口腔炎症性疾患の病態と治療におけるミトコンドリア機能障害

2023年10月24日 17:37

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ジャーナル IJMS 24巻 20号 10.3390/ijms242015483
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口腔炎症性疾患の病態と治療におけるミトコンドリア機能障害

https://www.mdpi.com/1422-0067/24/20/15483

Zhili Dong 1,2,†ORCID,Liping Wu 1,2,† andHong Hong 1,2,* 著
1
孫文大学口腔外科病院、広州、510055、中国
2
広東省口腔学重点実験室、中山大学、広州510055、中国
*
Author who correspondence should be addressed.
†
これらの著者は本研究に等しく貢献した。
Int. J. Mol. Sci. 2023, 24(20), 15483; https://doi.org/10.3390/ijms242015483
受理された：受理：2023年9月9日 / 改訂：2023年10月19日 / 受理：2023年10月20日 / 掲載：2023年10月23日
(本論文は特集「口腔マイクロバイオームと口腔疾患」に属する）
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概要
口腔炎症性疾患（OIDs）には、歯周炎や歯髄炎などの一般的な疾患が多く含まれる。OIDの原因は、微生物、外傷、咬合因子、自己免疫疾患、放射線療法などである。このような疾患は不適切に治療された場合、口腔の健康に影響を与えるだけでなく、人々の全身の健康状態に脅威を与えます。したがって、OIDを早期に発見し、新たな治療戦略を探ることは、口腔関連の研究にとって重要な課題である。ミトコンドリアは多くの細胞活動に重要な小器官であり、ミトコンドリア機能の障害は細胞代謝に影響を及ぼすだけでなく、間接的に人々の健康や寿命にも影響を及ぼす。ミトコンドリアの機能障害は、心血管疾患や神経変性疾患を含む多くの一般的な多遺伝性疾患に関与している。近年、ミトコンドリア機能障害がOIDsとそれに関連する全身疾患の発症と進行に重要な役割を果たしていることを示唆する証拠が増えている。本総説では、OIDsにおけるミトコンドリア機能障害とその炎症反応への関与に関する重要な洞察を明らかにした。また、ミトコンドリア機能障害を標的としたOIDsの治療に関する最近の研究成果を要約し、その基礎となるメカニズムについて論じた。
キーワード：ミトコンドリア機能障害，酸化ストレス，酸化還元バランス，歯周炎発症機序，歯周炎治療

はじめに
ミトコンドリアは、ほとんどの真核細胞に存在する二重膜で囲まれた小器官であり、その大きさは直径0.5～10μm、細胞あたりのミトコンドリアの数はエネルギー需要に応じて変化する。ミトコンドリアはしばしば細胞の発電所あるいはエネルギーセンターと呼ばれるが、それはミトコンドリアが生理的プロセスの主要な化学エネルギー源として酸化的リン酸化（OXPHOS）を介してアデノシン-5′-三リン酸（ATP）の大部分を生成するからである。ミトコンドリアはOXPHOSを介してほとんどの活性酸素種（ROS）を生成し、効果的な抗酸化システムを持っているため、酸化ストレスと細胞の酸化還元恒常性の調節において中心的な役割を果たしている[1,2]。ミトコンドリアは、細胞エネルギーの生成に加えて、脂質代謝、細胞分化、免疫制御、アポトーシス、オートファジー、細胞増殖、タンパク質合成など、他の多くのプロセスにも関与している[3,4,5]。ミトコンドリアは細胞生理学において多面的な役割を担っていることから、ミトコンドリアの機能不全は細胞や組織の恒常性を直接制御し、糖尿病、癌、自己免疫疾患など多くの全身疾患の病態過程に関与する可能性がある[6,7,8]。
慢性歯周炎や歯髄炎などの口腔炎症性疾患（OID）はますます一般的になってきており、口腔組織にダメージを与えるだけでなく、多くの全身疾患のリスクを高める一因となっている [9,10] 。OIDは有病率も再発率も高く、現在のOIDの治療方法はほとんどが対症療法であるため、多くの患者がOIDによる生活の質への悪影響に常に悩まされている[11,12,13]。したがって、OIDの根本的な原因を探求し、新たな治療戦略を開発することが不可欠である。近年、ミトコンドリア機能障害は、酸化ストレスを制御し、免疫反応を活性化させることにより、OIDsの病因と進行において注目されるようになった[14,15,16]。ここでは、ミトコンドリア機能不全が、歯周炎、歯髄炎、顎骨壊死、シェーグレン症候群などのOIDにどのように関与しているのかについて、最新の研究をまとめた。また、ミトコンドリアを標的とすることが、将来的にOIDs治療の戦略として機能する可能性があるかどうかについても議論した。
材料と方法
ミトコンドリアのホメオスタシスが乱れると、酸化還元バランスが損なわれ、正常な細胞代謝に影響を及ぼし、最終的に炎症反応を引き起こす可能性がある。近年、歯周炎や歯髄炎などの口腔炎症性疾患の病因と進行におけるミトコンドリアの機能不全の役割が、蓄積された証拠によってさらに明らかにされつつある。ミトコンドリア機能障害」、「口腔炎症性疾患」、「歯周炎」、「歯髄炎」、「オステオラジオネクローシス」、「シェーグレン症候群」をキーワードとして、OIDにおけるミトコンドリア機能障害に関する最新の研究をMEDLINE（PubMedを介する）およびWeb of Scienceというデータベースで検索した。
炎症性疾患におけるミトコンドリア機能不全の役割
過去において、ミトコンドリアは細胞のエネルギー需要のためのエネルギー産生の中心であると考えられてきた。しかし、ミトコンドリアは活性酸素産生、カルシウムホメオスタシス、細胞シグナル伝達、免疫応答においても中心的な役割を果たしていることが認識されるようになってきた [17,18] 。病的な状況下では、病原体、老化、環境有害物質への暴露など、一連の刺激によって引き起こされる細胞や組織のストレスが、直接的または間接的にミトコンドリアの機能障害を引き起こす可能性がある [19,20,21] 。ミトコンドリア機能不全の典型的な特徴は、呼吸鎖機能の低下、構造異常、細胞ATPプールの枯渇、細胞シグナリングの障害、ミトコンドリア由来の活性酸素（mtROS）生成の増加である [22,23]。過剰なmtROSは酸化ストレスを誘発し、ミトコンドリアの構造と機能に酸化的損傷を与え、悪循環を形成する [24]。このような刺激はまた、ミトコンドリア膜の完全性を破壊し、ミトコンドリアリガンドや損傷関連分子パターン（DAMPs）の放出につながる可能性がある [25,26]。ミトコンドリアのDAMPsには、N-ホルミル化ペプチド、カルジオリピン露出、mtROS、ミトコンドリアDNA（mtDNA）などがある。これらの分子は、免疫系のパターン認識受容体（PRR）を活性化し、好中球の活性化、NLRP3（NOD-、LRR-、ピリン・ドメイン含有3）インフラムソームの活性化、炎症性サイトカインやケモカインの産生など、さまざまな炎症反応を引き起こす [27,28]。さらに、ミトコンドリア機能障害は、T細胞、B細胞、マクロファージなどの免疫細胞の代謝に直接影響を与えることによって、免疫応答を制御することもできる [29,30,31,32]。例えば、遊離脂肪酸の過剰な取り込みによって誘発されるミトコンドリア機能障害は、マクロファージにおけるNLRP3インフラマソームの活性化を促し、インターロイキン（IL）-1βの放出を誘導する可能性がある [33]。したがって、ミトコンドリアは、感染性病原体に対する自然免疫や炎症反応の制御、あるいは自己免疫疾患との関連において、必須のオルガネラである（表1）。この項では、最近の研究に基づき、ミトコンドリアの機能不全が様々な種類の炎症性疾患における免疫応答にどのような影響を及ぼすかを簡単にまとめる。
表1. 炎症性疾患における免疫応答の制御におけるミトコンドリア機能不全の役割
OIDの病因、進行、治療におけるミトコンドリア機能障害
4.1. 歯周炎
4.1.1. 慢性歯周炎の病因におけるミトコンドリア機能異常の役割
最も一般的なヒトの疾患のひとつである歯周炎は、成人の約45％が罹患し、65歳以上では60％以上に上昇する慢性の炎症性疾患であり、未治療のまま放置されたり、適切な治療が行われなかったりすると、医療、社会、経済的に大きな負担となる[48,49]。歯周炎の一般的な特徴として、歯肉の炎症、臨床的なアタッチメントの喪失、歯槽骨の喪失が挙げられる [50] 。主な原因因子は、歯肉縁下のデンタルプラークにコロニー形成し、過剰な炎症反応を誘発する微生物であるが、遺伝的素因、喫煙、口腔衛生不良および栄養不良もまた、歯周炎の発症および進行における重要な因子である [51,52,53,54] 。近年、病態の解明が進んでいるにもかかわらず、歯周炎に対する一般的な治療法（基本的治療、歯周外科手術、補助的薬剤投与など）では、歯周組織の修復がまだ不十分である [55,56,57] 。近年、多くの研究がミトコンドリア機能障害が歯周炎の発症にも寄与し、関連する全身疾患のリスクを高める可能性を示唆している [52,58,59,60] 。Govindarajらは、慢性歯周炎（CP）患者の歯周組織におけるミトコンドリア機能障害に焦点を当てた研究を実施し、健常者と比較して、CP患者の歯肉細胞のミトコンドリア膜電位および酸素消費率がそれぞれ4倍および5倍低下している一方で、活性酸素産生は18％増加していることを見出した。さらに、ミトコンドリアDNAの塩基配列決定により、14の変異が歯周組織にのみ存在し、循環には存在しないことが明らかになり、ミトコンドリアの機能不全と遺伝的不均一性がCPの病因に寄与している可能性が示唆された[61]。これらの研究は、歯周炎の早期診断におけるミトコンドリア機能解析の価値を浮き彫りにした。
歯根膜幹細胞（PDLSC）は体性間葉系間質細胞（MSC）の一種であり、自己複製、多系統分化、免疫制御などの典型的な間葉系間質細胞の性質を示し、歯周組織の恒常性維持に不可欠である[62]。特に、PDLSCは歯周炎下で機能低下し、免疫反応を悪化させ破骨細胞の分化を刺激することで炎症の進行に関与する[63,64]。Liらは、ヒトPDLSCsの骨形成過程におけるタンパク質の発現パターンを調べるために、定量的プロテオミクス技術を採用した。彼らは、OXPHOSに関連するタンパク質が骨形成過程に必須である可能性を見出し、PDLSCsの分化能を制御するミトコンドリアの役割を強調した [65]。Chenらは、酸化ストレスによる歯根膜線維芽細胞のアポトーシスにおいて、mtROS量の増加、ミトコンドリア膜電位の上昇、およびATP産生量から判断して、ミトコンドリアの異常が存在することを見出した[66]。Liuらは、ヒト歯肉線維芽細胞（HGF）におけるLPS誘発炎症反応が、P53と活性酸素の相互作用に部分的に依存していることを示した。活性化すると、P53と活性酸素はフィードバックループを形成し、歯周炎における酸化還元不均衡とミトコンドリア機能障害を引き起こし、IL-1β、IL-6、腫瘍壊死因子（TNF）-αの分泌増加を引き起こした[67]。Liuらは、CP患者から歯肉組織サンプルを採取し、健常人から採取したサンプルと比較して、より大きなミトコンドリア構造の破壊、mtDNAコピーの減少、およびミトコンドリアタンパク質PDK2レベルの低下を観察した [68]。同様に、歯周炎患者由来のHGFは、健常人ドナー由来のHGFと比較して、ミトコンドリアp53レベルの上昇、mtROS産生の亢進、炎症性サイトカインの分泌を示した [69]。
実験的歯周炎ラットモデルにおいて、Francaらは、腎臓における酸化ストレスと脂質過酸化の増加を伴う、腎組織の形態学的変化と腎尿細管における刷子縁の崩壊を観察した [70] 。別の研究では、歯周炎ラットにメラトニンを投与したところ、歯肉組織の酸化還元バランスを回復させ、循環中の酸化ストレスレベルを低下させる効果が認められ、腎障害を緩和することができた [71]。Sunらは、歯周炎を発症した糖尿病ラットは、歯周炎を発症した非糖尿病ラットよりも重度のミトコンドリア機能障害を呈し、ATP産生の減少、電子輸送鎖複合体Iサブユニットの遺伝子発現の減少、ミトコンドリア生合成の弱体化によって反映されることを観察した。彼らは、これらのミトコンドリアの事象と歯周組織の損傷との間に密接な相関関係があることを示し、ミトコンドリア機能の低下が糖尿病ラットの歯周炎の病因に寄与していることを証明した [72]。別の研究では、糖尿病ラットは、ビヒクル投与ラットと比較して、歯周病変におけるマクロファージの浸潤およびM1分極の亢進を示した。LPSまたはIL-4刺激下では、RAW264.7マクロファージ細胞は活性酸素レベルの上昇とM1マクロファージマーカーの発現増加を示し、これはN-アセチルシステイン処理によって回復することができた［73］。
アテローム性動脈硬化症（AS）は、プラーク形成と慢性血管炎を特徴とする慢性動脈疾患である。多くの疫学研究で、歯周炎と頸動脈ASの相関関係が報告されている。ポルフィロモナス・ジンジバリス（P. gingivalis）は、歯周炎を進行させる病原体としてよく知られているが、部分的には活性酸素の産生を誘導することにより、マクロファージにおける脂質滴の蓄積を促進し、ASにおける脂質恒常性の障害と泡沫細胞の形成につながることが示されている［76］。P. gingivalis感染はまた、ミトコンドリアの断片化を誘導し、酸化還元バランスを破壊し、血管内皮細胞のATP濃度を低下させる。研究者らは、ミトコンドリアの分裂に関与する重要なタンパク質であるDrp1のリン酸化とリクルートメントが、P. gingivalisに感染した内皮細胞におけるミトコンドリア機能不全につながる重要なイベントである可能性を示唆し、歯周病菌が誘発するミトコンドリア機能不全がどのようにアテローム性動脈硬化病変を悪化させるかについて新たな洞察を与えている［77］。
以上の知見を総合すると、ミトコンドリア機能障害は、酸化ストレスに影響を与え、炎症反応を制御することによって、歯周炎の発症と進行に関与していることがわかる（図1）。したがって、歯周炎患者のミトコンドリア機能を評価する新しい戦略を開発することは、このような疾患およびその合併症の診断と治療に役立つ可能性がある。
Ijms 24 15483 g001図1. 歯周炎の病因と進行におけるミトコンドリア機能障害。ミトコンドリア機能障害は代謝の混乱を招き、歯周組織における免疫反応や炎症を制御するmtROS、mtDNA、N-ホルミル化ペプチドの放出を促進する。
4.1.2. ミトコンドリア機能障害を標的とした治療法
Liuらは、歯周炎における歯周組織破壊の重要な因子として、重要な一過性受容体電位（TRP）陽イオンチャネルであるTRPA1を同定した。TRPA1を阻害すると、PERK/eIF2α/ATF-4/CHOP経路のダウンレギュレーションを介して、小胞体（ER）およびミトコンドリアストレスの抑制を介して、LPS処理PDLSCの酸化ストレスおよびアポトーシスレベルが著しく低下した［78］。歯周炎は、低酸素性微小環境と密接な関係がある。これまでの研究で、歯周微小環境の酸素飽和度が6％低下していることが示されている［79］。セメント芽細胞は骨芽細胞と類似した性質を持ち、歯周組織の再構築過程でセメント質を生成する[80,81]。Wangらは、ミトコンドリア生合成の重要な制御因子であるペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γコアクチベーター-1α（PGC-1α）の過剰発現が、CoCl2誘発低酸素によるセメント芽細胞の鉱化およびミトコンドリア生合成の阻害を部分的に逆転させることを示した［82］。
酸化ストレスは歯周炎における重要な制御因子のひとつであると認識されているため、歯周炎に対するいくつかの抗酸化物質の治療効果が検討されている。Zhaoらは、ルチンの投与が活性酸素の放出を抑制し、抗酸化因子の分泌を増加させ、炎症環境下でPIK3/ACTシグナル伝達経路を介してPDLSCsの増殖を促進することを示した[83]。同様の効果は、高血糖性歯周炎ラットでも観察された [84]。抗酸化能力を有する天然フェノール化合物であるヒドロキシチロソール（HT）は、視神経萎縮1（OPA1）の切断を減少させ、AKTとGSK3βのリン酸化を上昇させることにより、ミトコンドリアの機能不全を抑制することができ、酸化ストレス誘発性の骨芽細胞のアポトーシスを防ぐのに役立った [85]。HTはまた、RANKL誘発破骨細胞の成熟を抑制し、骨形成分化を促進することで、歯周炎マウスモデルに対して治療効果を発揮することも報告された。このような効果は、ミトコンドリア機能障害の減衰とERKおよびJNK経路の阻害に一部依存していた [86]。抗酸化剤に加えて、光線力学的療法（PDT）もミトコンドリアを標的とすることにより、歯周炎に対する保護効果を示している。Jiangらは、メチレンブルーを介したPDTが、活性酸素レベルを調節し、ミトコンドリア依存性アポトーシスを減少させることにより、in vitroおよび歯周炎ラットのマクロファージアポトーシスを誘導できることを発見し、歯周炎治療におけるPDTの可能性は、その抗菌能力だけに依存するものではないことを示唆した［87,88］。
最近、ナノ材料が歯周炎治療の分野で大きな可能性を示した [89,90] 。Renらは、メソポーラスシリカの表面にCeO2ナノ粒子（CeO2 NP）を結合させることにより、活性酸素消去活性を有するナノ複合体を合成した。このようなナノ粒子を歯周病菌に投与すると、活性酸素レベルが効率的に低下し、H2O2誘発酸化ストレス傷害を受けたhPDLSCsの骨形成分化能が改善した[91]。同じグループは、ミトキノン（MitoQ、オートファジー促進剤）を、オーダーメイドの活性酸素除去可能な両親媒性ポリマーナノ粒子に封入することにより、薬物放出制御ナノ粒子を合成した。酸化ストレス条件下で活性酸素にさらされると、活性酸素を切断する構造が崩壊し、内包されたMitoQの放出が促進された。放出されたMitoQは、PINK1-Parkin経路を通じてマイトファジーを効率的に誘導し、酸化ストレスを軽減した。Qiuらは、テーラーメイドの両親媒性ポリマーナノ粒子にN-アセチルシステインを封入することで、活性酸素除去可能なナノプラットフォームを作製し、歯周炎ラットモデルにおける破骨細胞活性と炎症を低下させ、破壊された歯周組織の修復を改善した[93]。Zhaiらは、歯周炎および変形性関節症患者から単離したMSCにおいて、マイトファジーの阻害とCa2+の過剰負荷がミトコンドリアの機能不全蓄積につながることを示した。彼らは、ミトコンドリアを標的とした細胞内微小環境応答性ナノ粒子を設計し、MSCのミトコンドリア周辺にCa2+を引き寄せ、ミトコンドリアへのカルシウムフラックスを制御することで、疾患MSCのミトコンドリア機能を回復させ、歯周組織損傷を救済することに成功した[94]。
歯周炎が誘発する歯周組織損傷の緩和に加えて、歯周炎におけるミトコンドリア機能障害を標的とすることは、歯周炎の合併症の改善にも寄与する。Liらは、レスベラトロールがポケットの深さ、歯肉出血、歯の動揺性の改善によって示されるように、歯周組織の破壊を予防できることを示した。一方、レスベラトロールの投与は、酸化ストレスを減少させ、ミトコンドリア膜電位を調節し、サーチュイン1やPGC-1αなどのmtDNAを増加させることによって、歯周炎誘発性の腎臓傷害も緩和した[1]。強力なキサンチンオキシダーゼ阻害剤であるフェブキソスタットは、炎症性サイトカインレベルと酸化ストレスを低下させることにより、ラットの歯周炎の進行を抑制することが示されている。また、歯周炎が誘発する耐糖能異常と血圧上昇を抑制したことから、糖尿病と歯周炎の両方の患者に対する治療の可能性が示唆されている [95]。
4.2. 歯髄炎
歯髄炎は、世界中で数百万人が罹患している最も一般的なOIDのひとつであり、歯を失う主な原因である [96]。Global Burden of Diseases, Injuries, and Risk Factors Study 2016のデータによると、う蝕は全疾患の中で最も有病率が高く、歯髄炎の直接的な原因であると認識されている［97］。細菌感染と免疫反応は、歯髄炎の発症と進行に密接に関係しているため、細菌の侵入を阻止し、歯髄の炎症を早期に緩和することは、歯髄炎の予防と治療にとって極めて重要である。しかし最近の研究では、不可逆的歯髄炎に関連するミトコンドリア動態のアンバランスが明らかにされている。Vaseenonらは、歯髄炎患者から採取した炎症歯髄組織におけるミトコンドリア品質管理関連タンパク質の発現を解析した。コントロール群と比較して、歯髄炎群ではダイナミン関連蛋白質1（Drp1）が有意に高く、ミトフシン2（MFN2）とOPA1は有意に低く、ミトコンドリアの分裂が亢進している状態を示していた［98］。Buzogluらは、健康なドナーおよび歯髄炎ドナーからサンプルを収集し、酸化ストレスサイクルの違いを調査した。その結果、う蝕に関連した炎症反応が歯髄組織の酸化ストレスサイクルを変化させ、活性酸素レベルの増加によりGSH（グルタチオン）レベルが上昇し、歯髄の防御能力が向上することが明らかになった［99］。Vengerfeldtらは、歯髄炎では酸化ストレスレベルが高く、歯周炎患者は歯の痛みと骨破壊の増加と関連していることを発見した［100］。上記の結果から、ミトコンドリアの機能障害と酸化ストレスが、歯髄炎の病態とそれに関連する症状にどのように影響しているかが明らかになった。
Panらは、リゾホスファチジン酸が、ミトコンドリア膜電位を維持し、ミトコンドリアを介したアポトーシスを防ぐことによって、虚血誘発傷害からヒト歯髄細胞を保護することを示した［101］。Guoらは、サキサグリプチンが、ミトコンドリアの機能障害を標的とすることにより、歯髄細胞のLPS誘発性障害に対して保護効果を発揮することを見出した。簡単に説明すると、サキサグリプチンはLPS誘発の活性酸素の過剰産生とグルタチオン（GSH）の減少を改善した。サキサグリプチン投与はまた、ミトコンドリア膜電位とATP産生を回復させることにより、LPS誘発性のミトコンドリア機能障害を予防した［102］。興味深いことに、Zhangらは、健康な歯髄幹細胞（DPSC）のミトコンドリアが、共培養後に傷害を受けたDPSCに移植され、機能回復を促進することを発見した。In vivoの研究では、外因性歯髄幹細胞の移植が、傷害を受けた歯髄組織を修復し、歯髄-象牙質複合体の回復を促進するミトコンドリア転移機能を発揮することが示され、これはMfn2の発現によって調節できることが示された [103]。
歯芽細胞は、安定した歯髄微小環境の維持に不可欠な役割を果たしている。う蝕の進行中、歯胚芽細胞は細菌の侵入を識別して反応し、歯髄組織を保護するために修復象牙質を形成することができる［104］。Zhangらは、LPS刺激によるmtDNAの漏出が、GSDMDを介したパイロプトーシスを通じて歯髄炎の進行を促進することを明らかにした。炎症性サイトカインであるCXCL10とIFN-βの分泌も、mtDNAの放出後に誘導された [105]。彼らはまた、cGAS-STING経路とIL-6分泌の活性化因子として、細胞質内の損傷したミトコンドリアからのmtDNAを同定した [16]。彼らは、歯牙細胞がトンネルナノチューブを通して外来性のミトコンドリアを受け取ることができ、それによってミトコンドリアの機能不全とROS-NLRP3インフラマソームが誘発する細胞のパイロプトーシスを軽減できることを確認した。ストレス状態が生じると、パイロプトーシスを起こした歯牙細胞は、NF-κBシグナルを介してTNF-αが促進するトンネル型ナノチューブの形成を増加させ、その結果、ミトコンドリアの移動効率が上昇し、自己防衛機構として認識されるようになる [106]。まとめると、mtDNAを安定化させ、細胞質mtDNAを時間内に除去し、健康なミトコンドリアを移植する効果的な手段を開発することは、炎症反応を制御し、不可逆的な歯髄損傷を防ぐために重要であると考えられる。
4.3. 骨破壊
放射線性骨髄炎としても知られる骨幹部壊死（ORN）は、放射線治療（RT）後の頭頸部がん患者における慢性的な臨床合併症であり、発生率は5～10％である [107] 。ORNの症状には、疼痛、三叉神経麻痺、病的骨折、皮膚瘻などがあり、患者のQOLを著しく損なう。組織形態学的分析により、ORN患者のサンプルには、壊死骨、炎症性浸潤、反応性骨形成が存在することが示された [108] 。Danielssonらは、酸化ストレス反応が個々の放射線感受性に影響を及ぼし、RT後の健常組織の損傷を誘発することを発見した [109] 。RTは高レベルの活性酸素を誘発し、微小血管構造の破壊、虚血、炎症反応を引き起こす可能性がある [110] 。これらの研究は、ミトコンドリアの機能障害と酸化ストレスが、ORNの病因と発症に広く関与していることを示している。
Wangらは、CeO2 NPを作製し、X線照射したMC3T3-E1骨芽細胞様細胞に対する保護効果を試験した。細胞内の活性酸素産生と細胞外のH2O2濃度は、X線照射後に増加したが、CeO2 NPs処理後には減少した。彼らは、CeO2 NPs処理はX線照射後の骨芽細胞傷害を軽減するのに有効であり、ORNの新規治療法である可能性を示唆した[111]。Liらは、α2-マクログロブリン（α2M）による前処理が、8Gyの放射線照射を受けた骨髄間葉系幹細胞のアポトーシス率を低下させ、抗酸化能を改善することを示した。ORNモデル動物において、α2M投与は、酸化的損傷の指標である下顎骨および舌のパラフィン包埋切片における8-ヒドロキシ-2'-デオキシグアノシンの発現を抑制し、粘膜および舌のパラフィン包埋切片におけるSOD2の発現を増加させた。微細構造解析により、下顎骨の損失がα2M投与により緩和されることが示された [112]。上記の研究は、酸化ストレスとミトコンドリア機能障害を緩和することが、ORNの管理の鍵となる可能性を示したが、さらなる臨床的根拠が必要である。
4.4. シェーグレン症候群
シェーグレン症候群（SS）は、外分泌腺、特に涙腺と唾液腺のB細胞亢進とリンパ球浸潤を特徴とする慢性自己免疫疾患である。SSの推定有病率は世界で0.5～1.5％であり、男女比は約1：10である [113] 。SSの典型的な症状には、瘢痕性角結膜炎、口腔乾燥、疲労、筋骨格痛などがあり、SS患者の身体的・精神的健康に悪影響を及ぼす。遺伝的感受性、精神的ストレス、ウイルス感染は、SSの潜在的な要因として認識されているが、SS発症のメカニズムは依然として不明である [114,115]。最近の研究で、自己免疫に基づくミトコンドリア機能障害がSSの発症に関与している可能性が示された。Liらは、唾液腺から採取した腺房と管腔の両方で、ミトコンドリアの膨潤や膜の完全性の破壊を含む細胞小器官の超微細構造の変化を観察した [116] 。彼らはまた、SSのミトコンドリア機能障害と免疫反応活性化の間の潜在的な関連として、4つのミトコンドリア関連遺伝子（CD38、CMPK2、TBC1D9、PYCR1）を同定し、SS発症におけるミトコンドリア動態の障害と呼吸鎖安定性の障害の重要性を仮定した [117]。Katsiougiannisらは、唾液腺上皮細胞（SGEC）を採取し、SGECのミトコンドリアプロテオームが対照群と比較して有意に変化しており、特にピルビン酸代謝、脂肪酸β酸化、TCAサイクルに関連する酵素が変化していることを発見した。形態学的変化も透過型電子顕微鏡で捉えられ、SS-SGECのミトコンドリアは、クリステア存在量の強い減少、クリステア輪郭の乱れ、低密度マトリックスを示した [118]。Zhaoらは、SSの発症との関連を評価するために、女性のSS患者を対象にmtDNAに基づく解析を行い、ミトコンドリア変位ループにおける一塩基多型（SNP）が、炎症性サイトカインの発現を制御することによってSSの進行を修飾する可能性を示唆した [119]。Benedittisらは、SS患者におけるミトコンドリア動態関連遺伝子発現の有意な増加を観察し、特にミトコンドリアの分裂と融合の恒常性、例えばミトフシン-1（MFN1）、ミトコンドリア転写因子A（TFAM）などを観察した。彼らの研究は、SSの病因にミトコンドリアの機能異常が関与している可能性を示唆した [120] 。Yoonらは、SS患者の唾液と涙、および唾液機能障害を有する糖尿病マウスの唾液腺において、ミトコンドリア二本鎖RNA（mt-dsRNA）が増加していることを発見した。研究チームは、ヒト唾液腺細胞の3次元培養を構築し、mt-dsRNAが外因性dsRNAの刺激によって誘導されることを見出した。また、dsRNAを投与すると、自然免疫系が活性化され、IFNを介した免疫変化が誘発され、唾液腺の表現型が促進された。mt-dsRNAsの直接抑制は、SSの腺表現型を逆転させた［121］。同じグループはまた、唾液腺腺房細胞における免疫原性ストレス因子に対する活性化反応を逆転させる上で、ムスカリン受容体リガンドであるアセチルコリンとレスベラトロールの治療効果を示した［122］。Xuらは、SS患者の唾液腺において乳酸値が有意に上昇し、乳酸がmtDNAを損傷し、腺上皮細胞においてmtDNAの漏出を引き起こすことによって炎症反応を引き起こすことを確認した。彼らは、ミトコンドリア機能障害がcGAS-STING認識を介してNF-κBシグナル伝達を活性化し、免疫反応を悪化させ、SSの病因に寄与していることを示唆した [123] 。
しかしながら、SSの病態解明が最近進んでいるにもかかわらず、ミトコンドリア機能障害と免疫応答との相関の詳細についてはまだ不明な点が多い。ミトコンドリア機能障害がSS進行中の免疫細胞の挙動にどのような影響を及ぼすかを調べ、ミトコンドリア機能障害を緩和することがSSの臨床管理に貢献できるかどうかを探るためには、さらなる研究が必要である。
考察と結論
OIDは、口腔および頭蓋顔面組織を損傷し、口腔以外の全身疾患のリスクを増加させることにより、人々の健康と生活の質に影響を及ぼす。近年、ミトコンドリア機能障害が、OIDsおよびそれに関連する糖尿病や動脈硬化などの非口腔性全身疾患の病因と進行においても重要な役割を果たしていることを示す証拠が増えてきている。一方、ミトコンドリアは、toll様受容体、（NOD）様受容体、レチノイン酸誘導性遺伝子I（RIG-I）様受容体など、免疫反応に関与する主要な経路に影響を及ぼすことから、自然免疫反応において重要な役割を果たしていることが、これまでの研究で示されている［124,125,126］。そのため、ミトコンドリアの機能が障害されると、mtROS、酸化mtDNA、DAMPsの放出が免疫応答に影響を及ぼし、口腔内の炎症状態を悪化させる可能性がある。一方、感染症や炎症反応も、ミトコンドリアの生理機能の破壊に関与している可能性がある。例えば、P. gingivalisとそのLPS処理後、ヒト歯肉線維芽細胞と内皮細胞の両方でATP産生の低下が観察された [77,127]。Vermaらは、P. gingivalis-LPSがSH-SY5Y細胞においてiNOS、IL-1β、IL-6、TNF-αなどいくつかの炎症マーカーの発現を有意に上昇させ、複合体I、II、IVのミトコンドリア呼吸を変化させることを見出した。ミトコンドリアの生合成、分裂、融合に関与するミトコンドリア遺伝子も、LPS処理後にダウンレギュレートされた [15]。同様の現象は免疫細胞でも見られた。P. gingivalis感染は、解糖系への代謝シフトを促進し、マクロファージにおけるミトコンドリア機能不全を引き起こした。これらの変化は、TCAサイクル遺伝子の変化と解糖系遺伝子発現の増加と一致していた［128］。Heらは、炎症条件下では、マクロファージにおけるミトコンドリアのカルシウム過剰負荷が、ミトコンドリア透過性遷移孔の持続的な開口を引き起こし、カルシウム過剰負荷を悪化させ、ミトコンドリア機能障害を誘発し、in vivoでの歯周炎の活性化に寄与する悪循環を形成することを明らかにした［129］。
しかしながら、現在の研究では、これらの疾患におけるミトコンドリア機能不全の正確な役割を説明するには不十分である。例えば、ミトコンドリアの機能不全が、臨床症状が現れる前に起こるのか、それとも現れた後に起こるのかは、まだ不明である。ルチンやレスベラトロールのようないくつかの抗酸化剤は、ミトコンドリアの膜電位を調節し、ミトコンドリアの生合成を改善することにより、OIDsを緩和する良好な治療効果を示している。ミトコンドリアの機能障害を標的とするように設計されたナノ材料もまた、歯周炎の治療において大きな可能性を示した。健康なドナーMSCからのミトコンドリア移植のような新しい治療アプローチが、in vivoおよびin vitroの両方で歯髄炎の治療において研究されてきた。
しかし、上記の治療戦略では、長期予後に関するデータは得られておらず、ミトコンドリア機能不全の改善がOIDの予後にどのような影響を及ぼすのか、そのメカニズムについては十分に検討されていない。したがって、ミトコンドリア機能障害がOIDsの病態に影響を及ぼす根本的なメカニズムを明らかにすることは極めて重要であり、OIDsにおけるミトコンドリア機能障害を標的とした新たな診断および治療介入を開発することは、将来有望な治療戦略となる可能性がある。
要約すると、ミトコンドリア機能障害は、広範な疾患に広く関与している。多くの一般的な口腔炎症性疾患において、ミトコンドリアの完全性の障害と構造の異常が認められた。いくつかの研究により、ミトコンドリア機能障害とOIDの病因および進行、そしてそれらの合併症との相関関係が明らかにされている。さらなる研究は、これらの疾患の治療においてミトコンドリア機能不全を標的とすることに焦点を当て、ミトコンドリア機能不全がOIDの発生や重症度にどのように影響するのか、その根本的なメカニズムを探求しようとするものであり、将来有望な分野である。
著者貢献
構想、H.H.；方法論、Z.D.；執筆・原案作成、Z.D.；執筆・査読・編集、H.H.およびL.W.；資金獲得、H.H.．
資金提供
本研究は、中国国家自然科学基金会（助成金番号81800956）および広東省基礎応用基礎研究基金会（助成金番号2021A1515010562）の助成を受けた。
施設審査委員会声明
該当なし。
インフォームド・コンセント
該当なし。
データ利用声明
新しいデータは作成されていない。
謝辞
図1の作成にFigdraw（www.figdraw.com、2022年9月9日アクセス）を使用したことを感謝する。
利益相反
著者らは利益相反がないことを宣言する。資金提供者は、本研究のデザイン、データの収集、分析、解釈、原稿の執筆、結果の公表の決定に関与していない。
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口腔炎症性疾患の病態と治療におけるミトコンドリア機能障害。Int. J. Mol. Sci. 2023, 24, 15483. https://doi.org/10.3390/ijms242015483

AMAスタイル
口腔炎症性疾患の病態と治療におけるミトコンドリア機能障害。International Journal of Molecular Sciences. 2023; 24(20):15483. https://doi.org/10.3390/ijms242015483

シカゴ/チュラビアンスタイル
Dong, Zhili, Liping Wu, and Hong Hong. 2023. "Mitochondrial Dysfunction in the Pathogenesis and Treatment of Oral Inflammatory Diseases" International Journal of Molecular Sciences 24, no. 20: 15483. https://doi.org/10.3390/ijms242015483.

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