ヒ素に胎内曝露した子ラットの神経行動障害に対する母体糞便微生物叢移植の軽減効果： 微生物叢-腸-脳軸の役割
第457巻 2023年9月5日 131816号
ヒ素に胎内曝露した子ラットの神経行動障害に対する母体糞便微生物叢移植の軽減効果： 微生物叢-腸-脳軸の役割
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0304389423010993?via%3Dihub
著者リンク open overlay panelQian Zhao a 1, Yan Hao b 1, Xiaoqian Yang a, Jie Mao a, Fengjie Tian a, Yi Gao a, Xiaolin Tian a, Xiaoyan Yan a, Yulan Qiu a
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引用元
https://doi.org/10.1016/j.jhazmat.2023.131816Get 権利と内容
要旨
ヒ素（As）誘発の神経毒性に腸内細菌叢異常が関与していることが明らかにされているが、その作用機序は未だ不明である。本研究では、対照ラットの糞便微生物叢移植（FMT）を用いてAs中毒妊娠ラットの腸内細菌叢をリモデリングすることにより、母体のFMT処理後、Asに出生前に曝露した子供の神経細胞損失および神経行動障害が有意に緩和されることを示した。母体FMT投与後の出生前As曝露児では、組織（大腸、血清、線条体）における炎症性サイトカインの発現が顕著に抑制され、腸管バリアおよび血液脳関門（BBB）におけるタイトジャンクション関連分子のmRNAおよびタンパク質発現が逆転していることが観察された； さらに、大腸および線条体組織における血清リポポリサッカライド（LPS）、toll-like receptor 4（TLR4）、骨髄分化因子88（Myd88）および核転写因子κB（NF-κB）の発現が抑制され、アストロサイトおよびミクログリアの活性化が抑制された。特に、高発現のプレボテラ、UCG_005、低発現のp_Desulfobacterota、Eubacterium_xylanophilum_groupなど、密接に相関し濃縮されたマイクロバイオームが確認された。これらの結果から、母親がFMTを行うことで正常な腸内細菌叢を再構築し、微生物叢-腸-脳軸を通じてLPSが介在するTLR4/Myd88/NF-κBシグナル経路を阻害することにより、出生前のヒ素による炎症状態や腸のバリアやBBBの完全性の障害を緩和することが明らかになり、発達期のヒ素神経毒に対する新しい治療法が提供されることが初めて示されました。
グラフの概要
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はじめに
世界的な汚染物質であるヒ素（As）は、地質環境と人為的な発生源に広く存在するため、飲料水、食品、各種消費財などに広く分布している[1], [2]. 特に、汚染された飲料水中の無機ヒ素（iAs）の濃度が、WHOの推奨するガイドラインである10μg/Lを超える場合、世界中で推定2億人に有害な脅威を与えることが証明されています [3], [4]．健康被害の種類は、皮膚病変から人体の様々な器官の障害まで様々である[5]。これらのうち、iAsへの曝露と神経機能障害との関連はよく知られており、その神経毒性は、母親の妊娠期間中に胎盤を容易に通過して発達中の脳に有害な影響を及ぼすため、発達中の脳においてより明確である [6] 。疫学的および実験的研究からの蓄積された証拠は、母親の妊娠期間中の出生前As曝露が小児期の神経発達障害に及ぼす影響を検証している [7], [8]. したがって、発達期のヒ素神経毒性に対する潜在的な治療標的を開発することが急務である。
腸管に生息する腸内細菌叢の変化は、特に生涯にわたる重要なウィンドウにおいて、神経発達における多様な生理的および病理的状態における極めて重要な制御因子として認識されている [9], [10]．このため、発達神経障害の治療標的として微生物叢に注目することは、有望な研究分野となっています [11]。現在、糞便微生物叢移植（FMT）など、有益な腸内細菌叢の集団をプログラムするためのいくつかのアプローチを適用することへの評価が高まってきています。FMTは、ドナーの微生物叢をレシピエントに移植することで、神経毒性の進行に対して保護的な役割を持つ共生腸内細菌叢を再構築します[12]。興味深いことに、子孫の腸内細菌叢のコロニー形成は、垂直伝播により、そのほとんどが母親由来である[13]。妊娠中のFMTに関する臨床例報告はほとんどなく、妊娠中の患者のFMT治療が、後に生まれてくる乳児の健康を確保するために成功したと報告されている[14]。私たちのグループの最近の研究では、Asに発達的に暴露されたラットが、腸内細菌叢の異常とともに認知機能に障害を示すことが示されました[15]。しかし、特に妊娠中のFMT治療がAsによる神経毒性過程に与える影響については報告されていない。
腸内細菌叢と脳の発達の間の正確なメカニズムは、まだ完全に解明されていない。現在のところ、安定した腸内細菌叢組成は、複雑な多方向クロストーク系を示す微生物叢-腸-脳軸を通じて、脳の発達をポジティブに制御することが指摘されている[16]。腸内微生物の変動は、Toll-like receptor（TLR）によって感知され、その中でもTLR4は、リポポリサッカライド（LPS）のような細菌の内毒素を好ましく認識し、炎症性サイトカインの産生につながる[17]。そして、LPSと炎症性サイトカインは、腸管バリアの透過性を受動的に増加させ、全身循環に移行して全身性の炎症を引き起こし、最終的には脳にまで到達して血液脳関門（BBB）の破壊と神経細胞死を引き起こす [18]．ロテノンを用いたパーキンソン病（PD）慢性モデルマウスでは、FMTの投与により、LPSレベルとTLR4シグナル経路の抑制を介してPDマウスの消化管機能障害と運動障害が回復することが示された[19]。As曝露後に観察される腸内細菌叢の異常を考慮すると、Asによる神経毒性プロセスにおいて、微生物叢-腸-脳軸が母親のFMT治療の有効性を媒介するかどうかを評価するために、さらなる調査が必要である。
そこで、本研究では、妊娠中のコントロールラットの新鮮な糞便を採取し、FMT投与によりAs曝露妊娠ラットに微生物叢移植を行い、妊娠中の母体FMT治療がAs誘発の神経行動障害から子ラットを保護できるかどうかを評価し、さらに前述のプロセスにおける微生物叢-腸-脳のメカニズム的役割を明らかにすることを目的とした。
セクションの抜粋
対象動物
8週齢のSprague-DawleyラットをShanxi Medical University Laboratory Animal Center（中国・太原）から入手し、12時間明暗サイクルの換気・標準環境（室温24±2℃、室湿度60±10%）に収容した。ラットは、餌と水に自由にアクセスできた。ラットのすべての実験手順は、山西医科大学の機関動物ケアおよび使用委員会（承認番号：2021-112）によって承認され、証明書が発行された。
母体FMT治療は、子ラットにおける出生前のAs曝露に伴う神経行動障害を軽減させる
まず、F0母ラットとF1子ラットのグループ間で、脳組織中のAs含有量を検出しました。全体として、As曝露下のF0母親は、Controlと比較して脳組織中のAs含有量が有意に高いことから明らかなAs蓄積が認められ、As+FMTグループのF0母親ではAsグループと比較して脳内As含有量が明らかに減少していた（図S2A）。同様に、F1子孫も母親と同様に脳内As含量に有意な変化が見られた。
考察
私たちのグループは、母親の妊娠中からPND90までヒ素に曝露されたラットの子孫が、腸内細菌叢の組成に変化を示すことを以前に明らかにしました[15]。興味深いことに、本研究では、特に妊娠中のヒ素中毒が子孫の腸内微小環境に与える影響に着目し、有意な腸内細菌叢の摂動は得られなかった。このような研究間の矛盾は、曝露時期や曝露方法の違いによって説明できるようです。また、重要なこととして、我々は
環境への影響
出生前のヒ素（As）曝露は、子孫の神経発達に有害な影響を及ぼすことが検証されています。特に、腸内細菌叢の異常は、Asによる神経毒性過程に存在するが、その作用機序を理解するための情報は乏しい。本研究では、As投与ラットの妊娠中に、対照ラットの糞便微生物叢移植（FMT）を用いて正常な腸内細菌叢を再プログラムすることにより、母体へのFMT投与が、Asによる神経毒性を抑制することを明らかにしました。
CRediTの著者による寄稿文
Qian Zhao： コンセプト立案、プロジェクト管理、資金獲得、執筆（原案）。Yan Hao： プロジェクト管理、データキュレーション。Xiao-qian Yang： データキュレーション、メソドロジー。Jie Mao（ジー・マオ）： 形式的な分析 Fengjie Tian： 資金獲得。イ・ガオ： 監修。田暁琳：監修： 方法論。ヤン・シャオイェン 監修、執筆（査読・編集）。Yu-lan Qiu: 概念化、資金調達、執筆-レビューと編集。最終原稿は全著者が承認した。
競合する利害関係の宣言
著者らは、本論文で報告された研究に影響を及ぼすと思われる競合する金銭的利益や個人的な関係がないことを宣言するものである。
謝辞
脳サンプル中の総As濃度の測定にご協力いただいたLiangpo Liu教授（中国・山西医科大学公衆衛生研究所）に感謝します。本研究は、中国国家自然科学基金（第82103961号）、中国山西省自然科学基金（第20210302124297号、第202203021211246号、第20101D211327号）の助成を受けている。
参考文献（56件）
A. Bahrami et al.
Counteracting arsenic toxicity: curcumin to the rescue?
J Hazard Mater
(2020)
Y. Wei et al.
La-Ceバイメタル酸化物修飾炭素骨格による水中As(III)の深部浄化法
J Hazard Mater
(2023)
M.S. Rahaman et al.
環境中のヒ素曝露とヒト疾患への寄与、毒性メカニズムとその管理
エンバイロン・ポリュート
(2021)
A.M. Mawiaら.
イネにおける無機ヒ素の毒性と緩和策
J Hazard Mater
(2021)
C. Liang et al.
低レベルのヒ素への出生前曝露が生後6ヶ月の子どもの発達に及ぼす領域および性特異的影響：中国の馬鞍山出生コホート研究からの知見
エンビロン・イント
(2020)
N. アブドラーザデら.
妊娠中にヒ素に曝露された母体ラットの雄子において、メラトニンを介した慢性ヒ素神経毒性の減衰： 酸化的DNA損傷と炎症性シグナルカスケードの関与
ライフサイエンス
(2021)
A. ラツィカほか.
微生物-免疫-脳の相互作用：寿命の視点
Curr Opin Neurobiol
(2023)
M. Koszewicz et al.
脳卒中や認知機能障害の危険因子の一つであるディスバイオシスと治療標的の可能性
薬学研究
(2021)
Y. Qiu et al.
無機ヒ素とフッ化物を同時曝露した子ラットにおける腸内細菌叢の摂動と神経発達への影響
エンバイロン・イント
(2020)
Y.A.M. Ferreira et al.
ブドウ種子中のプロアントシアニジンと腸内細菌叢-白色脂肪組織軸におけるその役割
フードケム
(2023)
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