以前はスクリーニング陽性で診断が確定的でなかった嚢胞性線維症児（CFSPID）の再発性クロストリジオイデスディフィシル感染症に対する糞便微生物叢移植： 症例報告

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オープンアクセス症例報告

以前はスクリーニング陽性で診断が確定的でなかった嚢胞性線維症児（CFSPID）の再発性クロストリジオイデスディフィシル感染症に対する糞便微生物叢移植： 症例報告

著

リッカルド・マルシリア

1,

ステファニア・パネ

2,

フェデリカ・デル・キエリコ

1,

アレッサンドラ・ルッソ

2,

パメラ・ベルノッキ

1,

ロレンツァ・ロマーニ

3,

サブリナ・カルディレ

4,

アントネッラ・ディアマンティ

4,

ルイサ・ガッリ

5,6,

アニェーゼ・タンボリーノ

6,

ヴィト・テルリッツィ

7,

パオラ・デ・アンジェリス

4,

ジュリア・アンジェリーノ

4、ロレンツァ・プティニャーニ

ロレンツァ・プティニャーニ

8,*

1

免疫・リウマチ・感染症研究領域、マイクロバイオーム研究ユニット、バンビーノ・ジェズー小児病院、IRCCS、00146ローマ、イタリア

2

バンビーノ・ジェズー小児病院マイクロバイオーム研究ユニット、IRCCS、00146ローマ、イタリア

3

バンビーノ・ジェズー小児病院感染症ユニット、IRCCS、00146ローマ、イタリア

4

イタリア、00165ローマ、IRCCS、バンビーノ・ジェズー小児病院、消化器・栄養ユニット

5

フィレンツェ大学健康科学部、50121フィレンツェ、イタリア

6

マイヤー小児病院感染症ユニット、IRCCS、50121フィレンツェ、イタリア

7

マイヤー小児病院IRCCS小児科、嚢胞性線維症地域リファレンスセンター、Viale Gaetano Pieraccini 24, 50139 Florence, Italy

8

IRCCSバンビーノ・ジェズー小児病院マイクロバイオーム研究ユニット、00146ローマ、イタリア

*

著者宛先

Microorganisms 2024,12(10), 2059;https://doi.org/10.3390/microorganisms12102059

投稿受理： 2024年9月25日／改訂：2024年10月10日／受理：2024年10月11日 2024年10月11日 / 掲載：2024年10月12日

(この論文は、イタリアにおける腸内細菌叢の現状(2023, 2024)特集号に属しています )

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概要

クロストリジオイデス・ディフィシル感染症（CDI）は一般的にバンコマイシン、メトロニダゾール、フィダキソミシンで治療されるが、糞便微生物叢移植（FMT）は成人の抗生物質耐性再発性C. difficile感染症（rCDI）に対する有望な治療選択肢である。小児嚢胞性線維症（CF）患者では、CDIは一般に無症状であり、治療に反応する。ここでは、当初「CFTR関連代謝症候群/嚢胞性線維症スクリーニング陽性、確定診断なし」（CMRS/CFSPID）と診断され、その後12ヵ月でCFに進行した8歳女性の症例を示す。CFに関連した症状はみられなかったが、C. difficile抗原とA/B毒素の検査が陽性で、血性下痢を何度も起こし、身体障害を呈した。従来の治療が奏功せず、CDIが数回再発した後、FMTが提案された。ドナースクリーニングとGMドナー-レシピエントマッチングにより、彼女の母親がドナーとして同定された。メタタクソノミーと標的メタボロミクスにより、FMT前後の時間経過を通じて腸内細菌叢（GM）プロファイリングが行われ、GMの生着が評価された。当初、GMマップは、バクテロイデーテスとプロテオバクテリア（すなわち、クレブシエラ属、大腸菌）の有病率、ファーミキューテスの減少、腸球菌科（すなわち、エンテロコッカス属）でほぼ完全に構成されたGM、および主にVeillonella disparに代表されるVerrucomicrobiaとActinobacteriaのほぼ完全な枯渇を伴う、重度のdysbiosisを明らかにした。FMT後、ビフィドバクテリウム属とコリンセラ属が増加し、V. disparは減少した。一貫して、FMT治療後4週間で、小児の腸症状は消失し、CDIは再発しなかった。

キーワード

嚢胞性線維症（CF）；嚢胞性線維症スクリーニング陽性；確定診断不能（CFSPID）；再発性クロストリジオイデスディフィシル感染症（rCDI）；糞便微生物叢移植（FMT）；腸内細菌叢（GM）

1. はじめに

嚢胞性線維症（CF）は、主に呼吸器系、消化器系、生殖器系、汗腺を侵す多臓器疾患である。CFの主な臨床症状は、膵外分泌不全、進行性肺機能障害、消化管機能障害である[1]。さらに、CF患者は、生涯を通じて何度も細菌 感染を経験する。そのため、これらの患者に対する抗生物質治療 は、呼吸器感染症の予防、根絶、制御を目的としている [4] 。しかし、これらの治療法は、腸内細菌叢（GM）の構成と代謝機能を変化させ、常在菌であるクロストリジオイデス属の消失とクロストリジオイデス・ディフィシル感染症（CDI）の発症につながる[5]。C. difficileはグラム陽性の芽胞形成細菌である。その芽胞は糞便-経口経路で拡散し、胃関門を通過して発芽して植物型となり [5] 、腸粘膜を損傷する毒素を産生し、炎症、下痢、発熱、腹痛、吐き気から中毒性巨大結腸症や結腸穿孔などの重篤な合併症まで、様々な症状を引き起こす [6,7] 。通常、GMは短鎖脂肪酸（SCFA）と二次胆汁酸を産生し [8] 、免疫系を刺激することによって、この病原体から腸を守っている [9] 。腸管eubiosisが破壊されると、植物体が過剰に増殖し、毒素を産生するC. difficileのコロニー形成につながる可能性がある [10,11]。この場合、2種類のクロストリジウム外毒素、特にTcdAとTcdBが産生され、炎症と腸管障害を引き起こす [12]。CDIの初回エピソードの後、症状の再発、すなわち再発性CDI（rCDI）が発症することがある。rCDIの病態生理には芽胞が関与しており、患者が同じC. difficile株または異なるC. difficile株に再感染することで、特に免疫反応が不適切な場合に炎症が再発する [14]。

臨床では、CDIは通常バンコマイシン、メトロニダゾール、フィダキソマイシンなどの抗生物質で治療される。しかし、糞便微生物叢移植（FMT）は、成人におけるrCDIの治療オプションであり [17,18,19]、小児においては、米国小児消化器肝臓栄養学会や欧州小児消化器肝臓栄養学会の支持にもかかわらず、まだ実験的な治療法である [20]。ここ数年、さまざまな病態下にある小児に対するFMTの使用は著しく増加しており、文献で徹底的に報告されているように、腸内細菌叢の生態と機能（その異常の程度を含む）に関する知識の増加から、徐々に利点を得ている（補足表S1 ）。

FMTは、健康なドナーの糞便をレシピエントに移植し、健康なGMを導入するプロセスである[21]。レシピエントのGMを破壊し、ユビオシスを回復させることにより、抗生物質の悪影響を軽減することができる[17]。FMTは、CDI後のGM不均衡を是正し、正常な腸機能を回復するための安全で手頃な治療法と考えられている [14]。

2. 症例提示

本症例は、イタリア、フィレンツェの嚢胞性線維 症地域レファレンスセンター（マイヤー小児病院 IRCCS）にて経過観察中の8歳女性の症例であり、当初、CFTR（膜貫通コンダクタンス調節因子）関連代謝症候群/嚢胞性線維症スクリーニング陽性、確定診断なし（CMRS/CFSPID）と診断された[22]が、CF新生児スクリーニング陽性、汗塩化物中間域（49-42mmol/L）、CFTR遺伝子型が存在した： F508del/S737F（CFTRの原因となる変異体が2つ以下）であった[23,24]。

その後、患者は、12ヵ月後の汗検査で病 理学的（63～68mmol/L）な膵充足型CFに進行した。経過観察中、CF に関連する症状はみられず、肺疾患や抗生物質治療の必要性も認められなかった。

2022年5月から2023年10月にかけて、血性下痢が多発し、C. difficile抗原と毒素A/Bが陽性であった。

メトロニダゾール、バンコマイシン、フィダキソマイシンなどのさまざまな抗生物質療法が行われたが、一時的な臨床効果しか得られなかった。実際、治療中止後も再発を繰り返した。

興味深いことに、最初のCDIエピソードは2022年5月、A群β溶血性レンサ球菌（SBEGA）感染をアモキシシリンで治療した後に発生した。その時、メトロニダゾールの不成功の後、バンコマイシンで感染症の治療に成功した（表1 ）。しかし、2023年5月、SBEGA感染の新たなエピソードの後にCDIが再発し、セフィキシムで治療された。その後、バンコマイシンはフィダキソマイシンと同様に一時的に有効であったが、レジメンは異なり（表1 ）、CDIの結果は持続した。そこで、Meyer小児病院IRCCSの医療スタッフはセカンドオピニオンを求め、イタリアのこの治療の紹介センターであるBambino Gesù小児病院IRCCS（OPBG）でFMTの可能性を検討した。

表1：CFSPID患者の2022年5月から2023年11月までのrCDIエピソードと抗生物質治療。

OPBGでの最初の評価は、rCDIのVIエピソード後の2023年11月であった。感染症チームは患者の感染症および薬理学的病歴を確認した。この時、最後のフィダキソマイシン投与中止から2週間後、マイクロバイオミクスユニットが3つの便サンプルの16S rRNA分析による最初のGMマップを実施し、GM診断報告書を作成した（図1 ）。

図1. CFSPID患者のGMの診断マップと、対照（CTRL）群として抽出された、年齢をマッチさせた健常人グループのGMプロファイルとの比較。ヒストグラムは、門（A）および科（B）レベルのOTU分布を示している。

簡単に説明すると、腸内細菌異常症の診断のためのメタタクソノミー法（OPBG特許N° WO2017216820A1,https://patents.google.com/patent/WO2017216820A1/en, 2024年10月8日アクセス）を用いて、微生物異常症指数（MDI）で表される腸内細菌異常症の程度を、年齢をマッチさせた健常被験者（CTRL）のGMプロファイルとの比較を通じて、CF患者のGMに割り当てた。この方法は、3つの分類レベル（門、科、属） の操作的分類単位（OTU）を記述し、CF患者のGMプロ ファイルを特徴付けた。ここで、fcaseは、CF 患者の糞便 GM の門、科、属レベルの OTU 分布の中央値を表し、fcontrolsは、CTRL の糞便 GM の同じ分類学的レベルの OTU 分布の中央値を表す。MDI = 0は非類似性を示し、MDI = 1は最大非類似性を示すため、dysbiosisの指標となる。MDIは、小児IBDに関する研究 [26]に従って、軽度（25％未満）、中等度（25～35％）、高度（35％以上）に分類された。

この患者のGMプロファイルは、健康な年齢をマッチさせた対照群（CTRL）と比較して、バクテロイデーテス（Bacteroidetes）とプロテオバクテリア（Proteobacteria）の門レベルでの有病率が高く、ファーミキューテス（Firmicutes）が減少しており、高レベルのディスバイオーシス（35％）を示した。さらに、ActinobacteriaとVerrucomicrobiaのほぼ完全な減少が観察された（図1A）。科レベルでのOTU分布については、CTRLと比較して、Ruminococcaceaeは5.5倍減少し、Enterobacteriaceaeは780倍増加した（図1B）。

属レベルでは、Veillonella属、Enterococcus属、Clostridium属（ファーミキューテス属）の増加とSutterella属、Klebsiella属（プロテオバクテリア属）の過剰が観察され（図2A）、種レベルではVeillonella dispar属と Escherichia coli属が増加した（図2B）。

図2. CFSPID患者のGMの診断マップと、対照として用いた年齢をマッチさせた健常人グループのGMプロファイルとの比較（CTRL）。ヒストグラムは属（A）および種（B）レベルのOTU分布。

rCDIエピソード、複数回の抗生物質治療に対する反応性の欠如または限定的な反応性、および異形成の証拠に基づき、OPBGとマイヤー小児病院の臨床医と微生物学者からなる集学的チームは、FMTの同情的使用を進めることを決定した。この1症例の病歴報告と治療案は、国立移植センター（Centro Nazionale Trapianti-CNT）とOPBGの倫理委員会に提出され（Prot. n. 977, 2023年12月20日、ローマ）、最終的に承認された。

FMTに最適なドナーを特定するため、OPBGで使用されているFMTスクリーニング手順に従って親が選択された。ドナーの選定は、アナムネティックおよび臨床的面接、バイオヒューモラルおよび微生物学的検査、GMプロファイル、MDI値、レシピエントとドナーのGMマップマッチングに基づいて行われた（図3）（The gut microbiome precision medicine and the fecal microbiota transplantation in children, Putignani L and OPBG Multidisciplinary Study Group for FMT, Giornale SIGENP, n.1, 2024,https://sigenp.org/giornale-sigenp/, accessed on 8 October 2024）。

図3. FMT前T-1時点でのCFSPID患者のGMマップと母親のGMマップの比較。ケーキの表現は、門レベルで報告されたOTU分布を指す。

ドナースクリーニングの結果、母親は適格なドナーとみなされた（図S1 ）。

FMTの認可とドナー選択の間に、女児はVII回目（最後）のrCDIエピソードを経験した。感染症部門によると、フィダキソマイシンをもう1コース投与し、FMT承認まで治療を継続する予定であった。

この小児は、入院48時間前に抗生物質治療を中止した後、無症状で消化器病棟に入院した。FMTの直前（T0）に、新たなベースラインGM分析のために便サンプルが採取された。これと並行して、母親の便から糞便乳剤を採取し、凍結保存してFMTに備えた [19,27]。

その後、食道胃十二指腸内視鏡検査（EGD）により内視鏡的FMTが行われた。処置後の経過は問題なく、小児は3日間の観察後に退院した。

治療結果は、rCDIの消失と腸管eubiosisの回復であった。微生物学的「生着」を観察するため、FMT後の異なる時点でGMプロファイリングを繰り返した： T+1（移植1日後）、T+5、T+9、T+15、T+31である（図4）。

図4. T0、T+1、T+5、T+15、T+31の時点におけるFMT前後の患者の腸内細菌叢レベル（A）と糞便中SCFAsレベル（B）。

FMT後の追跡調査では、アクチノバクテリアに関しては、ビフィドバクテリウムと コリンセラの増加が認められた。さらに、バクテロイデーテス（Bacteroidetes）の増加と、ファーミキューテス（Firmicutes）、特にV. disparの減少が観察された（表2）。

表2. T-1、T0、T+1、T+5、T+15、T+31時点におけるCFSPID患者のFMT前後の主なGM細菌分類群の相対存在量。

さらに、FMT後の腸内細菌異常症の改善を裏付けるために、糞便サンプル中のSCFAを検出した。SCFAsの濃度は、質量分析計（MS）に連結したガスクロマトグラフ（GC）によって測定された［28］。まず、患者はFMT前の時点では、経過中に検出された濃度に比べてSCFAsの濃度が低いことを示した。特に、FMT直後には、酢酸、プロピオン酸、酪酸の高い量が観察された。その後、予想された濃度の減少が報告され、追跡調査中に値が一定になった（表3）。

表3. T-1、T0、T+1、T+5、T+15、T+31時点におけるFMT前後のCFSPID患者の糞便SCFA濃度（日数で報告）。

3. 考察

FMTは、治療効果を得るために被験者のGM組成を変化させる方法である。小児におけるFMTは、さまざまな病態や症状を治療・改善するための実験的治療法として、現在も利用されている。さまざまな病態の中でも、FMTは小児のIBDで試験され、安全で症状管理に有効であることが示されている[29,30]。現在、FMTの臨床経験のほとんどは、成人期の再発性または難治性CDの治療に由来している。しかし、再発性クロストリジウム・ディフィシル感染症の小児患者を対象とした試験も行われており [31] 、クロストリジウム・ディフィシル菌の除菌という点で最適な効果が得られている。しかし、他の病態を有する小児のrCDIの治療にFMTを用いることの安全性と有効性については、まだほとんど未解明である。

F508del変異体によって特徴づけられる他のFC関連モデルで観察されたように [32]、嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子（CFTR）をコードする遺伝子の欠損が、このタンパク質の機能不全を引き起こし、特に腸上皮組織レベルでの塩化物イオン、重炭酸イオンおよび水分の輸送を阻害することが示されている [33]。この新たな消化管バランスは、GM内でpHの低下と嫌気的環境を引き起こし、C. difficileのような微生物種の増殖に適した微小環境を作り出す。通常、Clostridium scindensなどのクロストリジウム属を含む常在菌は、腸管内腔で一次胆汁酸を二次胆汁酸に変換する能力があり、C. difficileの増殖を抑制する。

しかしながら、抗生物質の投与は、C. scindensを含む競合する常在菌種を減少させ [35] 、一次胆汁酸の蓄積とC. difficileの胞子の発芽の増加につながる [36] 。

CFにおけるCDIは、一般的に無症状または最小限の症状しか示さず、いずれにせよ、バンコマイシンまたはメトロニダゾールの治療後は、通常、速やかに消失するため、過小評価されている。さらに、CF患者におけるC. difficileは一般的ではなく、一般的に、下痢やその他の消化器症状は、膵臓抽出物の投与量の減少など、CDIとは異なる理由が主な原因となっている[38,39]。意外なことに、本症例では、CFに関連する症状がなく、溶連菌感染に対する最初の抗生物質治療（アモキシシリン）後に、クロストリジウム感染が発症した。アンピシリンとアモキシシリンは、ともにC. difficile感染の強力な誘発因子として認識されており[40]、アモキシシリンの使用は、通常、C. difficile下痢の最も高い危険因子として特に認識されている[41]。

CF小児では、健常人と比較して、ファーミキューテス属[42]やプロテオバクテリア属[43]が優勢で、種の豊富さや微生物の多様性が低いなど、CDIの徴候を伴うGM組成の変化が報告されている。特に、Escherichia属と Streptococcus属がCDIと関連しており、Porphyromonadaceae[44]、Ruminococcaceae、Lachnospiraceaeなど、酪酸産生菌[45]として知られる腸管保護に関連する微生物分類群の減少が報告されている。さらに、Enterococcus属、Veillonella属、Lactobacillus属、Gammaproteobacteria属の増加が文献で報告されている[45]。特にrCDIでは、Veillonella、Enterobacteriaceae、StreptococciおよびParabacteroidesの統計的に有意な増加が観察されており [46] 、この症例報告で示された所見と一致している。

文献 [32]で報告されているように、腸球菌と ベ イロネラの有病率もまた、ロゼブリアと ルミノコッカス の減少同様、CF患者における特異的な特徴である。さらに、Eubacterium dolichumの大 幅な増加とBifidobacterium longumの枯渇は、一般的に CF患者のGMプロファイルで観察される[47]。

さらに、二次胆汁酸やSCFAなどの腸内微生物代謝産物 の著しい減少もCDI患者において観察される。特に、Ruminococcaceae、Lachnospiraceae、Clostridiumcluster IV e XIVaなどの酪酸産生菌の減少が報告されている [45]。この場合、CDコロニー形成中のRuminococcaceaeとLachnospira、および酪酸などの代謝産物の減少も観察され、文献と一致した。

移植されたGMの最良の生着率を得るために、理想的な特性を持つドナーが選択された。この場合、ドナーのGMプロファイルはバクテロイデーテス（Bacteroidetes）および放線菌（Actinobacteria）の有益な有病率を示し、特にCDI [49]に好影響を与えることが十分に報告されているビフィドバクテリウム・ロンガム（Bifidobacterium longum）（相対有病率1.318）は重要であった。さらに、C. difficileの代謝、増殖、毒素産生に影響を与えることが報告されているClostridium hiranonisの特異的な株がドナーから提供された[50]。

FMT後、バクテロイデテスの回復とV. dispar[51]の減少が観察され、CDIの退縮とGM eubiosisの回復が確認された。

最後に、FMT後に代謝および生態活動の回復が観察された。特にこの患者では、CDIの退縮は、小児IBDの治療に使用される小児FMTでも観察されたように、通常CDIで減少する代謝産物である酪酸と胆汁酸塩の産生者であるRuminococcaceaeとCollinsellaの増加と関連していた[52]。さらに、SCFAと二次的な胆汁酸の産生は、腸管バリア、抗炎症反応を改善し、C. difficileを直接阻害することにより、CDIに対する抵抗性を高める可能性がある [53]。

生態学的観点からは、T+1において、プロテオバクテリア（Proteobacteria）を含む通性嫌気性菌の増加が観察されたが、これはFMT処置中に形成されたO2条件による一過性の結果であった可能性がある。その後、ドナー由来の嫌気性細菌（バクテロイデーテス属、ファーミキューテス属、ベルコミクロビア属など）のみが徐々に増加したため、O2条件が低下し、プロテオバクテリアの相対量が抑制された。興味深いことに、放線菌は低濃度を維持したが、これはおそらくその増殖速度が低いためであろう。SCFA産生微生物の高い増殖速度も確認された。実際、他の時点と比較して、T+1ですべてのSCFAがピークに達し、T+5で減少した。FMT後の有益菌の割合が高いことは、ドナーのGM組成、すなわちSCFA産生菌であるRuminococcaceaeとB. longumの存在率が高いことで説明できるかもしれない[54]。

4. 結論

FMTは、成人の再発性C. difficile感染症を解決するための標準的な治療法であると考えられており、抗生物質治療などの代替治療と比較されている。今日、FMTは小児ではまだ実験的な治療法であるため、その安全性と有効性を評価するためにはさらなる研究が必要である。しかし、今回の症例では、FMTはCFSPIDにおけるrCDI治療の除菌療法であり、腸管eubiosisの回復とSCFAの増加によって報告されたように、CDクリアランスとGMウェルネスをもたらした。今後、CFを含む様々な小児患者や病態に対する個別化FMTの使用は、臨床治療として機能することが期待される。

補足資料

https://www.mdpi.com/article/10.3390/microorganisms12102059/s1 、図S1：対照（CTRL）群として使用した、年齢をマッチさせた健常人グループのGMプロファイルと比較したドナーのGMの診断マップ。表S1：2014年から2024年までに発表された小児のFTMに関する論文リスト。

著者貢献

概念化、R.M.、F.D.C.、L.P.；方法論、R.M.、P.V.、F.D.C.；形式的解析、R.M.、P.V.、S.P.、 A.R.およびF.D.C.、調査、L.R.、V.T.、S.C.、G.A.、L.G.、A.T.、A.D.およびP.D.A.、資料、L.P.、執筆-原案作成R.M、 執筆-原案作成 R.M.、F.D.C.、L.P.、執筆-校閲・編集 R.M.、G.A.、V.T.、P.V.、S.P.、L.P.、監修 L.P.、P.V.、F.D.C.、資金獲得 L.P.。

資金提供

本研究は、イタリア保健省よりLPに対して「現在の研究費」の支援を受けた。

データ利用声明

本論文の結論を裏付ける生データは、著者らの要求に応じて入手可能である。

利益相反

著者らは利益相反がないことを宣言する。

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