度の発達遅延、表出性コミュニケーション障害、明瞭な顔貌、運動・協調運動障害、筋緊張低下、全般てんかん、睡眠障害などがある(114)。神経発達への影響だけでなく、AS患者では消化器系の問題も頻繁に報告されている(115)。腸内細菌叢は、消化管の生理と機能の確立に重要であり、NDDでは微生物コロニー形成の変化が一般的である。門レベルでは、AS動物モデルの腸内細菌叢は、野生型（WT）対照と比較して、バクテロイデーテスと放線菌の存在量が増加し、ファーミキューテスの存在量が減少しており、ASではバクテロイデーテスとファーミキューテスの比率が低くなっている(116)。属レベルでは、AS動物モデルはWT対照と比較して、ラクトバチルス属、ビフィドバクテリウム属、デュボシエラ属、ストレプトコッカス属、およびアッカーマンシア属の存在量が減少しているが、バクテロイデス属、トリコデルマ属、ラクノスピラ科、デスルホビブリオ属、オドリバクター属、フェーカリバクテリウム属、ロゼブリア属、ブラウチア属、ルミノコッカス属、およびツリシバクター属の存在量は増加している(116)（図3）。注目すべきは、ラクトバチルスが大うつ病性障害や非アルコール性脂肪性肝疾患を含むいくつかの疾患と関連していることである(117)。一方、デスルホビブリオはパーキンソン病と関連しており、腸内の存在量が疾患の重症度と直接関係している(118)。さらに、オドリバクターは注意欠陥・多動性障害と関連しており、腸内のドーパミンとセロトニンレベルを乱す可能性がある(119)。ASの腸内細菌叢で観察された変化は、他のNDDの腸内細菌叢で検出された変化と類似している。

AS患者の多くは、協調運動障害、平衡感覚障害、歩行失調の症状を示す(120)。機械感受性のイオンチャネルであるPIEZO2は、協調性とバランスを維持するのに必要である(121)。PIEZO3活性の低下は、UBE3A欠損マウスの感覚ニューロンやAS患者の幹細胞由来ニューロンで同定されている。リノール酸（LA）を豊富に含む食事は、雄性ASマウスのPIEZO2活性と機械的興奮性を増加させ、歩行異常を改善することが示されている。さらに、LAの補給は、UBE3A欠損マウスの感覚ニューロンやAS患者の幹細胞由来ニューロンにおいて、PIEZO2機能を増加させることが示されている(119)。腸内細菌叢は、脂質を生理活性代謝産物に代謝する能力を持っている(121)。最近の研究では、LA由来の微生物代謝産物が、ペルオキシソームβ酸化代謝の増強を介して、宿主の脂質代謝に影響を与えることが強調されている(121)。これらの代謝産物はまた、多発性硬化症マウスモデルにおいて、腸管バリア機能の改善、炎症の抑制、腸管骨髄由来抑制様細胞の増加によって証明されるように、中枢神経系の自己免疫力を改善する(122)。腸内細菌叢を戦略的に調節することで、AS患者の神経症状や胃の症状が緩和され、全体的なQOLが向上する可能性がある。

興味深いことに、似たような臨床的特徴を持つNDDは、同じ分類群の濃縮や減少を伴う微生物組成の類似性を示すことが多い(82-85, 94, 95, 97, 116)。主な重複点は、臨床的なものと微生物的なものの両方である（図3）。この図では、ほとんどの研究で報告された微生物の変化のみを考察している（すなわち、一貫性のない結果は除外している）。バクテロイデスの濃縮は、レビューされたNDDで頻繁に報告されている（82-85, 94, 95, 97, 116）。バクテロイデス属はクロストリジウム属とともに顕著なタンパク質分解能力を有し、腸の恒常性と透過性を乱し、乳酸菌など他の有益な微生物の生存に影響を及ぼす有毒化合物を生成する可能性がある(123, 124)。逆に、好熱性連鎖球菌（Streptococcus thermophilus）を含む連鎖球菌の相対的存在量の減少は、NDD患者によくみられる。レンサ球菌は乳糖やショ糖を発酵させることが知られているが(125)、レンサ球菌と消化管の健康との全体的な関係については、まだほとんど解明されていない。驚くべきことに、Streptococcus属は一般に非病原性であるが、いくつかの菌株は複数の代謝障害と関連している(126)。ストレプトコッカス・サーモフィルスは、β-ガラクトシダーゼを介して、ビフィドバクテリウムやラクトバチルスなどの腸内プロバイオティクスの量を増加させることができる(127)。腸内微生物群集の優勢なシフトは、炎症性菌種の増加とプロバイオティクス菌種の減少を引き起こし、腸管透過性とバリア機能の変化を促進する可能性がある。

腸内細菌叢の変化は、NDD（ASD、RTT、ASなど）や消化管障害と関連しており、腸-脳コミュニケーションにおける腸内微生物の重要な役割を浮き彫りにしている(11, 79, 80, 94, 115, 116)。このような腸内細菌叢のシフトがNDDsにおける消化器症状を引き起こし、疾患の進行に影響を及ぼすかどうかはまだ不明である。現在の知見に基づくと、NDD患者および関連する動物モデルにおいて、腸内細菌叢が消化管生理および運動行動に及ぼす影響を研究するためには、腸内細菌叢の変化を評価することが必要である。

5 まとめと今後の方向性
まとめると、腸内細菌叢は中枢神経系の発達と関連疾患に密接に関係している。腸内微生物とその代謝産物は、脳腸軸相互作用において重要な役割を果たしている。腸-脳軸の研究はまだ初期段階にあるが、特定の基本的な回路は明らかになり始めており、特定の神経発達経路は腸内微生物のシグナルからの応答を必要としている可能性がある。哺乳類の中枢神経系の発達は、妊娠中の神経前駆細胞の分化に始まり、青年期後期まで続く長いプロセスであり、ライフサイクル全体にわたって持続する可能性がある。このような発生過程には、関連する遺伝子発現と環境からの入力が伴い、これらの事象のいずれかが乱れると、神経系の結果は根本的に変化する(128)。環境決定因子として機能する腸内細菌叢は、CNSの構造と機能に永続的な影響を及ぼす可能性が高い(129)。多くの研究で、母親の腸内細菌叢の変化が、子孫の腸内細菌叢、神経発達、行動を調節することが示されている(130)。ヒトやげっ歯類では、周産期に抗生物質を投与すると、子孫の健康状態や免疫状態に影響を及ぼす可能性がある(131)。マウスモデルでは、母親が抗生物質に暴露されると、腸内細菌叢が変化し、ダムと子孫の運動性が低下し、後者では不安様行動と運動障害が見られる(132)。先に述べたように、胎児の中枢神経系の発達における重要な過程（シナプス成長や神経細胞増殖など）は、母体の微生物関連分子（代謝産物、PG、LPSなど）の影響を受けており、母体の腸内微生物は母体の免疫系を介して胎児の脳の発達に寄与している。さらに、生後早期の腸内細菌叢の確立は、宿主の中枢神経系の発達や行動に影響を及ぼす可能性がある。これらの例は、出生前および出生後のCNS発達における腸内細菌叢の重要な役割を強調している。現在、中枢神経系疾患における病因と腸内細菌との関連は、科学的研究の最前線として徐々に脚光を浴びつつある。NDDs（ASD、RTT、ASなど）は腸内微生物のバランスを崩し、疾患の進行を悪化させる可能性がある。腸内細菌を調節することにより、中枢神経系疾患の発症を抑制し、宿主の免疫力を高めることができるかもしれない。それにもかかわらず、疾病治療のためのプロバイオティクス補充に関する現在の臨床データは限られており、標準化されたプロバイオティクス・プロトコールも不足している。したがって、中枢神経系疾患と腸内細菌叢を支える制御メカニズムの詳細な研究は、腸の健康増進を推進するだけでなく、中枢神経系に関連する疾患の予防の範囲を拡大する上でも大きな意味を持つ。

著者貢献
YG：概念化、検証、視覚化、執筆-原案、執筆-校閲・編集。YC： 調査、検証、執筆-レビューおよび編集。HZ： バリデーション、執筆-レビューおよび編集。ZL：バリデーション、執筆-校閲・編集。JG: 構想立案、資金獲得、監督、バリデーション、執筆 - 査読と編集。HW: 構想立案、資金獲得、調査、監督、バリデーション、執筆 - 査読と編集。WW：構想立案、資金獲得、調査、監督、検証、執筆-原案、執筆-校閲・編集。

資金提供
著者は、本論文の研究、執筆、および/または発表のために金銭的支援を受けたことを表明する。本研究は、中国国家自然科学基金（82160514、82360395）、雲南省専門家局（昆明）（YSZJGZZ-2020051）、雲南省著名医師プログラム（YNWR-MY-2019-072）の助成を受けた、 雲南省基礎研究プロジェクト（202101AT070275、202101AY070001-236、202101AU070137）、雲南省第一人民病院基金会（KHYJ-6-2020-001、KHBS-2022-028、2022-KHRCBZ-C06）。

利益相反
著者らは、本研究が利益相反の可能性があると解釈される商業的または金銭的関係がない状態で実施されたことを宣言する。

発行者注
本論文で表明された主張はすべて著者個人のものであり、必ずしも所属団体や出版社、編集者、査読者の主張を代表するものではない。本記事で評価される可能性のあるいかなる製品、またはその製造元が主張する可能性のある主張も、出版社によって保証または支持されるものではない。

略語
CNS, Central nervous system; 5-AV, 5-Aminovalerate; 5-HT, 5-Hydroxytryptamine; ABX, Antibiotic-treated; AS, Angelman syndrome; ASD, Autism spectrum disorder; BDNF, Brain-derived neurotrophic factor; NDDs, Neurodevelopmental disorders; GF, Germ-free; GI, Gastrointestinal; HIP, Hippurate； LA、リノール酸；LPS、リポ多糖；MIA、母体免疫活性化；RTT、レット症候群；PG、ペプチドグリカン；SCFA、短鎖脂肪酸；SPF、特定病原体フリー；TD、定型発達；TMAO、トリメチルアミン-N-オキシド；TMAV、N、N-トリメチル-5-アミノバレレート；WT、野生型。

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受理された： 2023年09月04日；受理：2023年12月22日；
発行：2024年1月26日

編集者

Karolina Skonieczna-Żydecka, ポメラニア医科大学, ポーランド
査読者

Quentin Leyrolle, カトリック・ド・ルーヴァン大学, ベルギー
フェルダウス・ホサイン（バングラデシュ、シレット農業大学
Copyright © 2024 Gan, Chen, Zhong, Liu, Geng, Wang and Wang. これはクリエイティブ・コモンズ表示ライセンス（CC BY）の条件の下で配布されるオープンアクセス記事です。原著者および著作権者のクレジットを明記し、学術的に認められている慣行に従って本誌の原著を引用することを条件に、他のフォーラムでの使用、配布、複製を許可する。これらの条件に従わない使用、配布、複製は許可されない。

*文責 Wenxue Wang, Wenxue.Wang@kmust.edu.cn, wenxue_wang@163.com; Huishan Wang, wanghuishan@mail.kiz.ac.cn; Jiawei Geng, Jiawei_Geng@kmust.edu.cn, jia_wei_geng@163.com

免責事項：本論文で表明されたすべての主張は、あくまでも著者個人のものであり、必ずしも所属団体、出版社、編集者、査読者の主張を代表するものではない。本記事で評価される可能性のあるいかなる製品、またはその製造元が主張する可能性のあるいかなる主張も、出版社によって保証または支持されるものではありません。

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