小児患者のClostridioides difficile感染症の治療における糞便微生物叢移植の有効性と安全性。システマティックレビューとメタアナリシス
オープンアクセスシステマティックレビュー
小児患者のClostridioides difficile感染症の治療における糞便微生物叢移植の有効性と安全性。システマティックレビューとメタアナリシス
Kyaw Min Tun 1,*ORCID,Mark Hsu 1,Kavita Batra 2,3ORCID,Chun-Han Lo 1,Tooba Laeeq 1,Tahne Vongsavath 1,Salman Mohammed 1ORCID andAnnie S. Hong 4によるものです。
1
ネバダ大学カーク・ケルコリアン医学部内科（UNLV）、ラスベガス、NV 89102、USA
2
米国ネバダ大学ラスベガス校カーク・ケルコリアン医科大学医学部医学教育部門（米国ネバダ州89102
3
Office of Research, Kirk Kerkorian School of Medicine at UNLV, University of Nevada, Las Vegas, NV 89102, USA
4
Division of Gastroenterology and Hepatology, Department of Internal Medicine, Kirk Kerkorian School of Medicine at UNLV, University of Nevada, Las Vegas, NV 89102, USA
*
著者名：Author to be correspondence should be addressed.
Microorganisms 2022, 10(12), 2450; https://doi.org/10.3390/microorganisms10122450
Received: 2022年11月10日 / 改訂：2022年11月28日 / 受理：2022年12月7日 / 掲載：2022年12月12日 2022年12月7日 / 掲載：2022年12月12日
(本論文は、特集「ヒトの健康と病気における腸内細菌叢の役割」に属するものです）
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要旨
背景と目的：Clostridioides difficile感染症の症例が小児および思春期の集団で増加している。糞便微生物叢移植（FMT）は、再発したC. difficile感染症に対する代替療法として浮上している。我々は、小児・思春期のC. difficile感染症に対する糞便微生物叢移植の安全性と有効性を調査した初の系統的レビューとメタ解析を行うことを目的としている。方法 PubMed、EMBASE、CINAHL、Cochrane、Google Scholarで、「小児科」、「C. difficile感染症」、「便微生物移植」というキーワードのバリエーションを用いて、開始時から2022年6月30日までの文献検索を行った。その結果、575件の論文が3名の著者によって独立にスクリーニングされた。適格基準を満たした14件の研究をメタ解析の対象とした。結果は以下の通り。全コホートにおけるFMTのプールされた成功率は86％（95％信頼区間：77-95％、p＜0.001、I2＝70％）であった。重篤な有害事象は36例38件で、プール率は2.0％（95％信頼区間：0.0-3.0％、p = 0.1；I2 = 0.0％）、45例47件で、プール率は15％（95％信頼区間：5.0-25.0％、p = 0.02；I2 = 54.0％）であった。FMTに関連する死亡はなかった。結論 FMT は C. difficile 感染症の小児・思春期患者において有効かつ安全な治療法であると結論づけられた．併存疾患があると有効性が損なわれる可能性がある。FMTに着手する前に、ドナーの厳密なスクリーニングを行うことが推奨される。FMTの長期転帰をモニタリングする普遍的かつ費用対効果の高い方法はない。有望ではあるが、資源が限られた環境ではメタゲノム解析は利用できない可能性がある。無作為化臨床試験による信頼性の高いデータが必要である。
キーワード：小児科；Clostridioides difficile感染症；糞便微生物叢移植；下痢症
はじめに
Clostridioides difficile（旧Clostridium difficile）は、重度の水様性下痢を引き起こす院内感染であり、入院、医療費、罹患率、死亡率の増加と関連している[1,2,3]。米国（U.S.）だけでも、2011年にC. difficile感染症（CDI）は50万件の感染と15億米ドル以上の超過医療費に関与していました[3]。2011年にCDIと診断された患者の約20%がCDIの再発を経験しており、これは前回の治療終了後60日以内に症状が持続していると定義されています[4]。再発したCDI（rCDI）のうち、29,000人の患者がrCDIが原因で死亡しています[4]。もともと成人だけが罹患すると考えられていた CDI は、過去 20 年間に入院患者（院内感染）および外来患者（市中感染）の両方で、小児集団における発生率が増加しています [4,5,6,7]。1991年から2009年にかけて、小児集団におけるCDIの発生率は12.5倍に増加していることが観察されました[5,6]。さらに、小児患者の最大35％が、第一選択薬による治療後に再発を経験する可能性があります[7]。再発の原因としては、マイクロバイオームの異常、C. difficileへの継続的な曝露、免疫不全の状態などが挙げられますが、これらに限定されるものではありません[5]。成人のCDIについては相当量の発表データがありますが、小児集団のCDIについては近年になって研究が進んでいます。小児患者のCDIについては、その重症度、利用可能な治療法、転帰、小児患者への影響に関して、成人患者と比較して情報が不足しています。
CDIの伝統的な治療には、フィダキソマイシン、バンコマイシンの経口または直腸投与、メトロニダゾールの単剤または併用による非経口投与などの抗生物質が含まれます[1]。CDIまたはrCDI患者では腸内細菌叢のディスバイオーシスと生物多様性の低下が指摘されているため[6]、近年、rCDIに対する代替療法として糞便微生物叢移植（FMT）が浮上している[3]。ドナーサンプルは一般的に成人に由来し、様々な準備によって入手することができます。例えば、ドナーは、家族などレシピエントの血縁者である場合もあれば、血縁者でない場合もあります[3]。いずれの場合も、ドナーとレシピエントの両方がスクリーニングプロセスを受け、処置の前にマイクロバイオーム組成について便を分析することが最も重要である[3,7]。サンプル自体は、移植の1-2日前に新鮮な検体として採取されることもあれば、便バンクから凍結されたドナーの便から調製されることもあります[7]。FMTは、大腸内視鏡、カプセル、経鼻胃管など、さまざまな投与経路で実施されるが、これらに限定されるものではない。
成人患者において、FMTはCDIまたはrCDIに対して有効な治療法であることが実証されています[1,5]。CDIに対する小児集団でのFMTの最初の成功例は、2010年に文献で報告されました[5]。さらに、FMTは、炎症性腸疾患、自閉症スペクトラム、肥満などの様々な小児疾患における治療の一形態として研究されています[1,2,3,4,5,6,7]。2010年以降、いくつかの研究で、青年および小児患者におけるCDI治療に対するFMTの有効性が検討されています。2019年、北米小児消化器・肝臓・栄養学会と欧州小児消化器・肝臓・栄養学会は、rCDIの小児患者にFMTを使用してもよいという共同勧告を発表しました[8]。しかし、小児および思春期の集団におけるFMTによる腸内細菌叢の変化がもたらす長期的な影響（プラスまたはマイナス）については、まだ明らかにされていません。そのため、FMTは長期的な効果をモニターできる経験豊富な施設でのみ実施することが推奨されています[8]。
FMTは小児、青年、若年成人におけるCDIに対して有効かつ安全な治療法として観察されていますが、現在、文献上では無作為化比較試験は発表されておらず、利用可能な情報は観察研究、ケースシリーズ、症例報告に由来しています[1,2,3,4,5,6,7,9,10]。それにもかかわらず、利用可能な情報のより良い解明のために、文献からの現在のデータを研究し、分析する必要があります。そこで、我々は、18歳未満、青年および若年成人におけるCDIおよび/またはrCDIの治療におけるFMTの有効性および安全性を明らかにするために、初の系統的レビューおよびメタ解析を実施することを目的とする。2.材料と方法
2.1. 検索方法
5つのデータベース（Pubmed/Medline、EMBASE、CINAHL、Cochrane、Web of Science、Google Scholar）において、「fecal microbiota transplant」と「pediatric」のキーワードを変化させて、創刊から2022年6月30日までに発表されたオリジナルの研究を探すために包括的に文献検索を行った。結果は、英語で発表されたヒトの研究に限定されました。レビューの対象となる研究は合計575件であった。
システマティックレビューおよびメタ分析に含める適格性を審査する前に、我々のレビューはPROSPEROに登録された（PROSPERO登録番号CRD42022343342、登録日2022年6月30日）。詳細な検索条件については、補足資料を参照。
2.2. 適格基準
組み入れ基準は以下の通りである。(1）CDIおよび/またはrCDIに対するFMT、（2）21歳以下の小児患者、（3）初回糞便注入後の患者データおよびアウトカムの報告、（4）性別問わずの患者、（5）最低2ヶ月のフォローアップ、（6）少なくとも5人の患者のサンプルサイズ、（7）少なくとも中程度の証拠の質、です。2017年、米国小児科学会は思春期を12歳から21歳と定義し、21歳を小児科人口の上限年齢とした[11]。さらに、小児科に関するいくつかのFMT研究では、サンプルに21歳までの年齢が含まれていた[5,12]。したがって、21歳までの年齢の患者を我々の系統的レビューとメタ解析の対象とした。
除外基準 (1)患者数が5人未満の症例報告 (2)詳細な患者データや大規模な審査プロセスを必要としない発表済みの抄録，編集者への手紙，解説 (3)患者データのない研究 (4)英語以外の研究 (5)動物実験。患者数が5人以上のケースシリーズは、システマティックレビューとメタ解析の対象とした。ケースシリーズ（5人以上）とケースレポート（5人未満）を区別する患者数の閾値は、Abu-Zidanらによる事前の概念分析から導き出したものである[13]。
2.3. 質の評価
Newcastle-Ottawa Scale（NOS）は、症例対照研究、コホート研究などの観察研究において、方法論の質を評価するために用いられる。被験者の選択、被験者の比較可能性、曝露と結果の評価に関するバイアスのリスクを9つの項目に対応するスターシステムを用いて等級付けする。星印の合計が8～9個の場合は低バイアスリスク、6～7個の場合は中リスク、5個以下の場合は高バイアスリスクと分類される[14]。
ケースシリーズについては，米国国立衛生研究所（NIH，メリーランド州ベセスダ）の米国国立心肺血液研究所（NHLBI）が開発した一連の品質評価ツールによって品質とバイアスリスクの評価を行った（https://www.nhlbi.nih.gov/health-topics/study-quality-assessment-tools）（2022年8月1日アクセス分）。NOSと同様に、「はい」を1点、「いいえ」を0点とする「はい／いいえ」で回答する質問項目が設定されている。7～9点は良質、4～6点、1～3点はそれぞれ中等度と低質を示す[14]。
最終的な選択段階では、少なくともエビデンスレベルが中程度の研究のみを対象とした。品質評価は、以下の著者のうち少なくとも2名（K.M.T.、C.H.L.、T.L.、T.V.）によって行われた。意見の相違があった場合は、上級査読者（A.H.）が評価し、議論を通じてコンセンサスを得た。各研究の品質評価スコアについては、補足資料を参照のこと。
2.4. 研究成果および効果量
主要評価項目は、小児患者集団の rCDI 治療における FMT の有効性または臨床的成功であった。成功」とは、FMT実施日から少なくとも8週間、症状が消失し（24時間以内に水様便が3回以上）、CDIに対する更なる介入の必要がないことと定義された[1,4]。失敗」または「再発」という用語は、CDIの最初のエピソードに続いて、FMTの実施日から少なくとも8週間以内にCDIに対するさらなる治療を必要とする症状の持続または症状の再発を表すために使用された[1,4,15]。さらに、CDIの再発は、FMT後に症状が残っている患者における核酸増幅検査や便毒素検査などの臨床検査が陽性であることも必要とした[1,15]。本研究で用いた効果量は、イベント率（成功率）である。イベント率または成功率は、報告されたイベントの数を個々の研究の総標本数で割って算出した。
副次的評価項目は、FMTの安全性であり、FMT後少なくとも8週間以内に発生した重篤な有害事象（SAE）と有害事象（AE）に分けられる[15]。SAEとAEは、各研究のそれぞれの著者によってFMTに起因するものであることが明確に示された。具体的な表示がない場合は、すべての SAE と AE が FMT に関連していると仮定した。SAE は死亡または入院を必要とする事象と定義した。AE には、SAE の基準を満たさないその他の有害事象も含まれる。
2.5. 2.5. 研究の選択とデータの抽出
最初の検索で、合計 575 件の論文が検索された。2 人の著者（K.M.T.、M.H.）が独立してこれらのタイトルと抄録を検討した。その後、23の論文が患者データとの関連性があると判断された。その後，以下の著者のうち少なくとも2名（K.M.T., C.H.L., T.L., T.V.）が全文を確認し，14件の論文が適格基準を満たした。意見が一致しない場合は、上級査読者（A.H.）が最終的な組み入れの判断を仲裁した。PRISMA（Preferred Reporting Items for systematic reviews and meta-analyses）声明による研究選択プロセスを図1に詳述する。検索され、レビューされた20の論文（図1に示す）のリストは、補足表S2に記載されています。すべてのデータは公表文献から抽出したものであり、患者への介入を直接行っていないため、IRBによる審査は不要であった。
微生物 10 02450 g001 550図1. システマティックレビューとメタアナリシスに関する好ましい報告項目。
2.6. データ解析
各研究の個々の推定値をプールして、FMT の臨床的成功または有効性の要約推定値を算出した。正のバイアスを防ぐため、ゼロ値が多く発生した場合（例：有害事象）、加重した要約統計量を算出した。要約推定値を生成するために、対象研究間の方法論の違いを考慮し、逆分散異質性（IVhet）モデルを適合させた[16]。研究間の異質性の証拠の強さは、CochranのQとI2統計によって決定された[17,18,19]。30％未満、30～60％、61～75％、75％以上という値は、それぞれ低異質性、中程度、実質的、かなりの異質性と分類された[20])。FMTの臨床的成功の性別によるサブグループ分析も行った。推定された要約効果量の妥当性を判断するため、感度分析を行った。感度分析では、研究の削除（1つずつ）が推定値やLFK指数の非対称性（Luis Furuya-Kanamori index）に与える影響を調べるため、「leave-one-out分析」を実施した。出版バイアスは、funnel plotとDoi plotを目視で確認することで評価した[21,22]。また、特に研究数が少ないメタ分析では、LFK指数がEgger回帰統計よりも感度が高いことが文献で指摘されているため、研究効果の非対称性や出版バイアスを定量的に評価する方法としてLuis Furuya-Kanamori (LFK) indexを使用しました[21]。すべてのメタアナリシスは、MetaXLソフトウェア（v. 5.3; EpiGear International, Sunrise Beach, Queensland, Australia）を用いて実施された。95％Clopper-Pearson厳密信頼区間と予測区間は、Rパッケージ[23,24]を用いて算出した。結果
表1は、システマティックレビューとメタアナリシスに含まれる研究をまとめたものである。5件のレトロスペクティブな観察研究、5件のプロスペクティブな観察研究、4件のケースシリーズからなる合計14件の研究があった。合計で、FMTを受けた小児患者は904人であった。Nicholson, 2022［1］では、FMTを受けた総患者数は396名で、成功率は非IBD、IBD、全体のコホートでそれぞれ81.85%（203/248）、75.68%（112/148）、79.55%（315/396）であった。なお、有効性については全例で報告されているが、性別、FMT実施回数、FMT実施経路、SAE、AEについてはIBDコホートのみで報告されている。
表1. 対象研究の概要
表
FMTを受けた人の性別を報告した研究からは、男性患者326人、女性患者303人であった。3つの研究（Aldrich, 2019 [4]、Hourigan, 2019 [7]、Hourigan, 2015 [18]）は、FMT患者の性別を区別していない。Nicholson, 2022 [1]は、上述したようにIBDコホートについてのみ性別データを報告している。患者の平均年齢は 9.38 ± 2.80 歳であった。多施設研究が5件、単施設研究が9件であった。中国（アジア）で実施されたLi, 2022, [2]を除き、すべての研究は米国（北米）内で実施されたものであった。CDIとrCDI患者の両方にFMTを行ったNicholson, 2020［5］とBarfield, 2018［25］を除き、ほぼすべての研究がrCDIにFMTを行った。
複数回FMTを受けた患者がいたため、FMTの投与回数は合計725回であった。表2は，FMTが投与されたさまざまな経路を示している。上部消化管からの投与では、食道・胃・十二指腸内視鏡、カプセル、経鼻胃、経鼻十二指腸、経鼻空腸、胃、十二指腸、空腸瘻などのチューブが使用され、下部消化管からの投与では、経鼻胃、経鼻空腸、経鼻十二指腸、空腸瘻などのチューブが使用された。下部消化管からの投与では、大腸内視鏡、S状結腸鏡、浣腸が行われた。大腸内視鏡は最も頻繁に使用される手技であった。
表2. FMTの投与経路。
表
併発疾患は炎症性腸疾患（IBD）が最も多く、337人にみられた（表3）。その他の消化器系疾患としては、胃食道逆流症（n=38）、短腸症候群（n=10）、セリアック病（n=1）などがあった。神経筋疾患では、てんかん、Lennox-Gastaut症候群、Emmanuel症候群、筋ジストロフィーなどがあり、ミトコンドリア病、嚢胞性線維症などの遺伝病も見られた。
表3. システマティックレビューとメタアナリシスの対象となった患者さんに見られた併存疾患。
表
3.1. 主要アウトカム
主要アウトカムは、CDIまたはrCDIの治療におけるFMTの有効性とした。成功は、FMTを受けた後少なくとも8週間、CDIに対する更なる治療または介入を必要とせずに下痢症状が消失したこと（24時間以内に水様便が3回以下）と定義された。表4は、FMTコホートにおける治療が成功した患者数と失敗した患者数を示している。成功率は66～100％であり、後者は7つの研究で認められた。総成功率は81.86％（740/904）であったのに対し、総失敗率は18.14％（164/904）であった。
表4. FMTコホートにおける有効性アウトカム。
表
表5は、FMT成功コホートをさらに性別で区別したものである。一部の研究では性別に関するデータを報告していないため、報告なし（NR）と表示した。総成功率は、男性で78.98％（233/295）、女性で82.51％（217/263）であった。失敗率は男性で21.02％（62/295）、女性で17.49％（46/263）であった。
表5．男女別の有効性成績
表
全コホートにおけるFMTの臨床的成功率のプール計算値は86％（95％信頼区間［CI］：77％、95％；p＜0.001；I2＝70％）であった。図2は、臨床的成功またはFMTの有効性に関するフォレストプロットである。性別では、図3に示すように、FMTの臨床的成功の計算されたプールされた率は、男性で81％（95％信頼区間[CI]：71％、91％、p＝0.1、I2＝40％）であるのに対し、女性で84％（95％信頼区間[CI]：78％、90％、p＝0.4、I2＝10％）であった。
微生物 10 02450 g002 550Figure 2. FMT の臨床的成功または有効性を示す森林プロット。
微生物 10 02450 g003 550図3. 男女別の FMT の臨床的有効性を示すフォレストプロット。
FMT を受けた IBD 患者の有効性アウトカムを表 6 に示す。Li, 2022 [2]とAldrich, 2019 [4]は、IBD患者の結果を区別していない。Aldrich, 2019 [4]では、被験者175名のうち14％がIBDと既知または後に診断されたことが記載されており、その数は25名と近似していた。Nicholson, 2020 [5]では、120人のIBD患者のうち、FMTに関するデータを入手できたのは111人だけであった。Barfield, 2018 [25]では、1名の患者が初回FMTから3ヶ月後に症状の再発によりFMTの追加配信を必要とし、その後CDIの消失を達成しました。Brumbaugh, 2018 [26]では、1人のIBD患者が成功のために2回のFMTを必要とした一方、1人の患者は同じく2回のFMTを受けたにもかかわらず、依然としてCDIが持続していた。Russell, 2014 [30]では、1人の患者は消化器症状を経験し続けたが、CDIの酵素免疫測定（EIA）では陰性のままであった。その患者はクローン病の治療を開始した後、症状が改善した。この患者は成功にカウントされた。2ヶ月後にフォローアップができなくなった患者が1名おり、失敗とカウントした。IBD患者におけるCDIに対するFMTの全体的な成功率は75.33%（223/296）であり、失敗率は24.66%（73/296）であった。IBDコホートの総患者数は337名であったが、IBD患者の結果を報告していない研究が2件あったため、それらの研究の患者数は全体の成功率と失敗率の算出に含まれていない。
表6. IBD別の有効性アウトカム
表
3.2. 副次的アウトカム
副次的アウトカムは、重篤な有害事象（SAE）および有害事象（AE）であった。研究から報告されたSAEおよびAEのうち、それぞれの研究でFMTに起因すると判断されたもののみを、我々の系統的レビューおよびメタ解析の対象とした。ほとんどの研究でFMT投与後3カ月以内にSAEおよびAEが記録されていたが、Aldrich, 2019［4］とBarnes, 2018［9］の追跡期間はそれぞれ2カ月と2.5カ月であり、Russell, 2014［30］の患者1名は4カ月後に追跡不能に陥った。
表 7 に示すように SAE は 36 例 38 件、AE は 45 例 47 件であった。FMT に起因する死亡はなかった。SAE の原因は様々であり、単一の優勢な原因はなかった。Nicholson, 2022 [1]ではIBD関連のSAEが20例あったが、SAEとAEはIBDコホートのみで報告されており、非IBDコホートでは報告されていない。AEのうち、下痢と腹痛がよく記録されていた。
表7. 重篤な有害事象と有害事象
表
算出された重篤な有害事象のプール率は2.0％（95％信頼区間［CI］：0.0％, 3.0％；p＝0.1；I2＝0.0％ ）、有害事象のプール率は15％（95％信頼区間［CI］: 5.0%, 25.0%; p = 0.02; I2 = 54.0%）であった（図4）。検証分析（後述）に基づき、Nicholson, 2022［1］とNicholson, 2020［5］が分析に支配的な影響を及ぼすことが判明した。そのため，Nicholson, 2022 [1]は SAE と AE の両方の分析から除外し，Nicholson, 2020 [5]は AE のフォレストプロットから除外した（図 4）．
微生物 10 02450 g004 550図4. FMT の重篤な有害事象と有害事象のプールされた率を表示したフォレストプロット。
3.3. バリデーション分析（Leave-One-Out 分析）
主解析に含まれるいずれかの試験が支配的な効果を持つかどうかを評価するために、leave-one-out 分析を行った。表 8 に示すように、各研究を 1 つずつ削除しても、主要アウトカムの要約統計量や異質性に有意な影響は認められなかった。しかし、副次的アウトカムの解析では、SAE と AE の両方で 1 件（Nicholson, 2022）、AE で 1 件（Nicholson, 2020）が要約統計量に優位な影響を与え、解析から除外された。これらの研究は SAE と AE のフォレストプロット分析から除外された。
表 8. 感度解析の出力（n = 14）。
表考察
我々の最善の知識では、これは、小児患者のCDIおよびrCDIの治療におけるすべての投与経路によるFMTの安全性および有効性に関する最初の系統的レビューおよびメタ解析である。2018年のIqbalらによる先行システマティックレビューでは、すべての年齢の患者におけるrCDIを治療するためのカプセル化FMTの有効性が実証された[31]。そのシステマティックレビューによる全体の成功率は92.6％（316/341）であり、我々のメタアナリシスによる全体の成功率は81.86％（740/904）であった。有効性の相違はいくつかの要因によって説明できる。まず、Iqbalらはすべての年齢層の患者を対象としており、小児患者のみのデータからなる研究は1件のみであった[31,32]。さらに、このレビューでは、カプセルで投与されるFMTにのみ焦点が当てられていた。一方、我々のレビューでは、21歳までの小児および思春期の患者、およびあらゆる経路で投与されるFMTのみに焦点を当てた。これらの変数が、有効性の違いを説明した可能性があります。実際、大腸内視鏡などの他のFMT投与法でCDIを消失させることができなかった成人患者では、カプセル化FMTを検討してもよいとする研究がある［31,33,34］。Iqbalらによる事前の系統的レビューでは、カプセル化FMTは大腸内視鏡検査と比較して、効果は同等であり、有害事象は少ないと結論づけている[31]。この研究では、大腸内視鏡による FMT に失敗した 10 例中 8 例がカプセル化 FMT により rCDI の解消を達成した[31]。さらに、大腸内視鏡、浣腸、経鼻胃管、経鼻十二指腸管などのルートは患者にとって不便であることが証明されており [33]、一方で経口製剤は投与の容易さと関連している [34]。
我々の研究では、86％（95％CI：77-95％、p＜0.001）のプールされた成功率が確認された。したがって、FMTは小児患者のrCDIに対する有効な治療法として依然として使用できる可能性がある。実際、小児患者集団の文献で報告された成功率に基づき、米国感染症学会（IDSA）は2017年、標準的な抗生物質による治療にもかかわらずCDIを何度も再発し続ける患者にはFMTを検討してもよいと勧告した[35,36]。
しかし、その有効性にもかかわらず、FMTはまだ比較的規制や標準化が不十分なままである[36]。上述したように、FMTの投与経路はその有効性に影響を及ぼす可能性がある。併存疾患やレシピエントやドナーの腸内細菌叢の構成も治療の可能性を妨げ、有害な転帰と関連する可能性がある。成功率のばらつきに加え、FMTの実施にはしばしば大腸内視鏡、食道胃十二指腸内視鏡、経腸チューブの使用などの処置が必要なため、処置関連のリスクもある [35]. 我々のレビューで最も一般的な有害事象は、下痢と腹痛または不快感であった。この結果は、以前に文献で報告された成人および小児科の結果と一致していた [31,36]。また、多剤耐性菌（MDRO）の感染、血液を介した感染など、SAEに関する懸念も指摘されています[35]。2019年、米国食品医薬品局は、2人の免疫不全成人患者が拡張スペクトルβラクタマーゼ（ESBL）産生大腸菌陽性のドナーからFMTを受けた後、安全警告とドナーのより包括的なスクリーニングと検査の勧告を発表しました[36]。両者ともこの感染症を発症し、1人はその後死亡した。
我々のレビューでは、SAEとAEの発生率は全体的に低かった。SAEのプール率は2.0％（95％CI：0.0-3.0％、p＝0.1）、AEのプール率は15％（95％CI：5.0-25.0％、p＝0.02）であった。AE のプール率はやや高かったが、Iqbal らによる成人 FMT 患者の系統的レビューから得られた 12.5％と同程度であった[31]。また、FMTに起因する死亡は確認されず、Iqbalらの結果[31]と同様であった。さらに、FMTを受けた後のMDROによる感染症はなかった。しかし、メタアナリシスでSAEに含まれる誤嚥性肺炎、虫垂炎、消化管と無関係の感染症の原因病原体は不明であった。また、IBDに関連する入院や増悪が、感染症エピソードに関連していたかどうかも不明であった。さらに、SARS-CoV-2のウイルスRNAは、感染患者の糞便から検出されている[37]。COVID-19の糞便を介した感染はまだ証明されていないが、FDAはドナー候補のウイルスのスクリーニングを推奨している[36]。すべてを考慮すると、ドナーは移植前にCOVID-19を含む感染性物質について包括的なスクリーニングを受けるべきであるというのが我々の意見である。FMTはMDROを持つ成人患者の除染に成功したが、小児患者への同様の使用については利用可能なデータが限られており、さらなる研究が必要である[38]。
FDAからの勧告とCOVID-19の流行開始の両方が、FMT投与の実践だけでなく、小児患者に対するFMTの利用可能性とアクセスにも変化をもたらしたことは注目に値する[39]。例えば、FDAは、COVID-19パンデミックのピーク時の2020年と2021年初頭には、FMTの使用を緊急事態のみに限定したこともある[39]。小児胃腸科医の調査では、一部の開業医が、ドナーのスクリーニングを強化したり、免疫不全の患者におけるFMTを回避するなど、さらなる予防策を講じていることも示された。フィダキソマイシンや経口バンコマイシンなどの抗生物質の使用を増やした医師もいれば、完全にプログラムを中断した医師もいた[39]。
IBD患者の間でディスバイオーシスが確立されている [40]。私たちのレビューによるIBDの小児患者のCDIに対するFMTの成功率は75.00%で、有効でしたが、プールされた成功率86.00%より低いものでした。この結果は、Nicholson, 2022 [1]などの先行観察研究と同様で、全体、IBD、非IBDのコホートでの有効率はそれぞれ79.55、75.68、81.85%であった。それでも、Nicholsonらは、IBDの子供とIBDでない子供の間でFMTの成功率に差はないと結論付けています[1]。しかし、著者らは、FMT失敗の小児のうち、臨床的に活動性の高いIBDの小児に高い割合で見られることを発見しました[1]。IBD患者におけるCDIに対するFMTの結果に潜在的に影響を与える可能性のある交絡変数がいくつか存在します。例えば、受け取った便の種類（新鮮な便と凍結便など）、CDIの診断からFMTまでの時間、CDIまたはIBD症状の重症度、出産形態、併用薬などです[1,40]。Tariqらによる系統的レビューとメタアナリシスでは、FMTは成人IBD患者のrCDIに対して有効な治療法であると結論づけています[41]。小児患者に対する同様の解析は、我々の知る限りでは完了していない。
最後に、FMTはCDI患者の腸内細菌叢を健常児のレベルまで回復させることに関連しています[3]。患者はFMTを受けた時点ではまだ腸内細菌叢が発達中の年齢であるため、細菌叢の操作が代謝または免疫の調節異常に影響を与える可能性がある[36]。特に、Lachnospiraceae、Ruminococcaceae、Bifidobacteriaceae、Erysipelotrichaceae、およびBacteroidaceaeのレベルの回復が認められたが、後者は腸内細菌叢の重要な保護メンバーであると考えられてきた[3]。また、FMT前の未治療のCDI患者に多く存在する可能性のある腸内細菌科の脱コロニー化も観察された[3]。つまり、メタゲノム解析は、rCDIを有する小児患者におけるFMTの長期転帰を予測するための手法となり得る可能性があります。しかし、IBD、免疫不全状態、神経症状などの併存疾患の存在は、腸内細菌叢の再構成のプロセスを阻害し、FMTの失敗やFMTの複数回投与が必要となる可能性があります[3]。また、メタゲノムシーケンスのコストは、FMTを受けるすべての患者に実施するための現実的な障壁となる。したがって、腸内細菌群のメタゲノム解析は、背景に複雑な合併症がある小児患者やリソースが限られた環境では、長期転帰の予測因子として使用できない可能性があります[3]。
制限事項
我々はいくつかの限界を認識している。第一に、我々のメタ分析に含めるべき既発表の文献には無作為化対照試験がなかった。第二に、分析への優位な影響を避けるために、2つの研究を副次的な結果分析から除外する必要があった。第三に、これは系統的レビューとメタ分析であることを考えると、患者の資質や手順のプロトコルで交絡変数を制御することができなかった。さらに、SAEやAEがFMTに起因するかどうかの判断は、原著者が行っている。そのため、FMTに起因するSAEやAEの数は、真の有害事象の数を正確に反映していない可能性がある。第四に、図5のDoi plot、図6のFunnel plot、4以上のLFK indexで示されるように、出版バイアスが存在する証拠があった。
Microorganisms 10 02450 g005 550Figure 5. 出版バイアスのエビデンスを評価するためのDoiプロット。
微生物 10 02450 g006 550図6. 出版バイアスの証拠を評価するためのファネルプロット。
最後に、Cho, 2019 [42]をメタ解析に含めなかった。Choらが報告した有効率は、8人の患者から75％であり[42]、これは我々のメタ解析の全体コホート904人（86％）およびIBDコホート296人（75.33％）と同等であった。なお、腹痛と発熱を伴うCho, 2019［42］のSAEが1件あったが、原著者により最終的にFMTではなくインフルエンザに関連すると結論づけられた。その他、Cho, 2019［42］からは、FMTに起因するSAEやAEはなかった。したがって、この研究はメタアナリシスには含まれなかったが、今回のメタアナリシスではその影響は無視できると判断された。5.結論と今後の方向性
FMTは、その有効性と安全性プロファイルにもかかわらず、依然として規制や標準化が不十分な治療法である。成人のrCDI患者に対するFMTのデータは確立されているが、小児集団に対する同様の情報は最近出てきたばかりである。我々の系統的レビューとメタアナリシスにより、FMTは小児および思春期のrCDI患者に対して有効かつ安全な治療法であることが示された。しかし、IBDや免疫不全などの基礎疾患の存在により、その有効性が阻害される可能性がある。また、COVID-19のパンデミックやFMT中に病原体が移行するリスクによって、FMTの利用可能性とアクセス性がさらに阻害された。メタゲノム解析は有望なデータを提供したが、FMTを受けた子どもたちの長期的な転帰を予測するツールはまだ確立されていない。また、そのような長期的なモニタリングが可能な医療機関も限られているかもしれません。小児患者集団におけるFMTの使用については、検討すべきことが多く、無作為化臨床試験による確実なデータが必要である。
補足資料
以下の補足資料は、https://www.mdpi.com/article/10.3390/microorganisms10122450/s1、表S1：文献から研究を特定し、フィルタリングするために使用した検索語、表S2：全文を検索し、レビューした研究のリスト、表S3：観察論文のバイアス評価。表S3：Newcastle-Ottawa Scaleを用いた観察コホート研究のバイアス評価、表S4：ケースシリーズのバイアス評価。NIH quality assessment toolによるケースシリーズのバイアス評価。参考文献［1,2,3,4,5,7,9,10,25,26,27,28,29,30,43,44,45,46,47,48］は補足資料で引用しています。
著者による貢献
構想。K.M.T.、M.H.、A.S.H.; 方法論: K.M.T.、A.S.H.、データ検索。データ検索：K.M.T., M.H., C.-H.L., T.L. and T.V.; 形式分析：K．K.B.、執筆-原案作成。執筆-原案作成：K.M.T.、K.B.、執筆-校閲・編集：K.M.T: K.M.T.、M.H.、K.B.、C.-H.L.、S.M.、A.S.H.、監督-A.S.H.、T.L、 T.V. および S.M が等しく共著者である。著者は全員、本原稿を読み、同意している。
資金提供
本研究は、外部からの資金援助を受けていない。
施設審査委員会声明
本研究は、既に発表されているデータに基づくシステマティックレビューとメタアナリシスであるため、倫理的審査と承認が免除された。
インフォームド・コンセント
該当なし。本研究は、既に公表されているデータに基づくシステマティックレビューおよびメタアナリシスである。
データの利用可能性に関する声明
PubMed、EMBASE、CINAHL、Web of Science、Cochrane、Google Scholarに掲載されているデータを利用することができます。
謝辞
文献検索にご協力いただいたネバダ大学ラスベガス校Kirk Kerkorian School of Medicineの司書、Aidybert Weeks氏に謝意を表します。T.L.、T.V.、S.M.は同名の共著者である。
利益相反
著者らは利益相反を宣言していない。
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Tun, Kyaw Min, Mark Hsu, Kavita Batra, Chun-Han Lo, Tooba Laeeq, Tahne Vongsavath, Salman Mohammed, and Annie S. Hong. 2022. 小児患者のClostridioides difficile感染症の治療における糞便微生物叢移植の有効性と安全性」。A Systematic Review and Meta-Analysis" Microorganisms 10, no.12: 2450. https://doi.org/10.3390/microorganisms10122450.