膵全摘術および膵島自家移植後の非閉塞性再発胆管炎の管理における糞便微生物叢移植の成功例
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症例報告：胆道
膵全摘術および膵島自家移植後の非閉塞性再発胆管炎の管理における糞便微生物叢移植の成功例
Scott, AdamMD1; Khoruts, AlexanderMD2; Freeman, Martin L. MD,MACG2; Beilman, GregMD2; Ramanathan, KarthikMD2; Bellin, Melena D.MD2; Trikudanathan, GuruMD2
ACG Case Reports Journal 11(10):p e01527, October 2024. |DOI: 10.14309/crj.0000000000001527
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要旨
腸内細菌叢の変化は様々な病態に関与している。糞便微生物叢移植（FMT）は、腸内細菌叢軸の崩壊が関与する病態に対する新規治療法として提供されている。この症例報告では、以前に肝胆道外科的迂回手術を受けた患者において、1回のFMT施行後に再発した非閉塞性胆管炎の治療が成功したことを詳述する。胆管炎は、外科的に再吻合された胆道への変化した微生物叢の逆流による二次的なものと疑われ、FMTは再発性のClostridioides difficile感染症の病歴に基づいて正当化された。この症例は、肝胆膵外科的胆道吻合術後の胆管炎の潜在的治療の1つとして、FMTの有用性をさらに評価することを支持するものである。
はじめに
膵頭十二指腸切除術は、重症慢性膵炎（CP）の管理における効果的な治療法であり、膵静脈吻合術、胃静脈吻合術、肝動脈吻合術など複数の吻合術を行う1。膵臓全摘出および膵島自家移植（TPIAT）は、内科的、内視鏡的、および従来の外科的管理に抵抗性のCP患者において、疼痛を緩和し、QOLを改善するためのもう一つの外科的介入として機能している2。TPIATは、術後糖尿病のリスクを予防または最小化するために、十二指腸部分切除、Roux-en-Y十二指腸吻合術、胆汁膵管吻合術、および膵島細胞の自家移植を伴う膵臓の完全切除を含む。従来の膵頭十二指腸切除術やTPIATを含め、肝胆膵分離術後には、胆道閉塞がないにもかかわらず胆管炎が再発することがある1,3。実際、非静止性肝空腸切除術を受けた患者の4.4％に胆管炎の再発が認められている4。さらに、CPでは便中マイクロバイオームの異常が指摘されているが、TPIAT後にはマイクロバイオームがさらに変化することが、ある小規模なパイロット研究で証明されている。重要なことは、再発性胆管炎を広域抗生物質で治療することは、抗生物質耐性菌の選択を促進し、非病原性微生物叢との競合メカニズムを低下させ、病原性因子の発現を増強する細菌のSOS応答を活性化することによって、常在細菌叢の病原性を高める可能性があるということである6-8。
抗生物質の使用による一般的な合併症のひとつにクロストリジオイデス・ディフィシル感染症（CDI）があるが、これは腸内の持続的なディスバイオシスとC. difficile芽胞の根絶ができないため、抗生物質だけでは治癒しないことが多い9。健康なドナーから糞便微生物叢を移植する糞便微生物叢移植（FMT）は、再発性CDIを管理する上で非常に効果的な治療戦略として浮上している9,10。FMTを含む微生物治療薬を、抗菌薬耐性や腸内細菌叢の病原性因子の負担軽減など、CDI以外のさまざまな適応症に用いることへの関心が高まっている。この症例は、TPIAT後の患者における非閉塞性再発性胆管炎の管理におけるFMTの使用の可能性を示すものである。
症例報告
51歳の白人女性で、2011年に膵臓分離症に伴う再発性膵炎のためTPIATを施行した後、胆管炎に続発すると疑われる敗血症が徐々に短い間隔で再発し、さらに再発性CDIを合併したため、2021年に当院に紹介された。彼女の病歴および手術歴は、2007年の胆嚢摘出術、胃部分切除術、脾臓摘出術とともに、術後のインスリン依存性糖尿病およびRoux-en-Y側方膵空腸切除術（Puestow法）後の状態が顕著であった。
高熱、悪寒、腹痛、炎症マーカー（C反応性蛋白、白血球数）の上昇、軽度の肝機能検査値上昇を呈し、胆管炎と最も一致した。磁気共鳴胆管膵管造影では、一貫して胆道閉塞は否定された。患者は、広域スペクトル抗生物質（エルタペネム、レボフロキサシン、ピペラシリン/タゾバクタム、メトロニダゾール、バンコマイシン）を交代で静脈内投与して管理された。さらに、スペクトラム拡大βラクタマーゼ陽性大腸菌による菌血症、腸管病原性大腸菌の慢性保菌、ポリメラーゼ連鎖反応とC. difficile毒素酵素免疫測定法により確認された6回のCDIにより、経過は複雑化した。CDIエピソードは経口バンコマイシンとリファキシミンの反復投与で治療された。連続入院は患者のQOLに深刻な影響を与えた。
この患者には、CDI再発のサイクルを断ち切るために糞便微生物叢移植（FMT）が提案されたが、同時に、健康なドナーの微生物叢を移植することで、彼女のマイクロバイオームの病原性が低下することも期待された。そこで、上部内視鏡と大腸内視鏡を通して、ドナー微生物叢をそれぞれ空腸と結腸に同時に投与した。具体的には、ミネソタ大学微生物叢治療プログラム11によって調製された健康なドナー微生物叢の凍結保存液体懸濁液である化合物MTP-101LR（1単位あたり1.3×1012菌）が各部位に投与された。その後、患者は30ヵ月間経過観察されているが、抗生物質を必要とするCDIや胆管炎をそれ以上発症していないことから、FMTの効果が持続していることが示唆された（図1）。
図1： 患者の胆管炎とFMT治療のタイムライン。1年目は慢性膵炎に対するピュエストー介入を受けた患者を示す。C.Difficileと胆管炎に関連した入院は9-12年目まで。時系列エンドポイントは、FMT後30ヵ月の経過観察で、FMT後にC.Difficileまたは胆管炎に感染しなかった場合を示す。C. Difficile,Clostridioides difficile; FMT, 糞便微生物叢移植。
考察
TPIAT中およびTPIAT後の消化管における解剖学的・機能的混乱、広範な抗生物質や経腸栄養剤への定期的な曝露、オピオイドやその他の鎮痛薬の使用量の変動は、TPIAT後のディスバイオシスを引き起こすことが証明されている5。本患者の難治性胆管炎感染は、膵切除後に外科的に変化した解剖学的構造から生じている可能性が高く、盲目的な胆道辺縁が腸管の流れの外にあるため、腸内細菌異常症の一因として細菌の過剰増殖が促進された可能性があり、また、新たに発見された吻合部位が細菌の腸内移行を可能にした可能性がある12。さらに、「パソバイオーム」と呼ばれる厳しい抗生物質の圧力に適応した微生物叢は、病原性因子の発現が高くなり、腸のバリア機能を強化する微生物叢由来の因子が失われるため、病原性を発揮する可能性が高くなる8,13。この患者は抗生物質による治療が何度も失敗し、何度も入院を繰り返したため、症状の緩和と腸内細菌異常に関連する病態の潜在的な解決のために、患者のマイクロバイオームを再構築する代替戦略としてFMTが検討された14,15。腸内細菌異常症の抗生物質治療とは異なり、FMTは多様でより完全な糞便微生物群集を移植することができ、腸-微生物軸のバランスを整え、抗菌薬耐性遺伝子や病原因子の負担を減らすことができる13,16,17。さらに、FMTは、さらなる調査により、最初の手術の適応（狭窄、新生物）にかかわらず、Roux-en-y術や胆道空腸吻合術、肝動脈空腸吻合術などの求心性手技の術後において、腸内細菌異常に起因すると疑われる非閉塞性胆管炎患者に対する妥当な治療選択肢となる可能性がある。今回紹介した症例は、調節不全に陥った腸-微生物軸を再構築するための実行可能な介入として、FMTの継続的な調査と有益性を支持し、その潜在的適応をさらに拡大するものである。
免責事項
著者の貢献： 原稿執筆はA. Scottが主導した。すべての著者が患者のケアと治療計画の立案に貢献した。全著者は症例研究の解釈に貢献した。すべての著者が批判的なフィードバックを提供し、研究、分析、原稿の形成に貢献した。G. Trikudanathanは論文保証人である。
財務情報：報告するものはない。
この症例報告については、インフォームド・コンセントを得た。
参考文献
1. 膵頭十二指腸切除術後の胆管炎の危険因子： 系統的レビュー。Dig Dis Sci. 2023;68(7):3158-66.
2. 膵島自家移植を伴う膵全摘術は難治性再発性急性膵炎患者のQOLを改善する。Clin Gastroenterol Hepatol. 2016;14(9):1317-23.
3. 胆道再建を伴う膵全摘術後の術後胆汁うっ滞と胆管炎は自家移植膵島の機能を障害する。Transplantation. 2013;96(5):e40-3.
キーワード：糞便移植；糞便微生物叢移植；FMT；胆管炎；膵全摘術膵島自家移植；膵臓；腸-微生物叢軸；クロストリジウム・ディフィシル；肝胆道；TPIAT；マイクロバイオーム
© 2024 The Author(s). 米国消化器病学会（The American College of Gastroenterology）に代わり、ウォルターズ・クルワー・ヘルス社が発行。
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