人工甘味料飲料と健康上のアウトカム：アンブレラ・レビュー

2023年5月13日オンライン公開
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人工甘味料飲料と健康上のアウトカム：アンブレラ・レビュー

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2161831323003150?via%3Dihub

著者リンク オーバーレイパネルCristina Diaz a, Leandro F.M. Rezende b, Angelo Sabag c d, Dong Hoon Lee e f, Gerson Ferrari g, Edward L. Giovannucci e h, Juan Pablo Rey-Lopez a i
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引用元
https://doi.org/10.1016/j.advnut.2023.05.010Get 権利と内容
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オープンアクセス
要旨
背景
人工甘味料（Artificially Sweetened Beverages：ASB）の消費量は、いくつかの国で増加している。しかし、いくつかのメタアナリシスでは、ASBsの習慣的な消費者（消費量が少ない、または全く消費しない場合）は、いくつかの健康アウトカムにおいてリスクが増加することが判明している。
目的
我々は、メタアナリシスの包括的レビューを行い、ASBsと健康アウトカムとの間の観察的関連性を主張するエビデンスの信頼性を評価した。
方法
2022年5月25日までに発表された、ASBsと任意の健康アウトカムとの関連を検討したシステマティックレビューについて、Web of Science、Embase、PubMedでデータ検索を実施した。各健康アウトカムに関するエビデンスの確実性は、アンブレラレビューで使用されたテストの統計的結果に基づいて得られたものである。質の高いシステマティックレビューを特定するために、AMSTAR-2ツール（16項目）を使用した。各項目の回答は、以下のように評価された： 各項目の回答は、「はい」、「いいえ」、「部分的にはい」（標準に部分的に準拠している場合）の3段階で評価した。
結果
7つのシステマティックレビュー（コホート研究51件、ケースコントロール研究4件）から得られたPECO（Population, Exposure, Comparison group, Outcome）がユニークな11のメタアナリシスのデータを対象としました。ASBは、肥満、II型糖尿病、全死亡、高血圧、心血管疾患発症の高リスクと関連していた（非常に示唆に富むエビデンスで支持）。その他のアウトカム（大腸がん、膵臓がん、消化器がん、がん死亡率、心血管死亡率、慢性腎臓病、冠動脈心疾患、脳卒中）に対するエビデンスは弱かった。AMSTAR-2を用いたシステマティックレビューの品質評価結果では、適格な研究の資金源が不明確であること、著者の指針となる研究プロトコルがあらかじめ定義されていないことなど、いくつかの顕著な欠陥が見られた。
結論
ASBの摂取は、肥満、II型糖尿病、全死亡、高血圧、心血管疾患発症の高リスクと関連していた。しかし、ASBが健康状態に及ぼす影響を理解するためには、ヒトを対象としたさらなるコホート研究や臨床試験が必要である。
キーワード
アンブレラレビュー
人工甘味料飲料
微生物叢
スクラロース
アセフルサムカリウム
略称
ASBs
人工甘味料飲料
信頼区間
信頼区間
LPS
リポポリサッカライド
PECO
母集団、暴露、比較、結果
SSBs
砂糖入り飲料
RR
相対的リスク
ASBsと複数の健康アウトカムに関するシステマティックレビューの最初の包括的レビューである。コホート研究において、ASBsの高摂取は、肥満、II型糖尿病、全死亡、高血圧、心血管疾患発症のリスクと関連している（非常に示唆的なエビデンス）。しかし、ランダム化試験を用いたレビューの数が少ないため、多くの関連性が因果関係であるかどうかはまだ不明である。
はじめに
人工甘味料飲料（ASB）は、砂糖入り飲料（SSB）の代替品として販売されている。食品・飲料業界（または業界が資金提供した研究）は、ASBは砂糖不使用で低カロリーまたは無カロリーであるため、健康的な選択肢であると考える。米国では、2006年から2015年の間に通常のソーダの売上が減少し、ボトルウォーターの売上が増加しました（1）。砂糖入り飲料の消費に関連する健康上の懸念は、消費者の間で他のより健康的な購入方法を採用することを支持するかもしれません。
しかし、人工甘味料製品を取り巻く安心できる主張にもかかわらず、ASBの消費は人間にとって完全に健康的ではない可能性があるという証拠が増えつつあります。実験的研究では、マウス（2）およびヒト（2,3）において、腸内細菌叢が急速に変化しており、代謝、食欲、脂肪蓄積を制御する上で重要な役割を担っていると考えられています。いくつかのシステマティックレビューやコホート研究のメタアナリシスでは、ASBsの消費量が多い（対少ない）ことは、全死亡率（4、5、6）、心血管疾患（CVD）死亡率（5、6）およびがん発症率（7）の高いリスクと関連していた。一方、がん死亡率については、2つのメタアナリシスで有害な関連性を示す証拠は見つからなかった（5,6）。
アンブレラレビューは、これまでの系統的レビューやメタアナリシスで報告された関連性の強さを要約したものである。この新しい方法論は、分野全体にわたって重複し、相反するレビューの数が増えていることを克服することを目的としている(8,9)。
最近のレビューでは相反する結果が存在するため、我々はシステマティックレビューとメタアナリシスの包括的レビューを実施し、ASBsと健康アウトカムとの観察的関連性を主張する証拠の確実性を評価し、潜在的な偏りや矛盾を特定しました。また、ASBsと健康アウトカムに関するシステマティックレビューのデザイン、分析、報告において、将来の方法論者や著者を導くために、システマティックレビューとメタアナリシスの方法論的な質も評価した。
方法論
文献検索
2022年5月25日までに発表された、ASBと任意の健康アウトカムとの関連を検討したシステマティックレビューについて、Web of Science、Embase、PubMedを検索した。著者らがどのようなキーワードと検索データベースが適切かについて合意した後、1人の研究者（AS）が最初の文献の特定を担当した。文献検索の結果の記述には、PRISMA 2020ガイドラインを使用した(10)。補足表1に、今回のアンブレラレビューで使用した検索戦略の詳細を示す。
適格性基準
ASBとあらゆる健康結果との関連を評価したシステマティックレビュー（メタアナリシスを行ったかどうかは問わない）、コホート研究（ベースライン時の健康な集団の中で）および／またはケースコントロール研究、ランダム化比較試験の中から選択した。メタアナリシスで横断研究がプールされている場合は、デザイン上、エビデンスレベルが弱いため除外した。メタアナリシスで研究デザイン（コホート、ケースコントロール、横断研究）が混在している場合は、特に横断研究を除外してメタアナリシスを再解析した。システマティックレビューに、暴露変数がASBの代わりに人工甘味料の他の供給源（例えば、食品に添加された甘味料やテーブルトップ甘味料）を評価するオリジナル研究が含まれている場合、それらを除外した。また、SSBsやエナジードリンク、ジュースのデータのみをプールして分析したシステマティックレビューも除外した。ASBsと特定の健康結果との関連を扱った適格なシステマティックレビューが複数ある場合は、含まれる研究数が最も多いメタアナリシスを選択した。また、ナラティブレビューや会議録として発表されたシステマティックレビューは除外した。
2人の研究者（CDとJPRL）が独立して、ソフトウェアRayyan（https://www.rayyan.ai）を用いてタイトルと抄録で論文をスクリーニングし、選択段階ではフルテキスト論文を読んだ。第3著者（AS）は、研究者間の意見の相違を解決した。
データ抽出
2名の研究者（CDとJPRL）が独立して以下のデータを抽出した： 1) 筆頭著者名と出版年、2) Population, Exposure, Comparison group, Outcome (PECO) question 3) Exposure variable, 4) Outcome variable, 5) 各システマティックレビューに含まれる研究数とUmbrella Reviewに含まれる研究数、 6) cohort study数、 7) case-control study数、 8) ASBs摂取量が多い場合と少ない場合を比較した完全調整モデルの効果量（RRおよび95％信頼区間CI））、9）システマティックレビューを実施するための資金提供元。著者間で回答が一致しない場合は、再度原データを検討し、合意形成を図った。
質の高いシステマティックレビューの特定-AMSTAR-2
2名の研究者（CDとJPRL）は、AMSTAR-2（11）というツールを用いてシステマティックレビューの方法論的品質を評価しました。このツールは、研究者が高品質なシステマティックレビューを識別するための16項目からなる： 1）レビューの目的と方法の記述におけるPECO要素の使用、2）よく練られた研究プロトコルの遵守、3）研究デザインの選択の正当化、4）包括的な文献検索戦略の使用、5）重複した研究選択、6）重複したデータ抽出、7）除外した研究のリストと正当化の提供、 8) 含まれた研究の十分な詳細な説明、9) 含まれた研究のバイアスのリスクを評価するために使用した適切な手法、10) 選択した研究の資金源の報告、11) メタアナリシスの統計解析の適切な方法、12) メタアナリシスにおいてバイアスのリスクの評価結果が考慮されている、13) バイアスリスクの評価結果が検討された、14）統計的異質性の原因が検討された、15）出版バイアスが評価・検討された。各項目の回答は、以下のように評価した： 各項目の回答は、「はい」、「いいえ」、「部分的にはい」（標準に部分的に準拠した場合）の3段階で評価した。
統計解析
対象となる各システマティックレビューおよびメタアナリシスの平均効果（RRおよび95％CI）を推定するため、報告されたASBs摂取量が最も少ないものを基準群（対最高摂取量）として標準化し、ランダム効果モデルを実行した。固定効果モデルによる結果も提供され、これは研究間の異質性が欠如している場合に推奨される。研究間の矛盾や効果のばらつき（統計的異質性）を定量化するために、I2を使用しました。I2は、効果推定値の変動のうち、サンプリングエラーではなく異質性に起因する割合を表す。予測区間は、平均的な効果とは異なる可能性のある1つの個々の研究設定内の効果を考慮するために計算された(12)。小規模研究効果バイアスは、回帰非対称性検定（Egger's test）により各メタアナリシスで評価した（13）。Eggerの検定p値<0.10で、メタアナリシスの標準誤差が小さい研究（最大研究）における関連性の大きさが、メタアナリシスのランダム効果推定値より保守的である場合。過剰有意性検定は、各メタアナリシスに含まれる統計的に有意な結果（P<0.05）を有する研究の予想数（E）と実際に観察された研究数（O）が異なるかどうかを判断するものである（14）。エビデンスの確かさは、以下の基準に従って4つのカテゴリー（強い、非常に示唆的、示唆的、弱い）に分類した： ランダム効果モデルのメタアナリシスのP値、Eggerの回帰非対称性検定（小規模研究効果）のP値、メタアナリシスで最大の研究を用いた過剰有意性検定のP値、症例数。これらの基準は、過去の文献におけるアンブレラレビューで使用されている（9）。すべての統計解析は、Stata V.16 (College Station, Texas, USA)を用いて実行した。
結果
ASBと健康アウトカムに関するシステマティックレビューの同定
データベースからスクリーニングされた4570件のレコードのうち、重複を除去した後（図1）、ユニークなPECOを持つ11件の報告がアンブレラレビューに含まれました（7件のシステマティックレビューから得られた）（4、6、15、16、17、18、19）。
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図1. PRISMA 2020の様子。ASBと健康アウトカムに関するシステマティックレビューの同定。
補足表2は、7つのユニークなシステマティックレビューのうち、選択された11の報告の記述的データを示している。検討したアウトカム変数は、心血管死亡率（15）、消化器がん（16）、大腸がん（16）、慢性腎臓病（17）、全死亡率（6）、がん死亡率（6）、肥満（4）、II型糖尿病（4）、高血圧（4）、心疾患発症（18）および膵臓がん（19）である。選択された11の報告には、合計51のコホート研究と4つのケースコントロール研究がありました。4つのシステマティックレビュー（14、6、4、18）から5つの報告において、ASBsの摂取量が多いほど、心血管死亡率、全死亡率、肥満、II型糖尿病、高血圧、心血管疾患発症のリスク上昇と関連していることが示された。著者は、それぞれのシステマティックレビューを実施するために、以下の資金源を申告した： 資金源なし（15）、未報告情報（16）、病院（17、6）、財団（4）、国家プログラム（18、19）。
補足表3は、選択したシステマティックレビューとメタアナリシスで除外した原著論文（とその理由）である。ASBに関するいくつかのメタアナリシスでは、著者は、SSBのみ（7研究）、SSB＋ASB（11研究）、SSB＋ASB＋ジュース（2研究）のオリジナルデータをプールし、曝露には、パッケージから飲料に添加されるサプリメントによる人工甘味料（8研究）を含み、曝露変数の定義は不十分である： 例：人工甘味料（食品サプリメントと飲料を含むかどうか不明）（2試験）、転帰変数に非特異的がん部位（1試験）、転帰変数に（2型糖尿病ではなく）糖尿病前症（1試験）、曝露群にASBsの非消費者（3試験）。
ASBと健康アウトカムとの関連性に関するエビデンスの確かさ
アンブレラレビューの結果は、表1に示すとおりである。心血管疾患発生率レビュー（18）でプールされたオリジナル研究から、2つの健康アウトカム（冠動脈性心疾患と脳卒中）がメタ分析され、アンブレラレビューの主要な結果に追加された。13のメタアナリシスのうち9つが、ランダム効果モデルにおいて統計的に有意な関連を示した（P<0.05）。効果量（RR）は1.13（高血圧）～2.28（慢性腎臓病）の範囲であった。ランダム効果モデルのP<10-6を閾値とした場合、全死亡（RR 1.19; 95%CI 1.11 to 1.27）、肥満（RR 1.55; 95%CI 1.23 to 1.96） 、II型糖尿病（RR 1.39; 95%CI 1.22 to 1.57） 、高血圧（RR 1.13; 95%CI 1.10 to 1.16） および心疾患発生（RR 1.23; 95%CI 1.14 to 1.32） という4件の関連付けは依然として静的に有意でした。
表1. 人工甘味料飲料（ASB）と健康アウトカムに関するアンブレラレビューメタ解析（コホート研究およびケースコントロール研究）。
健康アウトカム研究数症例数/総サンプル数ランダム効果、RR（95％CI）ランダム効果、P値固定効果、RR（95％CI）固定効果、P値95％予測区間I2（P値）EggerのP値超過有意差
O/E（P値）最大の研究、RR（95％CI）心血管死亡率320599/7833821.29 (1.09, 1.54)0.0041.25 (1.16, 1.34)0.0000.16, 10.4279.8 (0.01)0.283/2.86 (0.710)1.13 (1.02, 1.25)Gastro-intestinal cancer 85857/17476891. 10 (0.95, 1.27)0.1911.10 (0.98, 1.23)0.1120.78, 1.5533.2 (0.16)0.901/1.37 (na)1.01 (0.77, 1.) 31)大腸がん43316/7447421.00 (0.84, 1.20)0.9701.00 (0.87, 1.16)0.9850.55, 1.8333.6 (0.21)0.730/1.16 (NA)1。 01 (0.77, 1.31)慢性腎臓病2837/41882.28 (1.34, 3.88)0.0022.16 (1.48, 3.16)0.000-17.5 (0.27)2/2.00 (NA)2.02 (1.36, 3.01)All-cause mortality684729/9888071.19 (1.11, 1.27)0.0001.20 (1.16, 1.25)0.0000. 97, 1.4663.7 (0.02)0.545/6.00 (NA)1.21 (1.14, 1.29)Cancer mortality316135/6393941.08 (0.92, 1.26)0.3281. 12 (1.03, 1.21)0.0060.21, 5.5762.1 (0.07)0.131/2.66 (NA)1.16 (1.04, 1.29)Obesity42087/111681.55 (1.23, 1.96)0. 0001.51 (1.28, 1.78)0.0000.67, 3.6144.2 (0.15)0.363/3.85 (NA)1.59 (1.23, 2.07)Type II Diabetes1022424/3240411.39 (1.22, 1.57)0.0001.24 (1.18, 1.30)0.0000.95, 2.0274.2 (0.00)0.037/4.60 (0.130)1.10(1.03, 1. 19)高血圧356893/1327791.13 (1.10, 1.16)0.0001.13 (1.10, 1.16)0.0000.97, 1.320.0 (0.91)0.991/1.74 (NA)1.13 (1.10, 1.16)Cardiovascular disease incidence713570/5747721.23 (1.14, 1.32)0.0001.23 (1.15, 1.31)0.0001. 09, 1.397.7 (0.37)0.054/4.65 (NA)1.20 (1.09, 1.31)Coronary Heart Disease39949/3067931.16 (1.05, 1.28)0.0021. 15 (1.07, 1.23)0.0000.47, 2.8434.4 (0.22)0.492/2.52 (NA)1.10 (1.00, 1.20)Stroke47149/3082981.24 (1.09, 1. 42)0.0011.22 (1.12, 1.32)0.0000.81, 1.9128.9 (0.24)0.213/2.43 (0.560)1.20 (1.09, 1.31)Pancreatic cancer52956/11047021. 14 (0.93, 1.40)0.2151.15 (0.97, 1.37)0.1020.69, 1.8825.7 (0.25)0.240/3.57 (na)1.25 (0.94, 1.66)
13のメタアナリシスのうち4つはI2<30%（異質性は重要でないかもしれない）、4つは中程度の異質性I2>30～50%、5つは実質的またはかなりの異質性I2>50%であった。1つのメタアナリシス（18）のみで、予測区間値がヌル値（1.09-1.39）を除外した。すべてのメタアナリシスで、最大規模の研究の効果推定値が要約ランダム効果推定値と比較して保守的であり、Egger検定のP値が0.1以上であったことから、小規模研究効果バイアスが認められた。
エビデンスの確かさについては（表2の結果参照）、検討された関連はいずれも強いエビデンスによって支持されていなかった。ASBと、肥満、II型糖尿病、全死亡、高血圧、心血管疾患発症との関連は、非常に示唆に富むエビデンスによって裏付けられたものであった。最後に、大腸がん、膵臓がん、消化器がん、がん死亡率、心血管死亡率、慢性腎臓病、冠動脈性心疾患、脳卒中については、弱いエビデンスが見出されました。
表2. 人工甘味料飲料（ASBs）と健康アウトカムに関連する観察研究のメタアナリシスにおけるエビデンスの確かさ。
健康上の成果エビデンスの確実性使用した基準-ストロンガP<10-6; >1000件; メタアナリシスにおける最大の研究のP<0.05; I2<50%; 小規模研究効果なし†; 予測間隔はヌル値を除外し、過剰有意バイアスなし3肥満、II型糖尿病、全死亡、高血圧、心血管病発症高示唆aP<10-6; >1000件; P<0. 05メタアナリシスにおける最大規模の研究-SugestiveaP<10-3; >1000例大腸がん、膵臓がん、消化器がん、がん死亡率、心血管死亡率、慢性腎臓病、冠動脈心疾患、脳卒中WeakaP<0.05
a
Pはメタアナリシス無作為効果モデルのP値を示す。† 小規模研究効果は、ランダム効果モデルの推定値が最大研究の点推定値より大きいEggerの回帰非対称性検定（P≦0.1）のP値を基準とする。‡ メタアナリシスにおける最大の研究を用いた有意性超過検定の P 値（P>0.1）を基準とする。
選択したシステマティックレビューの方法論的質
AMSTAR-2による選択されたシステマティックレビューおよびメタアナリシスの方法論の質の評価結果を表3に示す。大半の報告（11件中8件）は、PECOの要素に従って、システマティックレビューの目的と方法を記述していた。3報は、システマティックレビューを実施する前に、研究プロトコルをよく練っていた。選択目的の対象となる研究デザインの選択を正当化した報告は1件のみであった。すべてのシステマティックレビューは、使用した検索戦略を部分的に記述していた。文献の選定は、すべての報告で最低2名の著者によって行われた。ほとんどの報告（11報中8報）では、2名の評価者によるデータ抽出が行われた。除外された研究のリストとその正当性を示したのは1報のみであった。含まれる研究の詳細な説明は、5つの報告で行われた。バイアスのリスクを評価するための適切な手法が、AMSTAR-2が推奨する基準に部分的に準拠しているものは10報であった。いずれの報告も、異なるレビューで選択された各原著研究の資金源の詳細を提供していない。6報では、メタアナリシスの統計解析に適切な方法が用いられていた。3報では感度分析でバイアスのリスク評価を採用していた。2報では、バイアスリスク評価の結果について、考察にコメントを記載している。4報は、統計的異質性の潜在的な原因について考察している。最後に、11報中9報が出版バイアスを評価し、結論への影響を論じている。
表3. AMSTAR-2を用いた選択されたシステマティックレビューとメタアナリシスの方法論的品質。
参考文献アウトカム変数AMSTAR-2 Ítems12345678910111213141516Baghavathula et al. (15)Cardiovascular mortalityYesNoPartial YesYesNoPartial YesNoYesYesYesJatho et al. (16)消化器がんYesNoNoPartial YesYesNoPartial YesYesYesNoYesNoJatho et al. (16)大腸がんYesNoNoPartial YesYesNoPartial YesYesYesNoYesNoLoら(17)慢性腎臓病YesNoNoPartial YesYesNoPartial YesNoNoYesNoPanら(16)大腸がんYesNoPartialesYesNoPartialesNoYesNoYesNoYes No. (6)全死亡率NoPartial YesYesYesPartial YesYesYesPartial YesYesPartial YesNoNoNoNoYesPan et al. (6)がん死亡率NoPartial YesNoPartial YesYesYesPartial YesPartial YesNoNoNoYesQin et al. (4)肥満YesNoNoPartial YesYesNoYesPartial YesYesNoYesQinら (4)II型糖尿病YesNoNoPartial YesYesNoYesPartial YesYesNoYesQinら. (4)高血圧症YesNoNoPartial YesYesNoYesPartial YesYesNoYesYesYin et al.高血圧症YesNoNoPartial YesYesNoYesPartial YesYesNoYesQin et al. (18)心血管疾患発症率NoYesYesPartialYesYesYesPartialYesYesYesYesLlahaら(19)膵臓がんYesYesNoPartialYesYesNoYesYesNoYesNoYes
感度分析
表2のランダム効果モデルのRRと、アンブレラレビューで得られた効果推定値の方向性は変わらなかった。しかし、ASBに関する今回のアンブレラレビューで得られた効果量は、対象となったメタアナリシスで報告された効果量よりも若干強かった。
考察
本アンブレラレビューでは、ASBsの消費と13の健康アウトカムとの関連性に関するエビデンスの確実性を評価し、コホート研究の疫学的エビデンスの信憑性を評価した。主な解析（表1）では、ASBsの大量摂取は、心血管死亡率、慢性腎臓病、全死亡率、肥満、II型糖尿病、高血圧、心血管疾患発症（冠動脈心疾患と脳卒中を含む）、膵臓癌の9つのアウトカムと正の統計的有意な関連を示した。しかし、様々な統計的検定を用いてエビデンスの確かさを評価した結果、エビデンスが示唆に富むのは5つのアウトカム（肥満、II型糖尿病、全死亡、高血圧、心血管疾患発症）のみであることがわかりました。
ヒトを対象とした最近の実験的研究により、人工甘味料によって引き起こされる急速で有害な心代謝の変化が実証されている（3、20）。特にスクラロースとサッカリンは、健康な成人において、毎日わずか2週間摂取しただけで耐糖能異常と関連することが明らかになった(3)。しかし、ヒトの腸内細菌叢に対するスクラロースの実験的影響については、研究によって一貫性のない知見が得られています。ある臨床試験では、スクラロースが腸内細菌の相対的な存在量に影響を与えないことが報告されているが（21、22）、低用量のスクラロース（48mg）を10週間毎日摂取すると、堅果類（Blautia coccoides）が3倍に増え、Lactobacillus Acidophilusが0.66倍に減ることがわかったものもあった（20）。これらの結果は、異なる研究間で使用されたスクラロースの用量が異なることによって説明される可能性がある。非常に高用量のスクラロースを用いた試験で観察された無効な効果を説明するために、ベル型の用量反応効果が示唆されている（20）。さらに、人工甘味料が腸壁の免疫反応を誘発する可能性を示唆する動物実験が増加している(23)。リポポリサッカライド（LPS）は、腸の透過性を高め、単球やマクロファージによる炎症性メディエーターの産生を刺激する内毒素である。人工甘味料（ステビア、スクラロース、サッカリン、アセスルファムカリウム）の摂取はLPS値を増加させ（23）、この変化が好ましくない免疫学的反応につながることが示唆されている。ASBは歴史的に体重増加やII型糖尿病の予防に推奨されてきたが、我々のアンブレラレビューでは、ASBは肥満やII型糖尿病のリスク上昇と関連していることが示された。このテーマに関する観察研究は、バイアスがかかりやすいかもしれません。ASBsの消費者は、病気になったり（例えば、心代謝リスク因子を発症したり）、最近の体重増加を経験したりしたために、これらの人工製品を選択した可能性があり、これは疫学において逆因果効果として知られている。しかし、完全に調整された多変量解析モデルでは、特にベースライン時のBMIや体重変化で調整した後、II型糖尿病のリスク増加が減衰する傾向があるため、この望ましくないバイアスを部分的に支持するものでしかない(4)。また、メタアナリシスでは、モデルに大量の共変数を含む研究が含まれる傾向があることも特筆に値する（補足表4参照）。一方、ASBsの摂取が甘味受容体や脳内コミュニケーションに影響を与える可能性があるという臨床的な証拠もある。例えば、ある臨床試験で、1年間の追跡調査後、ASBsを摂取した過体重の参加者グループでは、甘味の閾値に変化はなかった(24)。一方、カロリーゼロの無糖飲料を摂取した過体重の参加者では、甘味の閾値が低下していた。食欲と代謝の健康マーカーにおけるASBの影響を、ヒトで検証するためには、さらに十分に設計された臨床試験が必要である。
その他の健康アウトカムである複数の部位（大腸、膵臓、胃腸）のがんリスク、がん死亡率、慢性腎臓病または心血管死亡率については、弱い観察的証拠が観察された。2020年世界がん報告（25）では、ASBや人工甘味料を食事性発がん物質とみなしていない。発がんを促進する細菌のメカニズムは、まだ不完全に解明されていない（25）。ASBの摂取とがんを関連付けるエビデンスが弱いとはいえ、腸内細菌叢がどのようにがんリスクを形成するかについての知識が向上するまでは、予防原則に従うことが賢明かもしれない。
我々の包括的レビューでは、ASBに関するいくつかの発表されたシステマティックレビューには、適格な研究の特定に重大な欠陥があることがわかった（表3参照）。例えば、Jathoら（16）は、ASBsの摂取は肝臓がんのリスク上昇と有意に関連すると結論付けた（RR, 1.28; 95 % CI 1.03 to 1.58）。しかし、彼らのメタ分析に含まれる2つのユニークなオリジナル研究は、ASBsとSSBsの消費（26）またはSSBsのみの消費（27）を評価しています。また、Jathoら（16）は、ASBsの代わりにサプリメント（錠剤、小袋）の人工甘味料を考慮した研究や、検索した結果と一致しない研究（消化器がんの代わりに肥満と無関係のがん）を不適切に組み込んだ。その他、システマティックレビューやメタアナリシスの著者による手法に大きな欠陥があったため、簡単に考察する価値がある。AMSTAR-2ツールで得られた結果は、システマティックレビューの著者の多くが、事前に定義された研究プロトコルを利用していないことを示しており、システマティックレビューの全段階において根拠のない決定を行うリスクを高める可能性がある。さらに、すべてのレビューで、レビューした文献の資金源に関する情報が追加されていない。介入に関するシステマティックレビューのためのコクランハンドブックでは、現在または過去の出版物で報告された情報に基づいて、あるいは追加のデータベース（Open Payment Database、Clinical Trials.gov）で検索して、主著者および対応著者の利益相反を詳しく調べることが推奨されている（28）。科学研究の信頼性を高めるために、不当な商業的影響を防止または減衰させることは、科学者の間で優先されるべきことである。ASB業界と金銭的なつながりのある著者は、より業界に有利な結果（例：体重減少）を発表する傾向があることが報告されている（29）。しかし、一部の公衆衛生研究者は、著者の利益相反を報告することの研究インテグリティに対する価値を疑問視している。なぜなら、これらの部分的な申告では、民間企業の不当な影響を避けることができないからである(30)。
本研究にはいくつかの限界がある。第一に、ランダム化比較試験はコホート研究と比較して因果関係を特定するのに適している。しかし、ハードエンドポイント（心血管疾患など）のリスクに対するASBの長期的な効果に関する試験は、コストが高く、長期的な介入を遵守することができないため、実施することが不可能であるため、不足している（31）。心血管系の健康の初期マーカーを調査した試験もあるが、それらは期間が短く、不健康な参加者を集め、一部は産業界からの資金援助を受けていた（31）。ランダム化比較試験のメタアナリシスは、エビデンスに基づく医学の頂点に立つものである。しかし、メタアナリシスは研究数が少ないため、統計解析から除外された（補足表4および適格性基準参照）。残念ながら、我々の包括的レビュー（メタ分析）で確認されたすべての研究は、異なるタイプのASBが健康上のアウトカムとどのように関連しているかを検証していない。最近の前向き研究（追跡調査期間中央値9年）では、アセスルファムカリウムとスクラロースは、それぞれ冠動脈性心疾患リスク（HR 1.40、95%CI 1.06～1.84）、（HR 1.31、95%CI 1.00～1.71） に関連していたが、脳血管疾患リスク（HR 1.17 、95%CI 1.03 ～ 1.33 ）には引き続きアスパルテイムだけが関連している (31). 第三に、ASBに含まれる人工甘味料は、人工甘味料の総消費量の一部であることに留意しなければならない。フランスのコホート研究NutriNet-Santé（31）では、参加者の37％が人工甘味料を摂取していた（42.46mg/日、平均）。砂糖無添加のソフトドリンクが人工甘味料全体の53％を占めた。その他、テーブルトップ甘味料（30%）、人工甘味料入りヨーグルトとカッテージチーズ（8%）、砂糖と人工甘味料の両方を含むソフトドリンク（3%）、ビスケット（クッキー）、朝食用シリアルなどのその他（6%）である。今後の研究では、可能であれば、参加者が消費した人工甘味料の総量を、砂糖無添加のソフトドリンクのものだけでなく、評価する必要があります。最後に、従来のシステマティックレビューと比較して、アンブレラレビューは著者間の標準化がまだ必要であることを認識しなければならない(9)。我々は、主要な生物医学雑誌に掲載された過去のアンブレラレビュー（32、33、34、35、36）に基づき、対象となるレビューを選択する決定を下した。しかし、今後のアンブレラレビューでは、選択と分析の方法の違いがアンブレラレビューの結果にどのように影響するかを比較する必要がある。
結論として、我々のアンブレラの主な結果は、ASBが肥満、II型糖尿病、全死亡、高血圧、心血管疾患発症のリスクを高める可能性を示唆している（非常に示唆に富む証拠）。一方、がん死亡率、がん発症率、冠動脈性心疾患、脳卒中、心血管死亡率、慢性腎臓病については、弱いエビデンスが見出された。腸内細菌叢の変化や炎症性マーカーの産生増加は、ASBsと健康上のアウトカムを結びつける可能性のあるメカニズムとして示唆されています。ASBsについて発表されたランダム化比較試験の数は少なく、その方法論上の問題点として、すべての介入期間が短いこと、試験で使用された比較対象群の種類（一般に、水ではなく水と砂糖またはSSBs）、2種類の人工甘味料（アセフルサームKとアスパルテーム）だけが主に使用されていること、体重と心代謝リスク管理に対するASBsの慢性効果を明らかにするにはさらなる実験作業が緊急に必要である。
データの共有
原稿に記載されたデータおよび解析コードは、対応する著者の要請に応じて提供されます。
謝辞
JPRLとLFMがアンブレラレビューを企画し、全著者が検索戦略を決定した。アンブレラレビューは登録されず、ASが文献の特定を担当し、CDとJPRLが研究のスクリーニングと適格研究のデータ抽出を行い、LFMがデータを分析し、CDとJPRLが適格研究の方法論の質を評価し、JPRLが最初のバージョンを書き、次のバージョンの執筆にすべての著者が貢献した。すべての著者が最終原稿を読み、承認した。
付録A. 補足データ
以下は、本論文の補足データである。
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本研究は、いかなる資金援助も受けていない。すべての著者が開示すべき利益相反はない。
© 2023 The Authors. 米国栄養学会を代表してエルゼビア社より発行。
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