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マイクロバイオームと免疫介在性ドライアイ：総説

哉百名


マイクロバイオームと免疫介在性ドライアイ：総説
アルジュン・ワタネ、シャマル・ラオルジ、［...］、アナト・ガロル

追加記事情報

要旨
このレビューでは、腸および眼表面マイクロバイオーム（OSM）と免疫介在性ドライアイとの関係を探る主要な論文を要約することを目的とする。腸内細菌は、炎症性または抗炎症性のリンパ球反応を刺激または緩和することにより、免疫系に関連しており、自己免疫疾患の重症化に関与している可能性がある。正常な」腸内細菌叢は個人および人口統計学的に異なるが、特定の自己免疫疾患は特徴的な腸内細菌叢の変化と関連している。OSMとドライアイとの関係については、あまり情報がありません。しかし、免疫介在性ドライアイを含む様々な自己免疫疾患において、食事療法、プレバイオティクス、プロバイオティクス、糞便微生物移植による複数の区画でのマイクロバイオーム操作が治療戦略として浮上してきた。

キーワード 微生物学、眼表面
はじめに
腸内細菌は、宿主の健康維持に重要な生理的役割を果たす数多くの細菌から構成されている。第二に、マイクロバイオームは、ビフィドバクテリウム属による葉酸産生やいくつかの種によるビタミンK産生など、ビタミン合成に関与している2。第三に、腸内細菌は免疫反応の制御に役立ち、病原体からの防御のバランスをとりながら、腸内外の炎症を調節している。例えば、腸を含む粘膜組織の形質細胞は、病原性細菌を中和し、常在菌の生存を促進する免疫グロブリンA（IgA）を大量に産生する3。ある研究では、無菌マウス（腸内細菌叢がないマウス）は対照マウスと比較してIgA産生形質細胞の保有数が少ないことが示された。しかし、健康な野生型マウスから糞便移植でマイクロバイオームを移植すると、血漿細胞レベルが有意に上昇し、抗体産生と免疫反応の制御におけるマイクロバイオームの重要性が明らかになりました4。さらに、腸内細菌の多様性が低下したスイス・ウェブスターマウスでは、サルモネラ・チフスムリウムやクロストリジウム・ディフィシレに感受性があることからわかるように、健康な腸内細菌は病原性細菌による感染から保護します5。これらは、健康維持、代謝機能、免疫反応において腸内細菌が果たす重要な役割の一例に過ぎません。

腸内細菌は免疫機能に影響を及ぼすため、強直性脊椎炎、ベーチェット病、関節リウマチ（RA）などの自己免疫疾患の患者において、腸内細菌組成が対照群と比較して異なるかどうかを調べる研究が数多く行われています6。 -本総説では、腸内細菌群の構成と、原発性シェーグレン症候群、二次性シェーグレン症候群（RAなど）、移植片対宿主病（GVHD）としばしば共存する疾患である免疫介在性ドライアイの関係に着目する。まず、「正常な」腸内細菌叢について説明し、腸内細菌叢と免疫系との関連について論じる。次に、免疫介在性ドライアイとその関連疾患の患者における腸内細菌叢の組成の違いについて、対照群と比較してデータを要約している。次に、眼表面マイクロバイオーム（OSM）とドライアイの相互作用について、あまり研究が進んでいない分野であることから、簡単にコメントする。最後に、腸内細菌とOSMを変化させるために使用できる戦略について述べ、ドライアイの治療法としての可能性を検討する。

方法
本総説では、シェーグレン病およびその関連疾患におけるマイクロバイオームと免疫介在性ドライアイの関係について論じた論文を要約する。このレビューのための論文は、PubMedデータベースから非系統的な文献検索を用いて収集された。このレビューのための論文を特定するために、以下のようなキーワードを組み合わせて使用した。マイクロバイオーム」、「ディスバイオーシス」、「常在菌」に、「シェーグレン」、「移植片対宿主病」、「関節リウマチ」、「自己免疫」、「ドライアイ」、「結膜炎」、「角結膜炎sicca」、「治療」、「糞便微生物移植」、「プロバイオティクス」、「プレバイオティクス」および「食事」といった用語を組み合わせて、このレビューの論文を特定した。原著論文、メタアナリシス、システマティックレビューを含む、すべての出版された科学論文を対象とした。同じテーマで複数の研究がある場合は、レビューに関連する最も確かな方法論を持つ論文を選んだ。検索はすべて英語に限定した。検索した結果，PubMedで2325件の論文が見つかり，そのうち62件がスクリーニングの結果，このレビューに含まれることになった。また，Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses のフロー図に，検索とフィルタリングの結果を示した（図 1）。


図1
図1
Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analysesのフロー図に、検索とフィルタリングの戦略を示した。
正常な」腸内細菌叢
9 10 これは、年齢、地理的位置、遺伝、食事がすべて腸内細菌叢の構成に影響を与えることが示されているため、驚くことではありません11 12 全体として、ヒトの腸内細菌叢は、Firmicutes、Bacteroides、Proteobacteria、Actinobacteriaという系統で主に構成されています9 14。13 14 フランスまたはオランダに住む17人の健常者10、および6つの国籍（デンマーク、スペイン、イタリア、フランス、アメリカ、日本）の39人の健常者の腸内では、これら4つの門が優勢であった9。例えば、フランスとオランダでは、Faecalibacterium、Ruminococcus、Eubacteriumが最も一般的な属であったのに対し、前述の6カ国では、Bacteroides、Prevotella、Ruminococcusが最も多い属であった9。例えば、326人の子供（0〜17歳）と202人の成人を対象とした研究では、マラウイ、ベネズエラ、米国に住む子供と成人の両方で、系統的な有意差が認められ、米国在住者は最も多様性のないマイクロバイオームを有していました12。

全体として、マイクロバイオーム組成の地理的変動に最も強く寄与している根本的な要因（遺伝的および／または環境的）を突き止めることは困難です。地理、天候、遺伝の違いに加え、マラウイ人とベネズエラ人は、トウモロコシ、キャッサバ、その他の植物由来の多糖類を多く含む食事をしているのに対し、米国の子供と成人は吸収しやすい糖類を多く含む食事をしています12。ある研究では、雑食性だった健康な15人の腸内細菌に、ラクト・オボ・ベジタリアン食を3ヶ月間与えた場合の影響を調査しています。ラクト・オボ・ベジタリアン食を3ヶ月間続けたところ、アリスティペスの数が減少し、Roseburia inulinivorans、Ruminococcus lactis、Lactobacillus plantarum、Streptococcus thermophilesの数が増加しました。15 この研究は、短期間の食事の変化でも腸内細菌叢が変化する可能性があることを示唆しています。

年齢と遺伝もマイクロバイオームの構成に影響を及ぼします。ある研究では、血縁関係のない子供12人と二卵性双生児1組の腸内細菌を、生後1年間、定期的に採取しました。生後最初の便から約6カ月までは、子供たちの間でマイクロバイオームに大きなばらつきがあった。しかし、約6ヶ月から1年後にかけて、彼らのマイクロバイオームは、ファーミキューテスとバクテロイデテスが優勢な、類似した「成人のような」構成へと移行した11。興味深いことに、双子のペアは、他の乳児と比較して、より類似したマイクロバイオームを保有していたのである。カナダの研究では、母親が平均8年間カナダに住んでいた白人173人と南アジア人182人の1歳児を対象に、遺伝と食事がマイクロバイオーム構成に及ぼす影響をさらに裏付ける結果が得られています。南アジア人の母親は、白人の母親と比較して、ベジタリアンの割合が高かった。南アジアの乳児は、白人の乳児と比較して、ビフィドバクテリウム、アトポビウム、ストレプトコッカス、エンテロコッカスの存在量が増加し、ファーミキューテスの存在量が減少していることが明らかになった。16 これらの研究を総合すると、さまざまな要因が腸内細菌叢に影響を及ぼし、「正常な」腸内細菌叢を構成する要素にはばらつきがあることが明らかになります。

腸内細菌は免疫機能に影響を与える
腸内細菌は、免疫系の発達と機能に影響を及ぼします。例えば、生後3～6ヶ月のスイス・ウェブスターマウスでは、無菌マウスは従来の飼育マウスと比較して、腸間膜、顎下、腋窩および膝窩リンパ節のリンパ組織における免疫学的に有能な細胞の数が少なかった17。さらに、無菌マウスは、Listeria monocytogenes19, Salmonella Enterica20, Klebsiella pneumoniae21などの細菌18や真菌（Cryptococcus）22に感染しやすく、興味深いことに、全身感染のみならず、Pseudomonas aeruginosa keratitisに対する感受性が高くなるなど末梢部位の感染にも弱いことが判明した23。幸い、健康なマウスの糞便を移植して腸内細菌叢を回復させると、T-helper-17（Th17）細胞やT-regulatory（Treg）細胞の割合が正常化するなど、指摘した免疫異常とその機能的影響は克服されました24。このことから、マイクロバイオームがプラズマ細胞、Th17、Tregなどさまざまな免疫媒介物質のレベルを正常に保つ上で重要であり、多部位の感染に対する保護に重要であることが示唆されます。

例えば、ある種のクロストリジウムは、腸および腸外の部位でTh17の増殖を刺激し（炎症促進）、他のクロストリジウムは短鎖脂肪酸（SCFA）を生産してTregの増殖をサポートする（抗炎症）。同様に、一部のバクテロイデス属細菌は、CD4+ T細胞のTreg細胞への変換を仲介し、Th17炎症反応を抑制するポリサッカライドA (PSA) などの分子を発現し、Bacteroides fragilis のコロニー形成を可能にしている27。28 実際、PSAの経口投与は、マウスの実験的大腸炎を予防・改善することが分かっており29 、粘膜耐性を誘導するTreg分化の促進因子として、腸内のB. fragilisが重要な役割を果たしていることが強調されている27 。

腸内細菌叢の異常と自己免疫疾患
腸内細菌叢の変化は、腸内細菌叢形成不全としても知られ、様々な疾患との関連が指摘されています。しかし、異なる自己免疫疾患は異なるマイクロバイオームシグネチャーを有しています。

例えば、ある研究では、RA患者50人は、線維筋痛症（FM）患者51人と比較して、ビフィズス菌やバクテロイデス菌などの一般常在菌の存在量が少ないなど、腸内細菌の多様性が低下していることが明らかにされた。FMは非炎症性疾患であるが、RAとFMは非ステロイド性抗炎症薬などの重複した薬剤を投与されていることが多く、年齢や性別の分布も似ていることから、FMの患者がコントロールとして選ばれた。8 また、新たに発症した未治療のRA患者44人を対象とした別の研究では、慢性的な治療を受けたRA患者26人と健常者28人に比べてPrevotella copriの存在量が増加していた30。興味深いことに、P. copriの存在量は、治療中のRAでは健常者と比べて有意な差がなかった。これは、基礎疾患の治療によって腸内細菌叢の構成が変化するという、マイクロバイオームと炎症状態との間の双方向の関係を示唆している。P. copriは、その存在だけでなく、RAにおける免疫との関連も証明されている。さらに、同じ研究において、RA患者127人中41人がP. copriのIgGまたはIgA抗体反応性を示したが、他のタイプの関節炎患者ではこの所見はまれであった31。

RA以外の自己免疫疾患では、眼の炎症（ぶどう膜炎）や免疫介在性ドライアイを伴う疾患では、マイクロバイオームのシグネチャーが異なることが分かっているが、文献によってばらつきがあることが指摘されている。例えば、脊椎関節症患者49名において、RA患者17名および健常対照者18名と比較して、Ruminococcus gnavusの存在量が有意に増加していることが実証されました32。しかし、強直性脊椎炎患者103人と健常対照者104人を対象とした研究では、Ruminococcusの減少が示され、VeillonellaceaeとLachnospiraceaeの増加も確認された6。ベーチェット病患者22人では、ClostridiumクラスターのRoseburiaとSubdoligranulum属が、健康対照者16人と比較して著しく減少していることが確認された7。さらに、ベーチェット病患者9人を対象とした別の研究では、Bacteroides uniformisの存在量が健康な対照者9人と比べて有意に高かったものの、最初の研究で見られたような細菌の有意差は示されなかった33。最後に、同種造血幹細胞移植を受けた35人の患者を対象に、急性（aGVHD）発症時に患者のマイクロバイオームを採取して、移植後のGVHDのない35人と比較した研究がある。興味深いことに、特定のマイクロバイオームシグネチャーは、消化器系のaGVHDの重症度と関連していた。34 全体として、研究間の矛盾は、研究対象集団の違い（遺伝、食事、地理、対照比較群など）やマイクロバイオーム組成のプロファイリングにおける方法論の違いなど、多くの要因によって説明することができる。例えば、ベーチェット病の2つの研究は、イタリア7と日本という異なる地域で実施されており、33交絡変数の可能性があるため、研究間の比較は困難である。

全体として、腸内細菌の異常は、RA、脊椎関節症、ベーチェット病などのいくつかの自己免疫疾患で報告されているが、同じ疾患であっても研究によってマイクロバイオーム構成に違いがある。

シェーグレン症候群の腸内細菌叢
シェーグレン症候群は、口腔および眼球乾燥症を特徴とする慢性的な自己免疫疾患である。36 シェーグレン症候群では、マウスモデルとヒトの両方で、腸内細菌の異常も確認されています。

マウスでは、腸内細菌が角膜染色やT細胞プロファイルなどのドライアイの眼症状を促進することが明らかにされています。ある研究では、マウスに扇風機と涙の分泌を抑える薬であるスコポラミンの併用または非併用で、眼球表面に乾燥ストレスを与えました。乾燥ストレスだけでは、ストレスを与えないマウスと比較して、腸内細菌叢が変化し、プロテオバクテリアが増加しました。また、乾燥ストレスと同時に抗生物質を経口投与すると、腸内細菌叢に大きな変化が見られ、乾燥ストレスのみの場合よりもBacteroidetes属とFirmicutes属が減少し、Proteobacteria属が増加した。このようなマイクロバイオームの変化に加えて、対照群と比較して、より重度の角膜染色を伴うドライアイの表現型が観察された35。これは、ストレスによって誘発される眼表面の炎症を抑制する上で、腸内マイクロバイオームが果たす役割を実証している。

腸内細菌は、免疫介在性ドライアイ動物モデルにおける疾患表現型にも影響を及ぼしている。具体的には、CD25ノックアウト（KO）マウスは、シェーグレン症候群の他の症状とともにドライアイを発症します。無菌CD25KOマウスは、CD25KOマウスと比較して、涙腺の炎症、腺破壊、涙腺へのインターフェロンγ（IFN-γ）産生T細胞浸潤の増加など、ドライアイの表現型が悪化することが明らかになった37。興味深いことに、糞便移植による無菌CD25KOマウスの腸内細菌群の改善は、角膜バリア機能の改善、杯細胞密度の増加、リンパ球浸潤、CD4+IFN-γ細胞数およびIFN-γの発現の減少を伴うドライアイの表現型の改善をもたらした。

さらに、マイクロバイオームと免疫系の接点が実験モデルで検討されている。ある実験では、免疫不全マウスに、（a）無菌CD25KOマウス、（b）従来飼育されていた健康なマウスから糞便移植を受けた無菌CD25KO、（c）従来飼育されていたマウスのいずれかからT細胞を投与しました。後者の2つのグループは、前者のグループと比較して、より重度のドライアイの兆候（角膜バリアの破壊の減少、涙腺へのT細胞浸潤の減少、杯細胞密度の増加、病原性CD4+IFN-γ細胞の頻度の減少）を示した38。これは、腸内細菌がCD4+T細胞の病原性に影響を与え、腸内細菌を持たないマウスではCD4+T細胞がより病原性を持つことを示唆している。

全体として、これらの研究は、腸内細菌群の構成が、マウスの内部または外部のストレス要因から誘発されるドライアイ疾患の重症度を調節できることを実証している。また、腸内細菌は免疫細胞の病原性に影響を与え、それが移されると独立して病気を媒介する可能性があります。しかし、マウスモデルは、ヒトで指摘されているドライアイ疾患を完全に再現するものではないことが分かっています。そのため、これらの問題を検討するためのヒトでの研究が不可欠です。

腸内細菌の異常はシェーグレンの患者にも確認されていますが、他の自己免疫疾患と同様に、文献によって一貫性がありません。ある研究では、テキサス州に住むシェーグレン患者10人と、Human Microbiome Projectから選ばれた同じくテキサス州の健常対照者10人を比較しました。シェーグレン症候群の患者は、Pseudobutyrivibrio、Escherichia/Shigella、Streptococcusの相対量が多く、Bacteroides、Parabacteroides、Faecalibacterium、Prevotellaの相対量が減少していた。さらに、マイクロバイオームの多様性と疾患の重症度との間に逆相関が見出された。35 別の研究では、韓国のソウルでシェーグレンズ・ドライアイ（SDE）患者10人、蒸発性ドライアイ（ドライアイの症状と涙液分解時間（TBUT）＜10秒）患者14人と健康なボランティア12人を対象に調査が行われた。その結果、SDE患者は対照群と比較してBlautia属、Dorea属、Agathobacter属が減少し、Prevotella属、Odoribacter属、Alistipes属が増加することが明らかになりました。さらに、National Eye Institute（NEI）スコアはBacteroidetes（R2=0.12、p=0.04）と正の相関を、Bifidobacterium（R2=-0.12、p=0.04）と負の相関を示しました。涙液は、Actinobacteria（R2=0.33、p<0.001）およびBifidobacterium（R2=0.26、p=0.001）と正の相関があった。TBUTは、Actinobacteria（R2=0.53、p<0.001）とBifidobacterium（R2=0.40、p<0.001）と正の相関があり、Bacteroidetes（R2=0.15、p=0.02）とは負の相関が見られた。興味深いことに、交絡因子で調整した後の多変量線形回帰分析では、涙液分泌はPrevotella（β=0.26、p=0.03）と関連し、TBUTはPrevotella（β=0.25、p=0.04）および Actinobacteria（β=0.66、p=0.001) と関連していた39。

私たちのグループは、免疫介在性ドライアイにおけるマイクロバイオームシグネチャーについても調査しています。ある研究では、南フロリダ在住のSDE患者13人、ドライアイの症状とシェーグレンの特徴を持ちながら完全な基準を満たさない患者（非シェーグレン・ドライアイ（NDE）、1つ以上の早期シェーグレンマーカー陽性、涙液の欠乏、自己免疫疾患の併存）8人と便バンクOpenBiomeから便サンプルを提供してもらった健康人21人との腸内マイクロバイオームのシグニチャーが比較されました。門レベルでは、ドライアイの被験者は全員、対照群と比較して、Firmicutesが減少し、Proteobacteria、Actinobacteria、Bacteroidetesが拡大していた。興味深いことに、SDE患者を対照群と比較した場合、年齢や自己免疫疾患の併存とは無関係に、系統的多様性が増加した。さらに、対照群からNDE群、SDE群に至るまで、Faecalibacterium属とVeillonella属、RuminococcaceaeとLachnospiraceaeクラス、ClostridialesとBacteroides目において減少がみられた。また、Megasphaera属、Parabacteroides属、Prevotella属は増加している。最後に、年齢、性別、民族、人種を調整した場合、特定のクラスの細菌の変化は、ドライアイの症状（ドライアイ質問票（DEQ）5および眼表面疾患指数（OSDI）スコア）および徴候（眼表面炎症、角膜染色、涙液分泌）と関連していた40。

追跡調査では、南フロリダ在住の免疫介在性ドライアイ患者10人（うち5人はシェーグレンの完全基準を満たす）を、12回サンプリングした1人の健康な対照者と比較しました（OpenBiome）。最初の研究と同様に、ドライアイの人は、Faecalibacterium属とRuminococcus属の系統的多様性が高く、存在量が減少していた。しかし、先行研究とは異なり、症例では対照と比較してPrevotellaの存在比が減少していることが観察された41。

これら4つの研究を検証すると、研究間で一貫性と矛盾の両方が浮かび上がってくる。しかし、1つの研究では、Blautiaの存在量が減少し、Prevotellaの存在量が増加した。39 研究間のマイクロバイオーム組成の違いは、前述の人口ベースの違い、マイクロバイオーム解析の処理および分析技術の違い、または併存する疾患などのいくつかの要因による可能性がある。シェーグレンのマイクロバイオームの特徴を明らかにし、潜在的な交絡因子を検証するさらなる研究が必要である。

腸内細菌が免疫介在性ドライアイとシェーグレンの炎症細胞やマーカーに与える影響について
免疫介在性ドライアイとシェーグレンにおける腸内細菌とT細胞プロファイルの関連性は、いくつかの研究で検討されています（図2）。前述のように、無菌CD25KOマウスは、CD25KOの通常飼育マウスと比較して、ドライアイの表現型が悪化することが判明した37。これは、腸内細菌の異常が、リンパ球に関連した炎症の増加に寄与していることを示唆している。さらに、免疫介在性ドライアイ患者を対象とした研究において、様々なドライアイ指標と血中T細胞プロファイルの関係を明らかにした。ドライアイの症状の重さは、エフェクターT細胞（Th1: r=0.76, p=0.01; Th17: r=0.83, p0.003）および制御性T細胞（CD25: r=0.66, p=0.04; FoxP3: r=0.68, p0.03）頻度のいずれとも正の相関がありました41。角膜の染色とエフェクターT細胞（Th1: r=0.48, p=0.19; Th17: r=0.47, p=0.21）の間に正の相関が認められ、角膜染色と制御性T細胞（CD25: r=-0.66, p=0.06; FoxP3: r=-0.54, p0.13）の間には負の相関が同定されている。これらの後者の関係は、10人だけの力不足の分析のため、統計的に有意ではなかったが、これらの知見は、角膜染色の重症度が、エフェクターT細胞集団と正の関係を持ち、制御性T細胞集団と逆の関係を持つことを示唆する可能性がある41。


図2
図2
腸内細菌、免疫マーカー、ドライアイ疾患の兆候の間の報告された関係。
可溶性炎症マーカーとマイクロバイオーム組成の関係については、年齢、性別、肥満度をマッチさせた19人のシェーグレン患者と19人の健常対照者を対象としたスペインでの研究でも検討されています42。シェーグレン病患者において、炎症性サイトカインのインターロイキン-17（IL-17）および腫瘍壊死因子（TNF）-αは、ビフィズス菌の血清レベルと負の相関があった（R2=0. 742, B=-1.289, p<0.001およびR2=0.697, B=-0.580, p<0.001）、一方IL-17はRuminococcus（R2=0.742, B=-0.815, p<0.001）に対して正相関があった。IL-12はLachnospira（R2=0.897, B=-0.601, p<0.001），Roseburia（R2=0.897, B=-0.641, p<0.001），Bifidobacterium（R2=0.897, B=-0.715, p<0.001）に対してマイナスの関連が，Enterobacter（R2=0.897, B=0.562, p<0.001）に対してはプラスの関連を持っていました．IL-6は，ブラウチア（R2=0.835, B=-0.132, p=0.022）およびローズブリア（R2=0.835, B=-0.785, p=0.001）とは負の，エシェリヒア・コリ（R2=0.835, B=0.678, p＜0.001）とは正の相関があった．これと同じパターンは、健常対照者では認められなかった。特に、炎症性サイトカインIL-6およびTNF-αとParabacteroides distasonisの間にのみ、有意な負の相関が認められた（それぞれ、R2=0.948, B=1.139, p<0.001 および R2=0.570, B=0.570, p=0.011 ）。興味深いことに、シェーグレン病の患者も健常対照者も、同じ抗炎症性サイトカインの関連性を共有していた。両グループにおいて、抗炎症サイトカインIL-10はFaecalibacterium prausnitzii（R2=0.325、B=0.570、p=0.011；R2=0.494、B=1.337、p<0.001、それぞれ）およびRuminococcus（R2=0.325、B=0.259、p=0.029、それぞれ）と正の相関があった。最後に、Treg細胞の発達と機能に関与するFOXP3 mRNAの発現は、シェーグレン患者（R2=0.547, B=0.548, p=0.029）と健常対照者（R2=0.547, B=0.670, p=0.016）双方においてB. fragilisと正の関連があった42。これらの研究はまとめて、免疫媒介性ドライアイの細胞および水溶性の免疫プロファイルにおける変化と腸のディスバイオシスが関連していることを示唆した。細菌組成、臨床指標、免疫プロファイルの間に認められた相関関係を検証するためには、多様な集団を対象としたより大規模な研究が必要ですが、このような相関関係が存在することから、マイクロバイオームを調節することが免疫介在性ドライアイの治療法となる可能性が示唆されます。

マイクロバイオームを標的とした治療法
健康なマイクロバイオームを取り戻すことを目的とした腸内細菌の操作は、自己免疫疾患における疾患の表現型を変えるアプローチとして検討されています。この点で検討されてきた戦略には、食事の改善、プロバイオティクス、プレバイオティクス、糞便微生物移植（FMT）などがある（表1）。

表1
表1
食事による腸内細菌叢の操作
食事と栄養の役割は、免疫介在性ドライアイの治療法として研究されてきた。ある研究では、地中海食とシェーグレン病の関係を調べました。原発性シェーグレンと診断された成人82人と、症状はあるがシェーグレンの基準を満たさない成人51人において、地中海食スコア（1週間の特定の食品の摂取量に基づくアンケートによって算出）が高いほど、シェーグレンにかかる確率が低いことと関連していた。興味深いことに、多変量解析で最も強い逆相関が認められたのは、魚と野菜の摂取でした。44 魚の摂取は、RAなど他の自己免疫疾患のリスクも低減することが示されています。

動物実験でも、ドライアイにおける食事の役割が検討されている。ある研究では、4週齢のC57BL/6マウスを用い、高脂肪食が涙腺機能に及ぼす影響を調査しました。その結果、高脂肪食を与えたマウスは、標準食を与えたマウスと比較して、涙液分泌量の低下、炎症性CD4+T細胞浸潤の増加、TNF-αやIL-1βなどの炎症性因子の増加、アシナー細胞および筋上皮細胞のアポトーシスの増加などの病理学的変化を示した。高脂肪食を摂取していたマウスに標準食を導入したところ、炎症細胞や炎症性因子の減少、抗炎症サイトカインのアップレギュレーションなど、涙腺の病理学的変化が一部回復した46。これらの研究は、特定の食事と疾患の重症度および炎症シグナルの間の関係性を示唆している。

プロバイオティクスとプレバイオティクスによる腸内細菌叢の操作
プロバイオティクスとプレバイオティクスは、免疫介在性ドライアイに関連する疾患において、腸内細菌叢の構成と下流代謝産物を改善する方法としても研究されている。ある前向きな臨床試験では、急性GVHDの症状や徴候の予防におけるプレバイオティクスの有効性が評価されました。レジスタントスターチ、グルタミン、繊維、オリゴ糖を含むプレバイオティクスサプリメントを、同種造血幹細胞移植前の43人に移植後28日まで毎日投与し、142人には移植前にプレバイオティクスを投与しなかった。全体として、プレバイオティクスは移植後100日目の全グレードの急性GVHDの発生を減少させた（53％対73％、p＝0.004）。さらに、プレバイオティクスを摂取した人は、対照群と比較して、口腔粘膜炎の期間（中央値、11日対14日、p<0.001）と重症度（Eilersの口腔評価ガイドで測定）、下痢の期間（中央値、7日対9日、p=0.049）、オピオイド使用期間の短縮（中央値8日対10日、p=0.013）が減少していた。さらに、プレバイオティクス群と対照群では、ベースラインと比較して28日目に微生物のα多様性（Shannon index）が安定または増加した人の割合が高かった（増加：20％ vs 2.8％、安定：23.3％ vs 20.8％、減少：57.7％ vs 76.4％；p=0.004）47.

プロバイオティクスは、二次性シェーグレン病を併発することの多い RA に関しても研究されている。60人のRA患者を対象としたダブルマスク試験で、半数はLactobacillus acidophilus、Lactobacillus casei、Bifidobacterium bifidumを含むプロバイオティクスカプセルを、残りの半数はセルロース入りのプラシーボカプセルを摂取した。8週間の毎日の介入後、プロバイオティクス補給はRAの疾患活動性スコアを有意に改善し、炎症マーカーである高感度C反応性タンパク質濃度を減少させた48。

さらに、ドライアイに対するプレバイオティクスとプロバイオティクスの効果も、動物モデルで評価されている。49 プレバイオティクスとして酪酸を直接投与するか、プロバイオティクスとして酪酸産生クロストリジア菌を投与して酪酸レベルを補充すると、腸管上皮細胞の接合部の完全性が著しく改善し、アポトーシスが減少して急性GVHDの重症度が軽減されました。残念ながら、この研究ではドライアイのパラメータは特に報告されていない49。

プレバイオティクスとプロバイオティクスの疾患修飾作用は、抗炎症作用に起因している可能性がある。アイルランドで行われた無作為二重盲検試験では、ビフィドバクテリウム・インファンティスを含むプレバイオティクスを摂取した健康なボランティア27人と、プラセボを摂取した健康なボランティア12人が比較された。50 この研究は、ビフィズス菌が免疫調節反応を引き起こすことを示唆しており、炎症性疾患を持つ人々に役立つ可能性を強調するものである。これらの知見は、免疫介在性ドライアイの患者にも当てはまる可能性がありますが、免疫介在性またはSDEの患者に対するプレバイオティクスおよびプロバイオティクスの効果に関する研究はまだ報告されていません。

FMTによる腸内細菌叢の操作
FMTは、健康なドナーから患者に腸内細菌叢を移植するプロセスであり、異常な腸内細菌叢を安定した健康なものに置き換えることを目的としています。技術的な難しさはあるものの、FMTは免疫介在性ドライアイに関連する自己免疫疾患の治療法として検討されています。例えば、非盲検試験において、幹細胞移植後にGVHDを起こした4人の患者に、1回または2回分のFMT（健康な配偶者や親族からの）を浣腸で投与しました。FMTの1カ月後、排便の一貫性と頻度を含む胃腸症状の改善が認められた。これは、Lactobacillus、Bacteroides、Bifidobacterium、Faecalibacteriumなどの有益なバクテリアの増加と相関していた。

我々のグループによる研究では、10人の免疫介在性ドライアイ患者（うち5人はシェーグレンの完全な基準を満たし、5人はシェーグレンの初期マーカーを持つ）に対するFMTの安全性と有効性が調査された。健康なドナー（OpenBiome）から1週間間隔で2回、浣腸によるFMTを受けたところ、10個のマイクロバイオームのうち8個がドナーのマイクロバイオームに向かって移動していた。しかし、3ヶ月後の追跡調査では、ほとんどの人が元のマイクロバイオームに逆戻りした。注目すべきは、ある種の植物群、クラス、属の存在量が、3ヶ月間、レシピエントのベースラインプロファイルと比較して、ドナーのプロファイルにより近いままであったことである。最終的に、FMTの使用による副作用は確認されず、研究コホートの半数（シェーグレン基準を満たした5人中4人）が、最終フォローアップ時に胃腸とドライアイの症状が改善したと主観的に報告しました。しかし、全体として、ドライアイの症状や徴候は、治療によって統計的に変化しませんでした。

FMTは、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、特発性血小板減少性紫斑病など、他の自己免疫疾患でも検討されています。無作為化比較試験において、75 名の潰瘍性大腸炎患者に、健康なドナーからの FMT またはプラセボを週 6 回投与した。52 FMTはメタボリックシンドローム患者でも検討されており、FMTの効果に影響を与えるドナーの特性の重要性が強調されている。肥満者18名（肥満度30kg/m2以上またはウエスト周囲径102cm以上、空腹時血糖値5.6mmol/L以上）を対象としたダブルマスク試験において、被験者は胃十二指腸チューブによる同種移植（痩せた男性ドナーから）または自家移植（自分で集めた糞便から）にランダムに振り分けられた。さらに、FMT は自己免疫性神経疾患に対する治療法としても検討されている。多発性硬化症と便秘を持つ3人の患者を対象とした非盲検試験において、FMTを1～2週間毎日注入したところ、歩行能力の回復、知覚障害の減少、エネルギーレベルの改善など、神経症状の客観的改善が認められました54。FMTが他の免疫疾患で成功していることから、FMTによる腸内細菌操作法は、免疫介在性ドライアイの将来の治療法となる可能性を秘めており、最も有効な経路と頻度はまだ決定されていません。

免疫介在性ドライアイにおけるOSMの役割
OSMもまた、免疫介在性ドライアイに関与している可能性がある。55 56 OSMの構成も腸内細菌叢とは異なっており、腸内細菌のFirmicutesに対して、眼球表面ではProteobacteriaが優勢である57 58。

16S rDNA配列決定法を用いて、様々な集団のドライアイにおける下結膜OSMを調査した研究があるが、結果はまちまちであった。ある研究では、テキサス州に住む15人のSDE患者と8人の健常対照者のOSMを調査した。シェーグレン症候群の患者には、マイクロバイオームの組成、豊富さ、構造に関して有意な差は認められなかった。中国の北京で実施されたある研究では、23人のSDE患者、36人のNDE患者、39人の健常対照者を調査した。テキサスでの研究とは異なり、シェーグレンの患者は、コントロールおよびNDEと比較して、アルファ多様性が有意に減少し、3群間の有意な組成の違い（ベータ多様性）も見られた。最も顕著な違いは、SDE群ではNDE群および対照群と比較して放線菌の相対量が有意に増加し、SDE群では対照群と比較してシアノバクテリアとバクテロイデスの存在量が有意に減少したことである59。同様に、NDEの被験者72人と比較して原発性シェーグレンの被験者48人のOSMを調べた韓国の研究では、シェーグレン群ではNDEと比較してα多様性が著しく減少していることが指摘されている。60 全体として、アジアの2つの研究では、シェーグレン群とその他の群との間でアルファ多様性の減少が認められたが、ベータ多様性の所見は一様ではなかった。

シェーグレンに限らず、免疫介在性ドライアイにおけるOSMの違いも研究により報告されている。中国陝西省のある研究では、ドライアイ（OSDI≧13、Schirmer's≦5）の人を、自己免疫疾患（全身性エリテマトーデス、RA、シェーグレン、全身性硬化、バベスを含む）の存在（n=38）または不在（n=49）別にグループに分け、その中で、シェーグレン症候群の人は、OSDI≧5、RA≦5、Schirmer's≦5のグループに分類されました。アジアの研究とは異なり、自己免疫疾患を持つ人は、自己免疫疾患を持たない人と比べて、α多様性は同程度であったが、組成に大きな違いがあった。特に、Actinobacteria、Firmicutes、Bacteroidesの相対存在量が増え、Proteobacteriaの相対存在量が著しく減少していた61。

まとめると、免疫介在性ドライアイ患者では、非免疫性ドライアイのサブタイプや対照群と比較して、OSM組成の違いが報告されているが、α多様性と組成の違いについては研究間で食い違いがある。腸内細菌叢の組成と同様に、集団ベースの違い（地理、食事、人口統計、併存疾患）などの潜在的な交絡因子が、研究間で異なる知見を説明する可能性があります。多様な母集団を対象としたより大規模な研究が必要ですが、OSMは微生物の調節を通じて免疫介在性ドライアイの治療ターゲットとなる可能性もあります。

免疫介在性ドライアイにおけるOSMの操作
OSM の調節は、ドライアイにおける治療の可能性がある。しかし、この概念を探求する研究はまばらである。ある研究では、春季角結膜炎患者の症状（かゆみ、羞明、熱感、涙）と徴候（結膜充血、化学変化、分泌物、Trantasドット、表面点状角膜炎）に対する乳酸菌点眼の有効性が評価された。イタリアで行われたオープンラベル試験では、7人の患者に1日4回、両目に乳酸菌点眼薬を4週間投与しました。これらの結果は有望であるが、これらの知見が免疫介在性ドライアイに有益な効果をもたらすかどうか は不明である。したがって、さらなる研究が必要である。

結論
全体として、上記の研究は、マイクロバイオーム、免疫系、免疫介在性ドライアイの間の複雑な相互作用を浮き彫りにしている。炎症性細菌種と抗炎症性細菌種のバランスは、免疫系の発達と機能、感染から局所的・全身的に体を守ること、そして炎症反応を適切に抑制することに重要である。いくつかの研究により、免疫介在性ドライアイに関連する自己免疫疾患において腸内細菌群の変化が認められ、その結果、腸内細菌群は、食事操作、プレバイオティクスやプロバイオティクス、FMTによって免疫介在性ドライアイの症状や兆候を緩和する治療標的として期待されています。しかし、免疫介在性ドライアイにおける明らかな微生物学的特徴は一つではないため、どの治療法がどの個人に最適であるかは明らかではありません。さらに、免疫介在性ドライアイにおけるOSMの役割はあまり理解されておらず、今後の重要な研究課題である。

脚注
寄稿者 著者全員は、アイデア、文献調査、執筆、編集、原稿の確認に貢献した。

資金提供 本研究は，シェーグレン財団，マイアミ大学学際チーム科学賞（UM SIP 2018-2R），退役軍人健康管理局研究開発室，臨床科学研究開発 I01 CX002015（AG），Biomedical Laboratory R&D Service I01 BX004893（AG） により支援された。Department of Defense Gulf War Illness Research Program W81XWH-20-1-0579 (AG) and Vision Research Program W81XWH-20-1-0820 (AG)、 National Eye Institute R01EY026174 (AG) and R61EY032468 (AG), NIH Center Core Grant P30EY014801 (institutional) and Research to Prevent Blindness Unrestricted Grant (institution)．

競合する利益。特になし。

成果発表と査読。委託研究、外部専門家による査読。

倫理に関する記述
論文発表のための患者同意
該当なし

倫理的承認
該当なし

論文情報
BMJ Open Ophthalmol. 2022; 7(1): e000956.
オンライン公開 2022 Jun 20. doi: 10.1136/bmjophth-2021-000956
PMCID：PMC9214397
PMID：36161855
Arjun Watane,1 Shyamal Raolji,2 Kara Cavuoto,2 and Anat Galorcor corresponding author2
1米国コネチカット州ニューヘブン，イェール大学眼科・視覚科学科
2マイアミ大学ヘルスシステム・バスコム・パルマー眼科研究所、米国フロリダ州マイアミ市
corresponding authorCorresponding author.
Dr Anat Galorに対応する; ude.imaim.dem@rolaGA
Received 2021 Dec 20; Accepted 2022 Jun 6.
Copyright © Author(s) (or their employer(s)) 2022. CC BY-NCで再利用を許可する。営利目的の再利用は不可。権利と許可を参照。BMJより発行されています。
本論文は、クリエイティブ・コモンズ 表示 非商業的 (CC BY-NC 4.0) ライセンスに従って配布されるオープンアクセス論文であり、原著を適切に引用し、適切なクレジットを与え、変更を示し、使用が非商業的であるという条件で、他の者がこの著作物を非商業的に配布、リミックス、改作、構築し、その派生著作物に異なる条件でライセンスすることを許可するものである。参照：http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/。
BMJ Open Ophthalmologyの記事は、BMJ Publishing Groupの提供でここに提供されます。
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