腸内細菌異常症：生態学的原因とヒト疾患への影響

2023年12月5日 16:41

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腸内細菌異常症：生態学的原因とヒト疾患への影響

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2316579120

Sebastian E. Winter and Andreas J. Bäumler https://orcid.org/0000-0001-9152-7809 ajbaumler@ucdavis.eduAuthors 情報と所属機関
寄稿：Andreas J. Bäumler；2023年9月25日受領；2023年11月2日受理；査読：Eric P. Skaar and Joseph P. Zackular
本寄稿は、2023年に選出された米国科学アカデミー会員による特別シリーズ「Inaugural Articles」の一部である。
2023年12月4日
120 (50) e2316579120
https://doi.org/10.1073/pnas.2316579120

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第120巻｜第50号
意義
要旨
オミックス、オミックス、どこもかしこも、健康なマイクロバイオームとの関連はない
病原体は宿主の生理学と腸内細菌叢組成の因果関係を明らかにする
ディスバイオージスの生態学的原因
疾患に対するディスバイオージスの原因的影響
結論
データ、資料、ソフトウェアの入手
謝辞
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意義
大腸に常在する微生物群集のバランスの乱れ（ディスバイオーシス）が、ヒトの慢性疾患の多くに関連しているという発見ほど、ヒトの医学における最近の進歩に影響力のあるものはない。しかし、マイクロバイオーム研究の進歩を臨床的介入につなげるには、ディスバイオーシスの生態学的原因や、ディスバイオーシスがヒトの疾病に及ぼす影響について、より深く理解する必要がある。このような疑問に対する最近の進展から、宿主は呼吸性電子受容体の利用可能性を制御することで、微生物の増殖に利用可能な酸化還元反応を決定していることが示唆される。ディスバイオーシスは、宿主由来の電子受容体の利用可能性の増加によって特徴付けられ、微生物叢の組成と機能を変化させる。これらの知見は、微生物叢のバランスを取り戻すためのアプローチに、新たな出発点を与えるものである。
要旨
腸内細菌叢は多くのヒト疾患に関与しているが、ハイスループット塩基配列解析は、健康な微生物群集を定義する簡単な方法を提供しない。そのため、疾患（腸内細菌叢異常症）時に組成変化を引き起こすメカニズムを理解することは、マイクロバイオーム研究の中心的な目標であり続けている。微生物病原学分野からの知見によると、腸内細菌叢形成異常の生態学的原因は、微生物叢組成の支配的なドライバーである宿主由来の呼吸性電子受容体の利用可能性の増大である。宿主環境における同様の変化は、ヒトのいくつかの慢性疾患においても腸内細菌叢異常症を促進し、その根底にあるメカニズムのより深い理解は、腸内細菌叢の組成変化を症状の悪化に因果的に結びつけるアプローチに役立つ。新たな知見によれば、恒常性は微生物の増殖を制御する資源の利用可能性をコントロールする宿主の機能によって維持されている。ディスバイオーシスをこれらの宿主機能の弱体化と定義することで、根本的な原因に注意を向け、治療介入のための潜在的標的を特定することができる。
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ヒトの大腸には、我々の身体に生息する他のどの細菌群集よりも100倍も大きな微生物群集（マイクロバイオータ）が存在している(1)。その大きさから、大腸微生物叢はヒトの生理機能に影響を及ぼす微生物代謝産物の主要な供給源となっている(2-5)。糞便微生物叢のプロファイリングから、心血管疾患（CVD）（6）、糖尿病（7、8）、大腸がん（CRC）（9）、慢性腎臓病（CKD）（10）、炎症性腸疾患（IBD）（11）など、ヒトの罹患率や死亡率の主な原因となる疾患において、腸内細菌叢異常症と呼ばれる種の組成の変化が観察されることが明らかになった。これらの観察から、大腸内細菌叢がヒトの健康において中心的な役割を果たしているという興味深い見通しが立っている(12)。
ここでは、微生物叢とその遺伝子の解析を通して、微生物叢の恒常性を理解する上で遭遇する障害について検討する。次に、細菌病原研究の分野における最近の進歩が、マイクロバイオーム研究に直接応用可能な、細菌異常症の生態学的原因に関する重要な洞察をどのようにもたらしたかについて述べる。最後に、細菌異常症の生態学的原因を理解することで、ヒト疾患との因果関係を確立し、その悪影響を軽減するための道がどのように開かれるかを考察する。
オミックス、オミックス、どこでも、どんな健康なマイクロバイオームともリンクしない
現代のマイクロバイオーム研究は、複雑な微生物群集をプロファイリングするための培養に依存しない方法の革新に根ざしている。当初、この技術によって微生物の種名のカタログが作成され、ヒトの腸内細菌叢の正常な種構成はどのようなものかという問題に初期の研究が集中した。健康な」微生物群集を定義する最初のステップは、ヒトの大腸微生物叢に共通するコア種を同定することである(13)。しかし、健康なヒトの糞便微生物叢を定義する豊富な中核種を決定することは、この微生物叢が細菌種の含有量に顕著な個人差を示すことから、困難であることが判明した（14, 15）。各人の腸内微生物群集は、存在する特定の細菌種に違いがあるという知見は、私たち全員が共有する一連の微生物種によって定義される健康なコア腸内細菌叢が存在するという仮説を支持するものではない（15）。
ヒトの大腸微生物叢には中核種が存在しないため、微生物叢組成のプロファイリングによって腸の恒常性を定義することは困難である。この行き詰まりから、健康なヒトのマイクロバイオームは存在しないのではないかという意見もある(16)。ディスバイオーシスは一般的に、微生物の多様性の低下、有益な微生物の不在、あるいは潜在的に有害な微生物の存在と定義されている（17）。しかし、健康なヒトマイクロバイオームを定義する豊富な中心種を同定できないことから、腸内細菌叢の構成種の変化に基づいて腸内細菌叢異常を定義できるという考えには疑問が残る。この見解の支持者は、腸内細菌叢異常症という用語は有用なマイクロバイオーム研究から目をそらすものであるとまで指摘する(18)。このような限界や論争は、微生物叢プロファイリングだけでは、なぜ腸内細菌叢異常症の生態学的原因を理解するための一筋縄ではいかないのかを物語っている。
健康なヒトの腸内細菌叢は、中核となる一群の種によって定義することはできないが、生理的機能（多くの場合、代謝機能）のレベルでは、中核となる腸内細菌叢は存在する。ヒトの糞便微生物叢のメタゲノム解析から、種の構成には個人差があるものの、炭水化物やアミノ酸の代謝に関与する遺伝子など、様々な代謝経路をコードする遺伝子の中核は特定可能であることが明らかになっている(15)。しかしながら、メタゲノム解析データと特定のマイクロバイオームの健康状態との間に明確な関連性を見出すことは難しい。メタトランスクリプトミクスやメタボロミクスがメタゲノミクスに取って代わるにつれ、技術は進歩し続けているが、こうした限界は依然として残っている。2019年にヒトマイクロバイオームプロジェクトが完了した際(19)、42テラバイトのマルチオミクスデータが生成されたにもかかわらず、「何が健康なマイクロバイオームを構成するのか、どのように障害されたマイクロバイオームを定義するのかについて、研究者の意見はまだ一致していない」(20)と述べ、ヒトマイクロバイオーム分野の現状を総括した。豊富なハイスループットシーケンスデータがあるにもかかわらず、健康なヒト微生物叢を定義できないということは、サミュエル・T・コールリッジの『Rime of the Ancient Mariner（古代船乗り物語）』に登場する悪名高いフレーズ、「水、水、どこにでもある、飲むべき一滴もない」との類似性を想起させる。
細菌種、その遺伝子、遺伝子産物のカタログを作成しても、膨大なデータをマイクロバイオームの健康状態のより良い理解へと変換する素直な道が開けないのはなぜかという疑問が残る。マイクロバイオームは一般的に、すべての微生物とその遺伝子の集合体であると定義されているため(21)、マイクロバイオームのあらゆる側面を網羅する膨大なデータが、健康時の姿がどのようなものかをよりよく理解することにつながっていないことは、一見不可解に思える。しかし、生態学的理論によれば、微生物とその遺伝子はマイクロバイオームの一部分に過ぎず、マイクロバイオームは微生物叢とその環境（微生物叢が生息する身体部位を含む）と生態学的に定義される(22, 23)。この別の視点によれば、微生物叢プロファイリング、メタゲノミクス、メタトランスクリプトミクスでは、宿主環境の直接的な測定が解析に含まれていないため、マイクロバイオームの不完全な姿を示していることになる(24)。後述するように、宿主環境をマイクロバイオーム解析に取り入れることは、確かに、微生物が増殖する最も効率的な原動力である呼吸に必要な宿主由来の資源が増加することを一般的に特徴とするディスバイオーシスの生態学的原因を解明するために欠けている情報を提供する。しかし、この概念的進歩の起源を見直すには、感染症研究の分野に話を移さなければならない。
病原体は宿主の生理機能と腸内細菌叢の構成との因果関係を明らかにする
病原体が誘発するディスバイオシス。
恒常性維持下では、大腸内細菌叢はクロストリジウム門（Bacillota門）とバクテロイデス門（Bacteroidia門）に属する細菌が優勢である(25)。しかし、サルモネラ腸炎菌（Salmonella enterica serovar (S.) Typhimurium）のような腸内病原体の病原性因子によって引き起こされる腸炎は、腸内細菌叢の大部分を占めている(25)。 Typhimurium (class Gammaproteobacteria; phylum Pseudomonadota)、Citrobacter rodentium (class Gammaproteobacteria)、または寄生虫Toxoplasma gondii (phylum Apicomplexa)などの腸内病原体の病原因子によって引き起こされる腸の炎症は、GammaproteobacteriaおよびBacilli (phylum Bacillota)に属する細菌数の増加を特徴とする腸内細菌異常症を引き起こす(26-28)。この現象を説明した先駆的な研究は、病原体に起因する炎症が微生物叢の組成をどのように変化させるかを理解しようとする新たな研究の幕開けとなった(29)。
テトラチオン酸。
腸の炎症がサルモネラ・チフスムリウムにもたらす恩恵のひとつは、この侵入性病原体によって引き起こされる大腸炎が、糞便中のサルモネラ・チフスムリウムの量を増加させることによって、糞便経口感染を促進するからである(30)。大腸炎がS. Typhimuriumの増殖を促進する仕組みを理解する上で画期的だったのは、腸炎時に腸管内腔に動員された食細胞が、内因性の硫黄化合物をテトラチオン酸（S4O62-）に酸化することによって、病原体の呼吸電子受容体となることを発見したことである（31）（図1）。テトラチオン酸は過去1世紀にわたり、臨床検査室で競合微生物を含む検体からS. Typhimuriumを濃縮するために用いられてきた(32)。しかし大腸内では、嫌気性呼吸の電子受容体としてテトラチオン酸を使用することで、発酵に依存して増殖する細菌よりも病原体が優位に立つ。重要なことは、細菌と宿主の遺伝学を組み合わせることで、大腸炎における宿主由来のテトラチオン酸の生成と、腸内細菌叢における病原体の増殖亢進との間に因果関係があることを立証できたことである(31)。
図1.

病原体誘発性大腸炎は、宿主由来の呼吸性電子受容体の利用可能性を増大させ、大腸内の病原体量を増加させる。(A）恒常性維持下では、酸素（O2）消費反応によって大腸上皮は生理的低酸素状態に保たれている。(B）サルモネラ感染時には、病原体による腸粘膜の侵襲が好中球の上皮移行を引き起こし、その結果、クロストリジウムが枯渇し、上皮の低酸素状態が失われる。NO、一酸化窒素、ROS、活性酸素種、NO3-、硝酸塩、S2O32-、チオ硫酸塩、H2S、硫化水素、S4O62-、テトラチオン酸塩、CO2、二酸化炭素、Arg、アルギニン。BioRender.comで作成。
硝酸塩。
宿主がS. Typhimuriumの増殖を促進するためにテトラチオン酸を供給するという発見は、病原体が誘導する大腸炎の間に、さらなる呼吸性電子受容体が生成されるという発見にすぐに続いた。炎症時に腸管内腔に取り込まれた食細胞は、食細胞のニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（NADPH）オキシダーゼ（33）と誘導性一酸化窒素合成酵素（iNOS）（34）によってそれぞれ産生されるスーパーオキシド（O2-）と一酸化窒素ラジカル（NO）を放出する。スーパーオキシドと一酸化窒素は反応してペルオキシナイトライト（ONOO-）（35, 36）を形成し、不安定な殺菌性化合物であるこの化合物は分解して硝酸塩（NO3-）（37）となる（図1）。したがって、S. Typhimurium感染時に食細胞を腸管内腔に誘導する副産物として、粘液層中の宿主由来の硝酸塩濃度が上昇する（38, 39）。硝酸塩はS. Typhimuriumの嫌気性呼吸の電子受容体として利用される（40）。硝酸塩呼吸を促進することで、腸の炎症はS. Typhimuriumの増殖を促進し、糞便中の病原体量を増加させる（38, 39）。
寄生虫トキソプラズマ・ゴンディの感染に反応して食細胞が腸管内腔に移動する際にも、宿主由来の硝酸塩が生成される（41）。小腸内腔の硝酸塩濃度を上昇させることにより、トキソプラズマ・ゴンディに誘発された炎症は、常在菌である大腸菌（クラス・ガンマプロテオバクテリア）が嫌気性硝酸塩呼吸により増殖を促進することを特徴とするディスバイオシスを引き起こす(41)。これらのデータは、腸内炎症の副産物として発生する宿主由来の硝酸塩が、炎症時の腸内関連微生物群集の組成を変化させる生態学的原動力となっていることを示唆している(42)。
酸素。
S. Typhimuriumによる大腸炎は、宿主由来の酸素の管腔内への拡散を増加させることにより、嫌気性生物症の消失をもたらす。このプロセスは、S. Typhimurium誘発性大腸炎中に抗菌薬を放出する内腔食細胞によって開始され、それによって微生物密度が低下し(43, 44)、Lachnospiraceae（Clostridia属）とRuminococcaceae（Clostridia属）の存在量が減少することによって腸内細菌叢の組成が変化する(45)。LachnospiraceaeとRuminococcaceaeは、腸内細菌叢の中で短鎖脂肪酸（SCFA）である酪酸の主な生産者である(46, 47)。S. Typhimurium感染時にこれらの酪酸産生菌が減少すると、管腔内の酪酸濃度が著しく低下する（48）。酪酸は大腸上皮細胞のエネルギー代謝を制御する重要なシグナルである(49, 50)。腸管の恒常性維持の間、酪酸シグナルは酸化的リン酸化を通してミトコンドリアの酸素（O2）消費を高く維持し、それによって大腸表面を通常の組織酸素濃度（3〜10％O2）と比べて生理的低酸素状態（<1％O2）に維持している（51, 52）（図1A）。大腸上皮の生理的低酸素状態では、腸管内腔への酸素の拡散が制限され、嫌気性が維持される(53)。酪酸が枯渇すると、大腸上皮細胞はミトコンドリアの酸素消費量を減らし、エネルギー産生をグルコースから乳酸への変換（好気的解糖）へとシフトさせ、上皮の酸素供給量を増加させる(51)。これによって上皮表面から発散される酸素量が増加し、好気呼吸によって腸管内腔でのS. Typhimuriumの増殖が促進される(48)（図1B）。
同様に、腔内病原体であるC. rodentiumに感染すると、S. Typhimuriumとは異なるメカニズムで上皮の酸素化が促進され、嫌気性生物症の崩壊が観察される(54)。C. rodentiumはその病原性因子を用いて大腸の上皮細胞に付着し、損傷を与え、これが上皮の修復反応を引き起こす(55)。上皮細胞数は、トランジット増幅（TA）細胞と呼ばれる未分化の上皮細胞の過剰な細胞分裂によって増加し、この細胞は陰窩の通常の場所から上皮表面にまで拡大する(54)。この再生反応により、陰窩の上皮細胞数が縦方向に増加し、それが陰窩の伸長として目に見えるようになり、大腸陰窩過形成として知られる病変となる(56, 57)。ミトコンドリアでの酸化的リン酸化により酸素を消費する分化上皮細胞(49)とは異なり、TA細胞は好気的解糖によりエネルギーを得る(58)ため、低酸素状態を示さない。C. rodentiumによる大腸陰窩の過形成は、分化した上皮細胞をTA細胞で置き換えることにより、上皮の酸素供給を増加させ、その結果、腸管内腔に拡散する酸素の急増が好気呼吸による病原体の増殖を促進する(54)。
発酵と呼吸。
感染性大腸炎が外因性の呼吸性電子受容体の利用可能性を増加させるという発見は、腸内病原体の内腔存在量の増加を説明するものであるが（31, 38, 48, 54）、より広範な意味合いとしては、宿主環境の変化が腸内細菌異常症の生態学的原動力であるということである（41）。微生物群集の組成を変化させる上で宿主由来の電子受容体が果たす役割を理解するためには、電子受容体の利用可能性が、発酵に依存して増殖する細菌、すなわち偏性嫌気性細菌と、酸素や硝酸塩を呼吸することで増殖を維持できる細菌、すなわち通性嫌気性細菌の生息数をどのように支配しているかを考えることが有用である。
微生物集団生物学の基本的な考え方のひとつは、分類群の存在量は細菌の増殖速度の関数であるということである。細菌の増殖速度は、エネルギー代謝、特にアデノシン三リン酸（ATP）の利用可能性によって制限される(59)。ATPは酸化還元反応によって生成される。酸化還元反応では、グルコースなどの電子供与体から酸素などの電子受容体への電子の移動が、酸化的リン酸化または基質レベルでのリン酸化と結合する。一般に、グルコースなどの電子供与体から生成できるATPの量は、電子受容体の酸化還元電位（E'0）が高くなるほど増加する。酸化還元電位は酸素（O2/H2OのE'0 = 820 mV）が最も高く、次いで硝酸塩（NO3-/NO2-のE'0 = 433 mV）、ピルビン酸（ピルビン酸/乳酸のE'0 = -190mV）のような発酵に使用される内因性電子受容体では低くなる。このような電子受容体の熱力学的階層の結果として、嫌気的条件下でのKlebsiella aerogenes (class Gammaproteobacteria)のグルコース上での増殖収量は、硝酸塩が存在するとほぼ2倍になり、好気的に培養するとほぼ3倍になる(60)。分類群の存在量は、酸化還元反応によって生成されるATPの量の関数であるため、宿主由来の電子受容体が微生物叢の組成に及ぼす影響は、食餌中の電子供与体によって決定される影響よりも支配的である。宿主由来の電子受容体の利用可能性を制御することで、宿主は微生物の増殖速度を決定する要因の階層の最上位を管理することにより、腸内環境においてどの代謝形質が成功するかを選択する。実際的には、電子受容体の利用可能性を管理することで、宿主は偏性嫌気性菌と通性嫌気性菌の存在量をコントロールすることができる。
系統学は複雑な代謝形質の優れた予測因子であるため(61)、偏性嫌気性菌から通性嫌気性菌への移行は、腸内細菌叢組成のクラスレベルの変化をもたらす。酸素や硝酸塩を呼吸する能力は、ガンマプロテオバクテリアやバチルス菌などの通性嫌気性細菌には広く保存されているが、クロストリジアやバクテロイーディアなどの偏性嫌気性細菌にはほとんど見られない(62)。したがって、宿主由来の酸素や硝酸塩の存在下では、ガンマプロテオバクテリアやバチルス菌が最も増殖速度が速くなると予測され、病原体誘発性大腸炎時にその存在量が増加する説明がつく(26-28)。逆に、酸素と硝酸塩が利用できない場合は、発酵に特化した偏性嫌気性細菌が最も速い増殖速度を示し、これが恒常性維持時に観察されるクロストリジアとバクテロイーディアの優勢を促進する(25)。
ホメオスタシス対ディスバイオシス。
ディスバイオーシスは従来、腸内細菌叢の細菌種組成の変化という観点から定義されてきた(17)が、ディスバイオーシスの生態学的原因に関する洞察により、細菌種から宿主生理の根本的変化の理解へと焦点を移す新たなパラダイムが生まれた(24)。宿主は酸素と硝酸塩の利用可能性を制限することで恒常性を維持し、それによって管腔環境を制御することで大腸内細菌叢の組成を調節している(55, 63, 64)。逆にディスバイオーシスでは、宿主由来の電子受容体の利用可能性が増加することを特徴とする宿主環境の変化が起こる（24, 63, 65）。この環境は通性嫌気性菌の増殖を促進し、宿主生理の根本的な変化を示すバイオマーカーとして機能するdysbiosisの微生物シグネチャー(66)を生成する(67)。このパラダイムシフトは、腸内ホメオスタシスがこれらの宿主機能が正常に作動する状態を定義するのに対し、ディスバイオーシスは微生物環境に対する宿主の制御が弱まった状態を示すことを示唆している（24, 63, 65, 68）。
注目すべきは、宿主由来の電子受容体の利用可能性が高まると、特定の中心種の存在や有病率によってではなく、代謝形質の相対的な成功によって定義される、微生物によるディスバイオーシスのサインが形成されることである。通性嫌気性細菌が代謝ギルドを形成するのは、同じ資源、すなわち呼吸性電子受容体を同様の方法で利用するからである(69)。この代謝形質は、個体によって異なる細菌種によって表現されるかもしれないが、細菌種の含有量に顕著な個人差がある場合でも、通性嫌気性細菌の存在量の増加を検出することができる。
重要なことは、腸内病原体(26-28)に感染した際に生じるディスバイオシスの微生物シグネチャーが、多くの非感染性ヒト疾患でも観察されることである(66, 67)。宿主病(73)、重度の栄養不良（クワシオルコル）(74)、加齢に伴う慢性炎症（炎症老化）(75)、CVD(6)などである。さらに、この微生物シグネチャーのディスバイオーシスは、CVD発症の2つの環境的危険因子である、慢性的なアルコール摂取（76）や飽和脂肪酸を多く含む食事（77）と関連している（78, 79）。このような微生物によるディスバイオシスの機序を解明することで、感染症研究は、多くの非感染性疾患におけるディスバイオシスの生態学的要因を理解するための新たな出発点となる。
ディスバイオージスの生態学的原因
潰瘍性大腸炎。
病原体誘発性ディスバイオーシスに関するメカニズム的洞察は、IBDにおけるディスバイオーシスの原因に関する研究に新たな道を開くのに役立っている。IBDは消化管の慢性粘膜炎症を特徴とする疾患である。遺伝的・環境的危険因子は、腸内細菌叢によって引き起こされる不適切な粘膜免疫活性化を生じさせることにより、IBDを誘発すると考えられている。このコンセンサス的見解は、現代のマイクロバイオーム研究(80)よりも古いが、その根底にあるメカニズムはいまだ不明である。潰瘍性大腸炎（UC）と呼ばれるこの疾患の1つの型は、依然として大腸に限局しており、そこでガンマプロテオバクテリアの増加とクロストリジウムの減少を特徴とする腸内細菌叢異常症が引き起こされる(81, 82)。腸内病原体の感染時にディスバイオシスを引き起こすメカニズムに関する洞察から、ガンマプロテオバクテリアの増加は宿主由来の呼吸性電子受容体の増加の結果である可能性が高いことが示唆されている（31, 38, 41, 48, 54, 83）。すなわち、i)電子受容体仮説は臨床所見と一致しているか、ii)動物モデルで検証した場合、この仮説は精査に耐えられるか、である。
UC患者では、管腔ガス中の一酸化窒素濃度が上昇し、糞便中の硝酸塩濃度が上昇している(84, 85)。このような大腸内腔の硝酸塩濃度の上昇は、遺伝的あるいは化学的に大腸炎を誘発したマウスモデルでも再現される(86)。大腸炎中に生成される硝酸塩は宿主由来であり、その生成はiNOSの化学的阻害剤か、iNOSをコードするマウスNos2遺伝子の遺伝子欠損によって抑制されるからである(86)。細菌遺伝学を用いると、大腸炎における宿主由来の硝酸塩レベルの増加は、腸内細菌叢における常在性大腸菌の存在量の増加と因果関係があることが明らかになった(86)。これらのデータを総合すると、宿主由来の硝酸塩の利用可能性の亢進が、UCにおける腸内細菌異常症の生態学的原因のひとつであるという考え方が支持される(42)。
UC患者の大腸内の酸素濃度を直接測定することはできない。しかし、上皮の低酸素状態を維持するには、ミトコンドリアの酸素消費量が多いことが必要である(51)(図2A)。注目すべきことに、UC患者では健常対照群と比較して大腸上皮細胞のミトコンドリア機能が低下しており(87-89)、これはUC時に上皮の酸素化が亢進するという考えと一致する。酸素仮説の実験的裏付けは、デキストラン硫酸ナトリウム（DSS）誘発大腸炎マウスモデルから得られている。メタゲノムシークエンシングにより、好気性呼吸に関与する代謝経路がDSS誘発性大腸炎マウスの大腸微生物叢に過剰発現していることが明らかになった(90)。黄砂誘発性大腸炎では、2つの機序によって酸素利用率が上昇する可能性がある。ひとつは、黄砂が上皮細胞に小胞体ストレスを引き起こし、その結果上皮が傷害されることである(91, 92)。DSSによる上皮傷害は、大腸上皮の生理的低酸素状態を解消する過程である再生過形成を刺激する（93, 94）（図2B）。その結果、上皮の酸素化が進むと、内腔への酸素の拡散が増加し、好気呼吸による常在性大腸菌の増殖が促進される（90, 93, 94）。
図2.

UCの糞便微生物叢において通性嫌気性菌が腸管内で優勢になる生態学的原因。(A）恒常性維持中は、ミトコンドリアの酸素（O2）消費により大腸上皮は生理的低酸素状態に保たれている。(B）UC時の上皮傷害は、腸管内腔への酸素の拡散を増加させる再生性過形成の引き金となる。(C）UCにおける好中球の上皮移行は、食細胞NADPHオキシダーゼ（NOX2）による微小環境酸素の枯渇を引き起こし、粘膜表面で微小環境低酸素症を発生させる。O2-、スーパーオキシド；CO2、二酸化炭素；H2O2、過酸化水素；H2O、水；Arg、アルギニン；Cit、シトルリン；NO、一酸化窒素；ROS、活性酸素種；NO3-；硝酸塩；iNOS、誘導性一酸化窒素合成酵素；NOX1、上皮性NADPHオキシダーゼ；CAT、カタラーゼ；SOD、スーパーオキシドジスムターゼ。BioRender.comで作成。
DSS誘発性大腸炎において酸素へのアクセスを提供する第二のメカニズムは、好中球の上皮移行に関連した粘膜異常の結果である。好中球の呼吸バースト中、食細胞のNADPHオキシダーゼ（NOX2）は、微小環境の酸素を急速に奪うことによってスーパーオキシドラジカルを生成する（O2 + NADPH → O2- + NADP+）。このプロセスは、好中球の遊走によって影響を受ける粘膜表面の領域に、微小環境低酸素症を発生させる(95)。常在性大腸菌はスーパーオキシドジスムターゼを用いてスーパーオキシドラジカルを過酸化水素と酸素に不均化し（2O2- + 2H+ → H2O2 + O2）、次いでカタラーゼを介して過酸化水素を酸素と水に変換する（2H2O2 → O2 + 2H2O）。これらの反応によって放出された酸素は、好気呼吸に利用され、大腸炎マウスの大腸における常在性大腸菌の増殖に寄与する（96）（図2C）。
まとめると、既存の臨床データと動物モデルから得られた実験的証拠から、UC患者の糞便中の通性嫌気性細菌の量が増加する原因として、腸管内腔における宿主由来の酸素と硝酸塩の利用可能性の増加が指摘されている。このような一連の研究から、UCにおける腸内細菌叢異常の生態学的原因は、腸内病原体による感染時に腸内細菌叢異常を引き起こす原因として以前から示唆されていたものであることが示唆される。
抗生物質への暴露。
炎症は宿主の定型的な反応であるため、感染性大腸炎とUCにおいて腸内細菌叢形成異常の生態学的原因が類似していることは驚くべきことではない。しかし、糞便微生物叢における通性嫌気性菌の増加は、大腸炎を誘発しない抗生物質療法(97, 98)とも関連する腸内細菌異常症の特徴である。
臨床的には、広域抗生物質の使用は正常な腸内細菌叢を乱し、内因性のガンマプロテオバクテリアやバチルス菌による腸内支配の舞台となる(99)。特に懸念されるのは、カルバペネム耐性腸内細菌科細菌（ガンマプロテオバクテリア属）とバンコマイシン耐性エンテロコッカス・フェカリス（バチルス属）である。造血細胞移植を受けた患者では、これらの抗生物質耐性日和見病原体による腸内支配が、死亡率の高い血流感染症の原因となっているからである（98-100）。
マウスに抗生物質を経口投与すると、ガンマプロテオバクテリアと真菌の増加が再現される(101-103)。この現象は1950年代から、マウスにストレプトマイシンを投与した後、常在性または病原性の腸内細菌科細菌を外来投与することで研究されてきた(104-110)。このモデルにおける初期の研究では、ストレプトマイシンによる微生物叢の摂動が、SCFAsである酢酸、プロピオン酸、酪酸を減少させ、それが内腔の酸化還元電位の上昇と関連していることが示されている(110)。さらに最近のデータでは、ストレプトマイシン処理によって上皮の低酸素状態が消失し（51）、粘膜Nos2の発現が誘導されることが明らかになった（111）。これらの変化の根底にあるメカニズムは、抗生物質が介在するSCFAの枯渇であり、これが分化した大腸上皮細胞の代謝的再プログラミングを引き起こし、酸素と硝酸塩の利用可能性を増加させる(53)。
SCFAsの枯渇は、この上皮細胞の代謝再プログラミングに関与する宿主の生理機能に2つの異なる変化をもたらす。一つ目は、大腸の分化した上皮細胞で合成される核内受容体であるPPAR-γ（ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体γ）を介した上皮シグナル伝達の消失である(112, 113)。恒常性においては、クロストリジウム由来の酪酸は上皮のPPAR-γシグナルを活性化し(114)、その結果iNOS合成が抑制され(115)、ミトコンドリアの生体エネルギーが活性化される(49, 116)。酪酸を枯渇させることにより、ストレプトマイシン投与は上皮のPPAR-γシグナルを減少させ、その結果、上皮のNos2発現が上昇し、粘液層の硝酸塩濃度が上昇する(117)。
ストレプトマイシン投与中の上皮の代謝再プログラミングに必要な第二のシグナルは、制御性T細胞（Treg）の大腸プールの減少と関連している。微生物叢由来のSCFAは、宿主細胞のGタンパク質共役受容体を介してシグナルを送り、大腸粘膜の制御性T細胞プールを維持する(118-121)。SCFAを枯渇させることにより、ストレプトマイシン投与は大腸粘膜のTreg数を減少させる(118, 121)。これらの免疫抑制細胞の数が減少すると、低グレードの粘膜炎症が誘発され(111)、上皮細胞が代謝リプログラミングを受けるのに必要なI型インターフェロン依存性のシグナルが生成される(122)。大腸Tregの数の減少や上皮PPAR-γシグナルの消失だけでは、大腸の上皮の低酸素状態を解消するには不十分である。しかし、宿主の生理におけるこれら2つの変化を組み合わせることで、ストレプトマイシンを介したSCFAの枯渇は、上皮におけるミトコンドリアの酸素消費を減少させ、大腸内腔への酸素の拡散を増加させる(117)。
ストレプトマイシン投与マウスモデルのデータを総合すると、抗生物質治療中に微生物叢由来のSCFAが枯渇すると、大腸上皮細胞の代謝的再プログラミングが起こり、腸管内腔における宿主由来の酸素と硝酸塩の利用可能性が増加することが示唆される。重要なことは、宿主由来の電子受容体の利用可能性が増加することで、常在性大腸菌が腸管内を支配するようになることであり、これは酸素と硝酸塩を呼吸する大腸菌の能力と因果関係がある(111, 117)。従って、抗生物質治療中の腸内細菌叢異常の生態学的原因は、感染症誘発性大腸炎で通性嫌気性菌が増加するのと同じ環境変化によって説明できる。
非感染性疾患におけるディスバイオーシスの共通要因。
さらに最近の研究から、大腸における宿主由来の呼吸性電子受容体濃度の上昇は、抗生物質療法やUCに限ったことではなく、他のいくつかのヒト疾患における通性嫌気性菌の糞便中存在量の増加も説明できることが明らかになった。例えば、癌性悪液質モデルマウスでは、腸上皮代謝の変化と宿主由来の硝酸塩がKlebsiella oxytoca（クラスGammaproteobacteria）の内腔での増殖を促進する(70)。同様に、CRCのマウスモデルにおいて、ガンマプロテオバクテリアの存在量の増加は、腸の炎症時に酸素と硝酸塩の利用可能性を制限する宿主の能力の低下と機能的に関連する可能性がある（93, 123）。さらに、高脂肪摂取時の大腸微生物叢における大腸菌の増加は(77)、大腸における宿主由来の酸素と硝酸塩の増加によって説明できる(124)。最後に、移植片対宿主病モデルマウスでは、大腸上皮における生理的低酸素の喪失が、糞便微生物叢におけるガンマプロテオバクテリアの増加によって特徴づけられるディスバイオシスと関連している(125)。
大腸上皮の代謝的再プログラミングが、通性嫌気性菌の増殖に有利な微生物環境を形成するという新たな概念(53, 65, 67, 126)は、腸内細菌異常症の生態学的原因が不明なヒトの疾患を研究するための有望な出発点となる。この概念を検証するための有力な切り札は、上皮の酸素化が進んでいることを示すミトコンドリア機能の低下に関連した病態である（51, 117）。例えば、老化に伴うミトコンドリア機能障害は炎症性老化の特徴であるが（127）、患者の糞便中のガンマプロテオバクテリアの増加（75）を説明するために、大腸の上皮の低酸素状態が失われる引き金になるかどうかはまだ検証されていない。同様に、大腸上皮細胞のミトコンドリア機能障害は1型糖尿病モデルマウスで観察されている(128)が、上皮の低酸素状態と患者の糞便微生物叢におけるガンマプロテオバクテリアの過剰増殖に影響を及ぼす可能性については未解明である(7)。最後に、アルコールの過剰摂取は患者の大腸上皮にミトコンドリア異常を引き起こすが(129)、上皮の低酸素状態の喪失がアルコール依存症患者の糞便微生物叢における腸内細菌科細菌数の増加の生態学的要因であるかどうかは、これまで検討されていない(76)。
要約すると、マイクロバイオーム解析に宿主環境を組み入れることで、感染症研究は、広範な非感染性ヒト疾患における腸内細菌異常症のメカニズム的背景を理解する上で重要な、生態学的な細菌異常症の原因を特定することができる。以下の段落では、これらの情報がどのように腸内細菌異常症の潜在的な結果についての理解を深めるのに役立つかを考察する。
疾患に対するディスバイオーシスの原因的影響
代謝に基づく微生物叢の編集：IBD。
ディスバイオーシスの生態学的原因に関する洞察によると、この病態は微生物環境の制御に関与する機能を弱める宿主の根本的欠陥に起因する二次的なものであることが示唆されている(53, 65, 67, 68)。しかし、微生物叢の組成や機能が変化することで、疾病が引き起こされる可能性がある。例えば、抗生物質療法がIBDの寛解を誘導することがあるが、これは微生物叢が腸の炎症に寄与していることを示唆している(130)。同様に、IBDのマウスモデルにおいて、ディスバイオシス微生物群の移入は腸の炎症を悪化させる(131-133)。
IBDにおけるdysbiosisの顕著な微生物徴候は、糞便微生物叢における腸内細菌科の開花である(134)。腸内細菌科細菌は、そのリポ多糖が自然免疫経路を強力に誘導するため、炎症性である。IBDはバリア機能の低下(135)や腸間膜リンパ節への細菌の移動亢進(136)と関連していることから、腸内細菌科細菌の炎症促進作用が関係している可能性がある。しかし、腸内細菌科細菌の増加が症状の悪化と因果関係があることを証明するためには、腸内細菌科細菌の増加を抑制する（すなわち、他の分類群の有病率を変化させることなく）標的アプローチが症状の緩和をもたらすことを証明する必要がある。
大腸炎時に腸内細菌科細菌の存在量を正常化する戦略として考えられるのは、腸内炎症時に腸内細菌科細菌の増殖を促進する代謝経路を選択的に遮断することである。メタゲノムシークエンシングから、好気性および嫌気性呼吸に関連する代謝機能が、マウスの黄砂誘発性大腸炎時に過剰発現することが示された(90)。腸内細菌科では、これらの代謝経路に関与する末端還元酵素のサブセットは、モリブデン（Mo）を含む補酵素（モリブドプテリン）を活性部位に挿入する必要がある(137)。モリブドプテリンの生合成を欠損した大腸菌変異体は、大腸炎中のマウス大腸内で、呼吸性電子受容体の利用可能性の増加を利用して増殖を促進することができなくなった(86)。タングステン(W)はモリブドプテリンのMoに取って代わり、腸内細菌科細菌ではこの補酵素を不活性にすることができる(138)。大腸炎モデルマウスにタングステン酸ナトリウム（Na2WO4）を投与すると、腸内細菌科の菌数の増加が選択的に抑制されるが、他の主要な分類群には変化がない(139)。これらの知見は、大腸炎時に腸内細菌科細菌の生息数が増加する生態学的原因（86, 90）を解明することが、大腸炎時にこの分類群の生息数を正常化するための腸内細菌叢の精密編集戦略の開発に直接役立つことを示している（139）。
注目すべきは、再燃が活発なIBD患者由来の腸内細菌叢を無菌マウスに移植し、黄砂処理によって炎症を誘導すると、タングステン酸投与によって腸内腸内細菌叢の負荷が選択的に減少し、粘膜炎症のマーカーが低下することである(139)。同様に、微生物叢が無傷のマウスでは、タングステート投与は腸内細菌科細菌の量を正常化することにより、DSS誘発大腸炎の重症度を軽減する(139-141)。対照的に、無菌マウスではDSS誘発炎症はタングステン酸投与に反応しないことから(139)、タングステン酸は微生物叢に作用して腸の炎症を抑えることがわかる。このように、腸内細菌叢の精密編集により、腸内細菌叢のブルームが、IBDの腸内炎症増悪の原因となる腸内細菌叢異常症のシグネチャーとして同定された。
代謝に基づく微生物叢の編集： CRC。
腸内細菌異常症は、世界で3番目に多く診断されている癌であるCRC(142)と関連している(143)。CRC症例のうち、家族歴に起因するものは約20％に過ぎず(144)、腫瘍形成の重要な要因として環境因子が指摘されている。このような環境因子の有力な候補は、腸内細菌叢における病原因子の存在である。例えば、コリバクチン産生大腸菌(9)、毒素産生Bacteroides fragilis（バクテロイデス門）(145,146)、Fusobacterium nucleatum（フソバクテリウム門）(147)は動物モデルにおいて腸管腫瘍形成を促進する。これらのデータは、腸内細菌叢と腫瘍形成との間に因果関係があることを立証しているが、腫瘍形成の亢進と腸内細菌叢の異常亢進とを結びつける証拠としては、まだ相関的なものである。
コリバクチン産生大腸菌は、腸内細菌叢異常時に存在量が増加する病原体の好例である。腸内炎症はCRC発症の危険因子であり（148, 149）、この状態は腸内細菌叢におけるコリバクチン産生大腸菌の存在量の増加と相関している（9）（図3）。コリバクチンは、アデニン残基上のDNAをアルキル化し(150, 151)、培養細胞で二本鎖切断を誘発する遺伝毒である(152)。ヒトのCRC症例の2％から6.3％にコリバクチンに特徴的な突然変異の徴候が見られ(153)、コリバクチン産生大腸菌が患者における癌原性突然変異の発生に直接関与していることを示している。インターロイキン10欠損の無菌マウスは、コリバクチン産生大腸菌と単独で結合させると、アゾキシメタン（AOM）処理により大腸炎と腺癌を発症するが、コリバクチン合成を欠損した大腸菌変異体と単独で結合させると、腫瘍形成は著しく減少する(9)。これらのデータを総合すると、炎症は遺伝毒性の可能性を持つ病原体の異常増殖と相関していることがわかる。
図3.

微生物叢の精密編集は、ディスバイオシスによる病原菌の拡大とCRC形成を因果的に結びつけている。コリバクチン産生大腸菌は、恒常性維持下では腸内細菌叢の少数種である（左）。大腸炎は、宿主由来の酸素（O2）と硝酸塩（NO3-）の利用可能性を増加させることにより、腸内細菌叢異常症を誘発する。酸素と硝酸塩はコリバクチン産生大腸菌の増殖を促進し、腺がん形成を促進する（中央）。一方、精密編集によって病原体の開花をブロックすることでがん化を防ぐ（右）。BioRender.comで作成。
腸内細菌叢の精密編集を用いて、コリバクチン産生大腸菌の異常増殖が腫瘍形成に及ぼす影響を調べることができる。DSS/AOM投与マウスで大腸菌が増加する生態学的原因は、宿主由来の酸素と硝酸塩の利用可能性が増加することである(93, 123)。微生物叢の精密編集のための一つのアプローチは、いくつかの市販業者から入手可能な腸内細菌科フリーマウスに基づくものである(154)。腸内細菌フリーマウスの同腹子に、コリバクチン産生大腸菌または大腸炎時に大腸菌の存在量を増加させるのに必要な経路を欠く大腸菌変異体を移植することで、微生物叢における病原体の拡大が疾患を悪化させるかどうかという疑問に取り組むことができる(55)。このモデルでは、DSS/AOMを投与したマウスにコリバクチン産生大腸菌を移植すると、大腸炎と腺癌が発生するが、好気呼吸欠損大腸菌変異体を移植すると腫瘍形成が著しく減少し、炎症時に大腸菌の存在量が増加しなくなることが示されている（93）。腸の炎症時にコリバクチン産生大腸菌の増殖を選択的に阻害する2つ目のアプローチは、タングステート投与であり、これはDSS/AOM処理マウスにおける腫瘍形成を減少させる(123)。
まとめると、腸内細菌叢の精密編集のためのこれら2つのアプローチは、遺伝子毒性を持つ可能性のある病原細菌の存在量を特異的に増加させることによって、腸内細菌叢の異常増殖が腫瘍形成を促進するという補足的な証拠を示している（93, 123）。微生物叢組成の変化とCRC形成の因果関係を立証する各手法は、感染症研究を通じて発見された腸内細菌叢異常症の生態学的原因に関する情報に依存している。ひいては、微生物叢の精密編集法の開発は、他の疾患における微生物叢異常症の役割を研究するための青写真を提供するものである。
ディスバイオーシスにおける微生物代謝の変化。
細菌種構成の変化としての伝統的なディスバイオーシスの定義(17)は、腸内細菌叢における組成的変化と機能的変化の関連性を確立することに研究の焦点が当てられている。しかし、腸内細菌叢の増殖条件を変化させることで、微生物代謝が変化する可能性があり、これは微生物叢のプロファイリングでは見逃される可能性のある腸内細菌叢異常症の一側面である。
腸内細菌叢のみに由来する有害な代謝産物のひとつにトリメチルアミン（TMA）があり、これは赤身肉に多く含まれる2つの栄養素であるコリンやカルニチンの異化過程で生成される(155)。コリンやカルニチンの異化酵素をコードする遺伝子クラスターは、ガンマプロテオバクテリア、デルタプロテオバクテリア（シュードモナドータ門）、コリオバクテリア（放線菌門）、バチリア、クロストリジアなど、系統学的に多様な腸内細菌叢のメンバーに存在する(156-158)。微生物由来のTMAは宿主に吸収され、肝臓のフラビンモノオキシゲナーゼによって尿毒症毒素トリメチルアミン-N-オキシド（TMAO）に変換される(159)。血漿中のTMAO濃度は、CVD(155, 160, 161)、CKD(162)、2型糖尿病(163)の患者で上昇している。微生物叢由来のTMAOは、動脈硬化のマウスモデル(155, 161)やCKD(164, 165)の疾患を促進する。逆に、構造的コリンアナログを用いて微生物叢由来のTMA産生を標的的に阻害すると、動脈硬化が抑制され(166)、マウスモデルにおけるCKDの進行が遅くなる(167)。これらのデータを総合すると、腸内細菌叢由来のTMAはヒトの罹患率および死亡率の主要な原因と因果関係がある。
CVD、CKD、2型糖尿病には腸内細菌叢異常が伴うが、いずれの疾患においても、患者の糞便微生物叢には、大腸菌などのガンマプロテオバクテリアの分類群の存在量が増加しているのが一般的である(6, 8, 10, 168)。この分野における未解決の疑問の一つは、腸内細菌叢異常症がTMAなどの代謝産物の産生を増加させる「尿毒症微生物叢」を生成し、それによって患者の血漿中の尿毒症毒素濃度を上昇させるかどうかである(169)。CKD患者の微生物叢の組成変化は、in vitro嫌気性バッチ培養では尿毒症毒素産生の増加をもたらさない(170)。しかし、この方法の限界は、試験管内での培養条件が患者の腸内環境に似ていないことである。注目すべきは、大腸菌の試験管内嫌気性バッチ培養において、硝酸塩がコリンの異化に必要であることである(124)。高脂肪摂取モデルマウスでは、腸内細菌叢の異常によって大腸菌の生息数が増加し(171)、大腸内腔における宿主由来の酸素と硝酸塩の利用可能性が上昇する(124)。腸内細菌科のないマウスにTMA産生大腸菌株を接種すると、コリン添加の高脂肪食を与えた場合は血清中のTMAO濃度が上昇するが、コリン添加の低脂肪食を与えた場合は上昇しない(124)。重要なことは、腸内細菌によるTMA産生は宿主由来の硝酸塩によって駆動されるということである。宿主酵素iNOSの化学的阻害剤であるアミノグアニジン(172)で処理すると、コリンを補充した高脂肪食を与えたマウスでは、大腸菌によるTMAO血清中濃度の上昇が阻止されるからである(124)。このように、宿主由来の硝酸塩はin vivoで大腸菌のコリン異化を促進するが、これは硝酸塩を含まないin vitro嫌気性バッチ培養では再現できないdysbiosisの特徴である(170)。
このことから、宿主の生理機能の変化（すなわち、iNOS合成の増加）が微生物の代謝を変化させ（すなわち、大腸菌の硝酸呼吸依存性コリン異化を誘導し）、ディスバイオーシス中に尿毒症性毒素の産生を増加させる可能性があることが示唆された（124）。この例は、腸内細菌叢による有害な代謝産物の産生が腸内細菌叢の異常によって増加するかどうかという疑問に取り組むためのアプローチに、腸内細菌叢の異常の生態学的原因に関する洞察がいかに直接役立つかを示している。
結論
現代のマイクロバイオーム研究の黎明期には、理論的な枠組みが見いだせないまま膨大な量のデータが生成されたため、仮説駆動型の研究を用いて疑問にアプローチすることが困難であった(173)。しかし、仮説駆動型研究を完全に否定するのではなく（174）、マイクロバイオームを理解するためには、大規模なデータセットとそれを解析する高度なアルゴリズムを、微生物学の基本的概念で補う必要があることを示唆している。
腸内病原体が、粘膜表面の増殖条件を制御する宿主の機能をどのように操作しているかを研究することで、大腸における腸内細菌叢異常症の生態学的原因のひとつが、宿主由来の電子受容体の利用可能性の増大であることが分かってきた。この考え方は、多くの非感染性疾患における腸内細菌叢の異常を理解する上で重要である。具体的には、環境は最大の自由エネルギーを生み出す酸化還元反応を利用する微生物を選択するため、電子受容体が自然界における微生物群集組成の支配的な原動力となる(175)。この理論的枠組みを取り入れることは、腸内細菌叢の縦断的・横断的な不均一性を説明し（176）、ディスバイオーシス時の組成変化の生態学的原因を理解する上で大いに役立つ（53, 67）。
微生物叢の組成の変化がヒトの慢性疾患の一因となりうるという知見から、プロバイオティクス、プレバイオティクス、微生物叢の精密編集、糞便微生物叢移植などの微生物叢に基づく治療法に、腸内細菌叢異常症を改善する戦略が注目されている(177)。しかし、微生物叢の構成が変化する根本的な原因は、マイクロバイオームの重要な構成要素である宿主環境の変化である(22-24)。したがって、微生物叢に基づく治療薬で微生物を標的にすることに加え、宿主表面での微生物の増殖を制御する宿主機能を正常化する薬剤で、微生物叢が存在する臓器を標的にすることで、ディスバイオーシスを改善することができる（65）。この概念は、宿主における根本的な原因を標的とすることで、ディスバイオーシスを改善する治療戦略を開発するための出発点となる。微生物叢に基づく治療法とともにこの戦略を探求することで、広範な慢性疾患に対する従来の臨床的介入に代わる選択肢を提供できる可能性があり、この分野の研究はヒトマイクロバイオーム研究において最もエキサイティングな分野の一つとなっている。
データ、資料、ソフトウェアの利用可能性
この研究の基礎となるデータはありません。
謝辞
著者貢献S.E.W.とA.J.B.が論文を執筆した。
利害関係米国、消化管炎症に伴う腸内細菌異常症のタングステン酸塩治療に関する特許（特許番号10,092,596）。
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