急性移植片対宿主病

公開日：2023年06月08日
急性移植片対宿主病（Acute graft-versus-host disease

https://www.nature.com/articles/s41572-023-00438-1?utm_source=twitter&utm_medium=social&utm_content=organic&utm_campaign=NRRJ_2_SJB_nrdp_editorial_tweet

フローラン・マラード
エルンスト・ホラー
...
モハマド・モフティ
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Nature Reviews Disease Primers 9巻、記事番号：27 (2023) この記事を引用する
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指標詳細
概要
急性移植片対宿主病（GVHD）は、同種造血細胞移植（alloHCT）後に起こりうる一般的な免疫合併症である。急性GVHDは、これらの患者さんにおける主要な健康問題であり、高い罹患率と死亡率に関連しています。急性GVHDは、ドナーの免疫エフェクター細胞によってレシピエントの組織や臓器が認識され、破壊されることによって引き起こされます。この状態は通常、同種移植後3ヶ月以内に発症しますが、それ以降の発症もあり得ます。標的となる臓器は、皮膚、下部・上部消化管、肝臓などです。診断は主に臨床検査に基づき、鑑別診断の除外のために補完的な検査を行う。急性GVHDの予防治療は、alloHCTを受けるすべての患者さんに実施されますが、必ずしも有効ではありません。第一選択治療にはステロイドが用いられ、ヤヌスキナーゼ2（JAK2）阻害剤ルキソリチニブが第二選択治療となります。ステロイドやルキソリチニブに抵抗性の急性GVHDに対しては有効な治療法がなく、アンメットメディカルニーズとして残されています。
はじめに
急性移植片対宿主病（GVHD）は、骨髄移植のマウスモデルにおいて、条件付けに伴う毒性から回復した後に発症する二次疾患として初めて報告されました1。マウスは、不活発、消耗性症候群、皮膚・毛皮・姿勢の変化を起こし、「二次性疾患」によって死亡しました。Billinghamの1966年の基準は、GVHDの基準を正確に表している。ドナー移植片には免疫担当細胞が含まれていなければならず、レシピエントはドナーのものとは異なる組織抗原を発現しなければならず、レシピエントはドナー移植片を排除し拒絶するのに十分な反応を起こすことができなければならない2。これらの基準は、同種造血細胞移植（alloHCT）に伴うGVHDと、免疫抑制状態にある人への輸血後に起こるGVHDの両方に適用されます。
重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）の流行時には一過性に減少したものの、年間alloHCT実施数は増加し続けています3。 データが入手できる最後の年である2016年には、2006年の20,333件と比較して89.0%の増加5となる38,425件のalloHCTが世界で実施されています。このような増加にもかかわらず、alloHCTの発生率は北米と欧州でそれ以外の地域よりも高くなっています（図1）。血液学的悪性腫瘍の場合、alloHCTの治療効果は、コンディショニングレジメンの細胞毒性効果（Box 1）と免疫介在性の移植片対腫瘍効果または移植片対白血病（GVL）効果に依存する。しかし、この効果は、GVHDと呼ばれるドナーの免疫エフェクター細胞による組織や臓器の破壊によって相殺される。基礎疾患である悪性腫瘍の再発を除けば、GVHDは依然として同種移植後の主要な合併症であり、高い罹患率と死亡率に関連している6。
図1：2016年におけるalloHCTの世界的な発生率。
人口1,000万人あたりのalloHCT実施数は、北米と欧州が他の大陸より多い5。この差は、処置のコストによるアクセス性の問題や、アフリカ、東地中海地域、東南アジア太平洋地域、西太平洋地域、中南米ではalloHCTを実施するチームの数が北米や欧州の数に比べて少ないことで説明できます5。 alloHCT, allogeneic haematopoietic cell transplantation.
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GVHDは、急性疾患と慢性疾患に分類することができます。急性GVHDと慢性GVHDは、以前は発症時期によって区別されていました。急性GVHDは同種移植後100日以前の症状発現、慢性GVHDは同種移植後100日超の症状発現と分類されています。この分類は2005年の米国国立衛生研究所（NIH）のコンセンサス会議によって改良され、現在では急性GVHDと慢性GVHDの区別は疾患の特徴に基づくものとなっています7。慢性GVHDは、全身のあらゆる臓器に影響を及ぼす可能性があり（急性GVHDは主に皮膚、肝臓、胃腸（GI）管に影響を及ぼす）、診断に時間の制限はない。NIHの慢性GVHDの定義を満たす疾患は、GVHDの発症時期にかかわらず、急性GVHDも存在する場合、古典的慢性GVHDまたは重複慢性GVHDに分類されます7,8（図2）。急性症状のみのGVHDは、古典的急性GVHD（移植後100日以内に初発）、遅発性急性GVHD（移植後100日以上経過してから初発）、再発性急性GVHD（古典的急性GVHDの既往がある患者で移植後100日以上に急性GVHDを新たに発症）、持続性急性GVHD（移植後100日以上持続する古典的急性GVHD症状）のように区分される。
図2：急性GVHDと慢性GVHDの分類。
急性移植片対宿主病（GVHD）は、同種造血細胞移植（alloHCT）後100日未満で発症する古典的急性GVHD、alloHCT後100日以上で初発する晩発急性GVHD、以前の古典的急性GVHD後100日以上で発症する再発急性GVHDとして分類される。alloHCT後100日を超えて持続する急性GVHDは、持続性急性GVHDに分類される。 aGVHD、急性GVHD、cGVHD、慢性GVHD、D100、100日。
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急性GVHDは、重症度に基づいてI（軽度）、II（中等度）、III（重度）、IV（超重度）に分類することもできます。皮膚急性GVHDでは皮疹、肝臓急性GVHDでは血清ビリルビン値、下部消化管急性GVHDでは下痢量、上部消化管急性GVHDでは持続する吐き気を定量化します9。グレードIの急性GVHDは、患者の転帰に影響を与えないことから、通常、臨床的に重要とは考えられていません10。したがって、ほとんどの研究は、グレードII～IVおよび重度のグレードIII～IVの急性GVHDに焦点を当てています。急性GVHDの等級付けには、いくつかのシステムを使用することができます。しかし、本プライマーでは、医療従事者が臨床現場で急性GVHDを評価する際に役立つ電子アプリケーションeGVHDの開発および検証によって示されたように、急性GVHDの臨床データ収集を容易にし、標準化に役立つため、MAGICグレーディングシステムを使用しています11,12。
本プライマーでは、急性GVHDの疫学と病態生理学的メカニズムについて説明します。また、本プライマーは、管理、患者のQOL（生活の質）、およびより効率的な予防法の必要性など、未解決の研究課題についても述べています。
ボックス1 同種造血細胞移植術
同種造血細胞移植（alloHCT）は、生命を脅かす悪性および非悪性血液疾患の一部に対する根治療法である。急性骨髄性白血病はalloHCTの最も重要な適応症であり、この疾患に対して2016年に世界で14,334件のalloHCTが行われた5。alloHCTのその他の一般的な悪性疾患の適応には、急性リンパ性白血病（n = 6,895）、骨髄異形成症候群および骨髄増殖性新生物（n = 5,616）、ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫（n = 3,246）5. 非悪性疾患については、2016年に世界で5,427件のalloHCTが実施され、骨髄不全、ヘモグロビン異常症、免疫不全が最も多い適応症となっています5。
血液学的悪性腫瘍に対するalloHCTの治療効果は、条件付けレジメン（化学療法および/または放射線療法）の細胞還元効果と、ドナーの免疫担当細胞および腫瘍細胞上のマイナー組織適合抗原の存在を介した移植片対腫瘍効果に依存しています233,234。対照的に、非悪性腫瘍に対する同種移植の有効性は、病気の骨髄を健康な骨髄に置き換えることに依存する。コンディショニングレジメンの目的は、特に血液学的悪性腫瘍の場合、細胞減少に加えて、生着が可能な免疫抑制を誘導することである。一方、悪性・非悪性にかかわらず、骨髄抑制はalloHCTに必須ではなく、完全な骨髄破壊型から非骨髄破壊型まで幅広いコンディショニングレジメンが使用されています235。
造血幹細胞の供給には、当初、後腸骨稜の反復吸引（ドナーは全身麻酔または局所麻酔下）により得られる骨髄が使用されていた234。しかし、現在では、ほとんどの症例で、ロカフェレーシスによって採取された顆粒球コロニー刺激因子固定化末梢血幹細胞（PBSC）が使用されています3。
HLAが一致する兄弟姉妹は、一般的にalloHCTの最良のドナーと考えられているが、そのような兄弟姉妹がいる患者は3分の1以下である236。そのため、無縁ドナー登録が開発され、4000万人以上のボランティアドナー（WMDA）で構成されています。HLA-A、HLA-B、HLA-C、HLA-DRB1、HLA-DQB1レベルで適合するドナーが見つかる確率は、民族性236によって16％から75％であり、アフリカ系とヨーロッパ系の患者でそれぞれ最低と最高の確率を示します。そのため、代替ドナーが開発され、当初は臍帯血を使っていたが、現在はハプロアイデンティカル・ドナーに取って代わられ、両親や子供がドナーになれるようになったため、ほぼすべての患者がドナーにアクセスできるようになった237。
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疫学
発生率
有効な予防薬がない場合、ほとんどの患者さんが急性GVHDを発症します。例えば、ある歴史的シリーズでは、予防薬を投与しなかった場合に急性GVHDを発症しなかった患者さんは93人中わずか19人でした13。とはいえ、alloHCT後に予防薬をルーチンに使用しているにもかかわらず、急性GVHDは依然として発生する可能性があります。急性GVHDの発生率は、主にHLAタンパク質のミスマッチの程度と投与されたGVHD予防薬によって大きく異なります（補足表1）。血液・骨髄移植臨床試験ネットワーク（BMT CTN）1202試験14では、施設から報告された急性GVHDの累積100日発生率は62％、エンドポイント審査委員会による検証後の発生率は49％でした14。注目すべきは、急性GVHDの発生率が時間の経過とともに減少しているように見えることです。ある研究では、1990～1995年の期間に移植を受けた患者では、グレードII～IVの急性GVHDの発生率は40％、グレードIII～IVの急性GVHDの発生率は19％、2011～2015年の期間に移植を受けた患者では、それぞれ28％、11％でした（文献15）。
特定の国や大陸に関連する急性GVHDの発生率を評価することは、alloHCTの発生率に直接依存するため不可能であり、ヨーロッパや北米では他の地域に比べて高い5（図1）。民族性が急性GVHDの発症リスクに影響することを示唆する研究もある。実際、HLA 同一の兄弟ドナーから同種移植を受けた黒人患者では、白人患者よりもグレード III-IV の急性 GVHD の発生率が高く（それぞれ 37%対 21%、P = 0.047）、非血縁ドナーから同種移植を受けた患者でも（それぞれ 61%対 36%、P = 0.014）16 報告されています。しかし、黒人患者における急性GVHDの発生率の高さは、より最近の研究では確認されていない17,18。別の研究では、アジア人患者は白人患者よりも急性GVHDの発生率が有意に低く、グレードII～IVの急性GVHDの発生率は日本人患者で40.0%、非日本人アジア人患者で42.1%、白人患者で56.5%、グレードIII～IVの急性GVHDは日本人患者で15.3%、非日本人アジア人で15.7%、白人患者で22.6%となった（p < 0.001）19. さらに、グレードIIIまたはIVの急性GVHDの発生率は、幹細胞源にかかわらず、日本人患者では白人患者よりも有意に低かった（n = 2,652; HR 0.74, 95% CI 0.57-0.96）20.
生存率
急性GVHD患者の全生存期間（OS）は時間の経過とともに改善されていますが21,22、死亡率は依然として高く、グレードⅡの急性GVHD患者の1年OSは70%、グレードⅢ-Ⅳの急性GVHD患者では40%です21。alloHCT入院中に急性GVHDを発症した患者では、急性GVHDを発症しなかった患者と比較して、総死亡率と入院期間の両方が有意に増加した（総死亡率 16.2% 対 5.3%; P < 0.01; 入院期間 42.0 対 26.0 日; P < 0.01 ）。
危険因子
急性 GVHD の危険因子は数多く確認されており、HLA 不一致の程度（無縁ドナーまたは HLA 不一致ドナー）23,24、幹細胞源（末梢血や骨髄移植と臍帯血では急性 GVHD のリスクが高い）25、ドナーとレシピエントの性差（女性ドナーと男性患者）26、高強度の同種移植条件設定25、GVHD 予防のタイプなどが挙げられる。また、ドナーとレシピエントの両方におけるサイトメガロウイルス（CMV）陰性25やドナーの年齢が高い27など、その他の危険因子も急性GVHDの危険因子として報告されている。これまでで最大の研究では、非血縁ドナー（HR 1.61, 95% CI 1.54-1.67; P < 0.001）、alloHCT時に完全寛解していない基礎悪性腫瘍（HR 1.25, 95% CI 1.2-1.3; P < 0.001） または未治療（HR 1.11, 95% CI 1.02-1.2; P = 0.02), 幹細胞源として骨髄（HR 1.2, 95% CI 1.15-1.25; P < 0. 001）、男性レシピエントに対する女性ドナー（HR 1.16, 95% CI 1.11-1.21; P < 0.001）は、グレード II-IV 急性 GVHD のリスク上昇と関連していたが、抗胸腺細胞グロブリン（ATG）またはアレムツズマブの予防薬の使用は、低い発生率と関連していた（HR 0.79, 95% CI 0.74-0.84; P < 0.001）15.
注目すべきは、急性GVHDのリスクに対するHLA格差の悪影響は、移植後のシクロホスファミド（PTCy）の使用によって克服できることを示唆した研究があることである28。ハプロアイデンティカルalloHCT29後にGVHD予防のためにPTCyを受けた患者では、幹細胞源や条件付けレジメンはグレードⅡ～Ⅳの急性GVHDの発生率に影響を与えませんでしたが、ドナー年齢が高い（30～49歳と＜29歳）ことは、グレードⅡ～Ⅳ急性GVHD発生率が高いことと有意に関連しました（HR 1.53, 95％ CI 1.11-2.12, P = 0.01 ）29. 単一施設での研究により、GVHDの遺伝的危険因子として多くの有意な一塩基多型が同定されているが、これらの知見は大規模な多施設共同試験で一貫して再現されていない30。
メカニズム/病態生理
急性GVHDの病態は、イニシエーション期、T細胞活性化期、エフェクター期という3つのフェーズで起こる（図3）。
図3：急性GVHDの病態生理。
急性移植片対宿主病（GVHD）の最初の段階（イニシエーション）では、化学療法や放射線療法などの条件付けレジメンが宿主組織を損傷します。この損傷は、開始期において宿主の抗原提示細胞（APC）を活性化する腫瘍壊死因子（TNF）、I型インターフェロン（IFNγ）、リポポリサッカライドなどの損傷関連分子パターン（DAMPs）および病原菌関連分子パターン（PAMPs）の放出につながる。さらに、微生物叢の多様性の喪失は、上皮と免疫の恒常性の喪失に寄与する。T細胞活性化期では、宿主APCがアロレアクティブなドナーCD4+およびCD8+ T細胞を活性化する。エフェクター相では、エフェクターT細胞と炎症性サイトカインが消化管（GI）、皮膚、肝臓の上皮細胞を傷つけ、アポトーシスやネクロプトーシスを引き起こし、急性GVHD症状を引き起こす。CTL、細胞傷害性Tリンパ球、IDO、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ、TH1細胞、Tヘルパー1細胞、Treg細胞、制御性T細胞。
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開始期
開始期には、alloHCTのコンディショニングレジメン（Box 1）が患者さんの組織にダメージを与え、宿主の抗原提示細胞（APC）の活性化につながる炎症性サイトカインを放出させます。
コンディショニングの強度と種類
同種移植の初期には、レシピエントの造血（血液細胞の生成過程）、白血病、免疫系を除去するために、ほとんどのレジメンが高強度の骨髄破壊的全身照射（TBI）を用いていましたが、TBIの線量や分画、細胞毒性薬の使用方法に違いがあることから、コンディショニングによって引き起こされた損傷自体が急性GVHD31の速度や重症度に寄与することがわかりました。一例として、高用量TBIの後、炎症と組織損傷そのものを誘発する腫瘍壊死因子（TNF）の全身レベルが高くなり、全体のTNF放出量はGVHDの重症度と相関していました32。急性GVHDの動態と重症度に対する条件設定の効果は、非ミロアブレーション型条件設定の導入でより明らかになった。興味深いことに、非ミエロ切除コンディショニングによる好中球減少の重症度は、急性GVHDの重症度と相関しています。ある研究では、グレードIII～IVの急性GVHDは好中球減少のない患者のわずか3%、重度の好中球減少の患者の12%で発生し、このことは、非回復死亡率（NRM）がそれぞれ3%から25%へ増加したことにも反映されています33。これらのデータは、炎症性サイトカイン（TNF、IL-1、IL-6）の放出を含むいくつかのパラメータが、急性GVHDに対するコンディショニング強度の効果に寄与していることを示唆しており、コンディショニング関連障害そのものだけでなく、炎症に対する一般的な感受性からも、このことがわかります。この感受性は、病原体関連分子パターン（PAMPs）の移動、宿主が炎症反応を起こす能力（例えば、好中球の存在）など、さらにいくつかの要因によって影響を受けます。
病原体関連分子パターンおよび損傷関連分子パターン
細菌の活性化や破壊に由来する分子をPAMPs、ヒトの細胞の破壊に由来する分子（尿酸など）を損傷関連分子パターン（DAMPs）と呼び、まとめています。急性GVHDに関連する最初のPAMPはリポポリサッカライド（LPS）であった。LPS感受性マウスに比べLPS耐性マウスでは急性GVHDの重症度が低下し、抗体によるLPSの中和が急性GVHDの抑制に寄与していた34。TLR4とNOD2（CARD15としても知られている）は、いくつかの研究で急性GVHDと関連していましたが35、他の研究では結論は出ておらず、単一の経路では病気を引き起こすのに十分でない可能性が示唆されています。注目すべきは、ある多施設共同研究において、急性GVHDとNOD2との関連は、好中球感染症や損傷した消化管を通過する細菌の移動を減らすために広く用いられている特定のタイプの消化管除染を行っている施設においてのみ観察されたことである36。
PAMPsは、骨髄系および上皮系細胞において炎症性サイトカインを誘導し、特にTLRは骨髄系分化因子88（MyD88）経路を誘導し、GVHDを増大させます37。さらにPAMPsの一種であるウイルスや細菌のDNAで刺激されると、レチノイン酸誘導性遺伝子I（RIG-I）を介したI型インターフェロン（IFN）シグナルが誘導される： alloHCT前にこの経路を誘導すると、上皮の損傷を安定化させることでGVHDから保護されますが、ドナーのCD8細胞を活性化することで後の時点で誘導されると、GVHDを増強する可能性があります38、39。
移植前のコンディショニングによって引き起こされた組織損傷は、危険信号（DAMPs）として機能する細胞内分子の放出を引き起こす。DAMPsのうち、high-mobility group box 1 (HMGB1)、尿酸、ATP、熱ショックタンパク質、ヘパラン硫酸プロテオグリカンは、急性GVHDのトリガーとして報告されている40。マウスモデル41におけるプリン作動性P2X受容体7（P2X7R）拮抗薬や患者におけるα1-アンチトリプシン（AAT）など、これらの分子の阻害剤の評価が試みられ、一定の成功を収めています。IL-33は、炎症時に内皮細胞や上皮細胞から産生されるDAMPで、その受容体であるSuppression of tumorigenicity 2（ST2）に結合して免疫調節を誘導する。可溶性ST2は、現在、急性GVHDの一般的なバイオマーカーとして認められている42。
微生物叢：複数のPAMPsを超えるもの
前述のように、急性GVHDで影響を受ける主な臓器は、皮膚、肝臓、消化管である。これらの臓器は、常在菌や病原性細菌（臓器特異的微生物叢）と相互作用する主要な上皮表面を表しています。肝臓は門脈を介して消化管とつながっています。初期の研究では、急性GVHDの病態生理に腸内細菌叢が関与していることが示されました。例えば、無菌状態で育てたマウスに骨髄移植を行うと、急性GVHDが発生しないことが示された研究があります43。これらの初期の知見に基づき、患者の除染と隔離が臨床に導入され、GVHDの発生率が低下した44。
急性GVHDの初期段階では、コンディショニングレジメンによる上皮障害の結果として移動した細菌が、特にPAMPsによる免疫細胞の活性化を通じて急性GVHDの開始に寄与している45。マウスモデルでの実験では、同種移植の前に抗生物質を投与し、上皮組織における好中球の流入を抑制することでGVHDを予防できることが実証されています。しかし、ヒトを対象とした研究では、腸の除染がうまくいかなかった患者の約50%で、急性GVHDの発生率が、腸の除染がうまくいった患者よりも有意に高いことが判明した46。さらに、16S rRNAシーケンスを用いた最近の研究では、抗生物質の使用による悪影響、すなわち、微生物叢の多様性が長期的に失われ、急性GVHDを加速・悪化させる可能性があることが示されています47。コンディショニングレジメンとalloHCT中の広域スペクトル抗生物質の使用は、腸内細菌叢の多様性の低下と腸の支配につながる。実際、ある研究では、患者の65%で腸管支配が証明され、主にEnterococcus faeciumが関連しており、GVHD関連死亡率の増加による転帰不良と関連していた48。
対照的に、一部の細菌には保護作用があります。例えば、Blautia属（Clostridiales目）に属する細菌数の増加は、GVHD致死率の低下とOSの改善と関連しています49。注目すべきは、Blautia属の消失は、広域スペクトル抗生物質の使用と関連していることである。これらの保護効果は、少なくとも部分的には、上皮栄養（短鎖脂肪酸（SCFA）など）50、腸管幹細胞支持（IL-22を介して）51、そして最も重要な免疫制御（SCFAは制御性T（Treg）細胞の維持と支持に大きな役割を持つため52）に必須である代謝物の生産を通じて媒介されます。さらに、これらの代謝産物はバリア機能にも寄与しており、その損失はバリアの損傷につながり、病原性細菌の移動が増加し、GVHDにおける炎症カスケードを増幅させます53。
APCの活性化
PAMPsとDAMPsは、古典的APC（樹状細胞、マクロファージ、B細胞）および非古典的APC（マスト細胞、好塩基球、内皮細胞、上皮細胞などCD4+ T細胞を活性化できるMHCクラスII発現細胞）54を活性化して、急性GVHDにおけるドナーT細胞の活性化に関与しています。古典的APCは、ドナーT細胞を活性化するのに十分であるため、急性GVHDの誘発において中心的な役割を担っています。ドナーT細胞は、ホストAPCの表面にあるホスト抗原を認識し、CD4+およびCD8+T細胞を介した急性GVHDの開始につながります（「T細胞活性化」のセクションを参照）55,56。さらに、ドナー由来APCは、おそらくクロス・プライミング（特定のプロフェッショナルAPC、主に樹状細胞が、MHCクラスI分子によって細胞外抗原を取り込み、処理し、CD8+T細胞に提示する）によって宿主抗原を獲得し提示することによって、CD8+T細胞媒介性急性GVHDを増強しうる57）。さらに、混合造血キメラでは、線維芽細胞や内皮細胞などの非古典的APCが抗原を提示し、照射による損傷後に急性GVHDを誘発することも示されている58,59。
T細胞の活性化
急性GVHDは、ドナーのT細胞がレシピエントの組織上のHLAの違いに反応することで起こる（通常、アロレアクティブT細胞と呼ばれる）。急性GVHDにおけるアロレアクティブT細胞の中心的な役割は、急性GVHD予防のためのT細胞枯渇（TCD）の有効性によって裏付けられている（「T細胞枯渇予防」の項を参照）。
マイナーHLA抗原とメジャーHLA抗原によるT細胞の活性化
ドナーのT細胞は、宿主APCの表面にあるHLAを認識する。そして、レシピエントとドナーの間のHLAミスマッチは、古典的な免疫抑制または非免疫抑制予防を使用した場合、急性および慢性GVHDの最も顕著なリスク要因の1つである30。これは、HLA- A、HLA- B、HLA-DRB1およびHLA-DQB1に当てはまるが、HLA- CおよびHLA-DPB1の相互作用はより複雑であり、GVL60の文脈における活性化に寄与することもある。CD4+T細胞はMHCクラスII分子（HLA DRB1、HLA-DQB1、HLA-DPB1）に提示された抗原に反応し、CD8+T細胞はMHCクラスI分子（HLA-A、HLA-B、HLA-C）61によって示された抗原に反応する。対照的に、マイナー組織適合抗原は、兄弟ドナーを用いたHLA一致または同一のalloHCT移植において、T細胞アロレアクティビティの唯一のターゲットであり、急性GVHDを引き起こす可能性があります。実際、ある研究では、HA-1、HA-2、HA-4、HA-5といったマイナーHLA抗原を定義し、マイナー不一致移植ではグレードII-IVの急性GVHDリスクが6.4倍上昇することを実証している62。
制御細胞
ドナー由来の宿主特異的な天然Treg細胞は、急性GVHDの抑制に重要な役割を果たし、急性GVHDの治療や予防のために選択的に分離するのに適している63, 64。これらの胸腺由来Treg細胞に加えて、誘導Treg細胞は、末梢の標的臓器、特に消化管において、さらにGVHD抑制活性を有する65。最近のデータでは、非リンパ組織のTreg細胞は、免疫調節作用を発揮するだけでなく、上皮のホメオスタシスを維持するためにも重要であることが示唆されている66。さらに、哺乳類ラパマイシン標的（mTOR）阻害剤によって刺激されるCD8+ Treg細胞67やIL-10を産生する制御性B細胞などの亜集団が、実験モデルにおいて急性GVHDの重症度を抑制することが報告されている68。
自然免疫細胞もまた、GVHDにおいて抑制機能を発揮することができる。間葉系幹細胞69と骨髄由来抑制細胞（MDSC）70は、いずれも、万能性エフェクター細胞とTreg細胞のバランスをシフトさせるインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼの免疫抑制機能に依存している。偏性2型マクロファージも、GVHDなどの万能性反応を抑制することが報告されている71。さらに、自然リンパ球2（ILC2）とILC3は、上皮のホメオスタシスの制御に寄与している72。ILC2はコンディショニング後に枯渇し、Tヘルパー1（TH1）とTH17細胞の応答を抑制し、IL-13によってMDSCを誘導することができる（文献72）。ILC3は保護的なIL-22を放出し、エクト酵素を介してATPによるT細胞の活性化を抑制する72。
エフェクター期
細胞およびサイトカインエフェクター
エフェクター期には、活性化した同種反応性ドナーCD8+T細胞がアポトーシスにより標的組織を死滅させる73,74。アポトーシスは、急性GVHDの標的組織の幹細胞ニッチで最も顕著であり、ケラチノサイト、腸管幹細胞および関連する基底パネス細胞、消化管クリプトの神経内分泌細胞で示されている75。ネクロプトーシス76などの炎症関連細胞死や、炎症関連受容体相互作用セリン・スレオニンキナーゼ1（RIPK1）の阻害も組織破壊に寄与しており、将来の治療法開発の標的となり得る。
活性化したアロレウスCD4+ T細胞による標的細胞損傷は、IFNγやTNFなどの炎症性サイトカインによって媒介される。後者を標的とした治療法は、急性GVHDの治療に有効である77。特に、サイトカインやその他の炎症経路は、急性GVHDの治療に有効なコルチコステロイドやその他の薬剤（JAK-転写シグナル伝達活性化因子（STAT）阻害剤など）の重要な標的である78。
GVHDのその他の標的
未解決の問題は、急性GVHDにおける非上皮細胞の関与である。GVHDの開始期には内皮細胞の発芽がT細胞の浸潤に先行し、エフェクター期には内皮のアポトーシスが起こるため、内皮細胞が関与している79,80。内皮の活性化と損傷は、古典的なGVHDの標的臓器だけでなく、中枢神経系81や肺82など、あまり認識されていない、急性GVHDの標的組織においても最初のステップとなる可能性がある。特に、リンパ系造血組織は、GVLやGVHDの重症免疫不全の原因となるアロレアクションの最も敏感な標的である。
組織ホメオスタシスの役割
エフェクター期における上皮幹細胞の損傷や、GVHDの病態におけるバリアダメージの役割は、標的組織の感受性が急性GVHDに関与していることを示唆しています。そこで2017年、急性GVHD83の設定において、組織寛容（感染時の炎症性免疫活動による損傷を許容または耐える組織の本質的な、しかし可変的な能力）の概念が導入されました。アポトーシスの阻害物質の発現や上皮保護に加え、SCFA代謝経路などの微生物由来の代謝物が組織寛容に重要な役割を担っています。さらに、ミトコンドリア複合体IIは、急性GVHDを含むT細胞介在性疾患における上皮損傷の重要な制御因子である84。GVHDのT細胞およびエフェクター臓器における代謝変化のリストは絶えず増加しており、GVHDを調節するためのさらなるアプローチを提供している85。
診断、スクリーニング、予防
診断
皮膚急性GVHD
皮膚急性GVHDは、ほとんどの患者において急性GVHDの最初で最も一般的な臨床症状であり14,86、一般に、同種移植から14～21日後に起こる白血球生着の頃に発症する87。一般に、皮膚の急性GVHD患者は、最初にうなじや肩などの日光にさらされた部分、またはあまり頻繁ではないが手のひらや足の裏を含む黄斑状皮疹を発症します（図4a、b）。その後、発疹は全身に広がりますが、頭皮は侵されません。発疹はしばしばそう痒性（かゆみ）を示し、痛みを伴うこともあります。4期の急性GVHDでは、発疹は水疱状病変を形成し、潰瘍化することがあります。急性GVHDの皮膚の病理所見としては、アポトーシス小体を伴う表皮基底層の変性、衛星リンパ球が隣接する角化不全（表皮細胞の角化異常）、真皮の血管周囲リンパ球浸潤、部分または全皮表皮離断（皮膚の表皮層と真皮層の界面の離断）88があります（図4c）。
図4：急性GVHDの臨床所見と組織学的所見。
a,b、皮膚の斑状皮疹を伴うステージ2の皮膚急性移植片対宿主病（GVHD）の臨床症状。 c、アポトーシス小体（青矢印）、隣接衛星リンパ球（黒矢印）を伴う角化異常、真皮の血管周囲リンパ球浸潤（赤矢印）および部分真表皮離開（黄矢印）を示すステージ3の皮膚急性GVHD患者からの生検試料。d、ステージ3の下部消化管急性GVHDの内視鏡所見で、びまん性の紅斑と散在する潰瘍（黒矢印）。 e、ステージ2の消化管急性GVHD患者の直腸生検サンプルで、アポトーシス上皮細胞（黒矢印）とクリプト損失（黄色矢印）を示す。cとeはヘマトキシリン・エオジン染色で、原倍率は200倍。
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消化管急性GVHD
急性GVHDでは、下部および上部消化管も侵されることがあります。下痢は下部消化管急性GVHDの顕著な症状で、分泌性で通常多量に出ます。腹痛やイレウス（腸内容物の流れの非機械的な減少や停止）は、重症の場合に起こります。また、重症の場合、粘膜潰瘍のために血便（肛門から新鮮な血液が通過すること）が発生します。食欲不振、吐き気、嘔吐は上部消化管急性GVHDの症状です89。上部消化管と下部消化管の急性GVHDは通常、関連していますが、単独で起こることもあります。
下痢は同種移植後に頻発し、条件付けレジメンの毒性、薬物毒性、ウイルス感染、Clostridioides difficile colitisまたは好中球減少性腸炎によって引き起こされることがあります90。したがって、これらの鑑別診断を除外することは、特に下痢が単独で発生した場合、下部消化管急性GVHDを確認するために重要である。通常、細菌学的、ウイルス学的、寄生虫学的な便培養を行い、便中のC. difficile毒素や血液中のCMVの存在を検索し、鑑別診断を除外する。
医療用画像診断は急性GVHDの診断にはなりませんが、他の診断を除外するために実施することは可能です。CTスキャンによる下部消化管急性GVHDの非特異的徴候には、腸管壁の肥厚、異常粘膜増強、腸管拡張、イレウスを示唆する空気や液体のレベルなどがある91。急性GVHDの内視鏡症状としては、斑状またはびまん性の紅斑、斑状のびらん、散在する潰瘍、活発な出血92,93,94がある（図4d）。これらの所見は急性GVHDの特異性を欠き、またこのような状態では正常な粘膜が見られるため、診断のために生検が系統的に行われます。組織学的所見としては、アポトーシス上皮細胞、単数または複数のクリプトの消失、上皮の剥離（表層の消失）95,96が挙げられる（図4e）。
CTと内視鏡に加えて、下部消化管急性GVHDの診断のための他の画像診断技術も有望である。造影超音波検査は、急性GVHD患者の腸管内腔へのマイクロバブルの透過を明らかにし、腸管壁の肥厚と機能障害を確認する97。しかし、予備的研究98,99でGI急性GVHDの診断に高い特異性を示したにもかかわらず、造影超音波検査の使用は、前向き研究の欠如と、多くの病院では利用できない高度な訓練を受けた専門家によってのみ実施できるという事実によって制限されています。18F-FDG（フルオロデオキシグルコース）PET-CTにより、腸の18F-FDG取り込みの局在と生検で証明されたGI急性GVHD100の局在との間に相関があることが判明した。したがって、18F-FDG PET-CTは、下痢患者における下部消化管急性GVHD診断のための非侵襲的で高感度かつ非常に特異的なバイオマーカーであると考えられる100。しかし、18F-FDG PET-CTが救急環境で利用できないため、これらの患者への使用は強く制限されている。
上部消化管急性GVHDの鑑別診断には、感染症（食道カンジダ症、単純ヘルペスウイルス）、コンディショニングレジメン毒性、消化性潰瘍などがある。特に孤立性上部GI GVHDが疑われる場合は、可能な限り上部GI内視鏡検査を行い、生検で確認することが推奨される9。症状の重症度も上部消化管GVHDの診断に重要で、3日以上の吐き気、1日2回以上の嘔吐、体重減少を伴う食欲不振がある場合は、この疾患を考慮する必要がある。
肝臓の急性GVHD
肝臓は急性GVHDで最も頻度の低い臓器であり、肝臓急性GVHDは通常、皮膚や消化管の急性GVHDと関連しています101。肝臓の急性GVHDは、血清総ビリルビン値の上昇（高ビリルビン血症）を特徴とし、黄疸を引き起こすことがあります。alloHCT後の肝機能障害や高ビリルビン血症は、洞房閉塞症候群、薬物毒性、感染症などいくつかの原因があるため、他臓器に急性GVHDの徴候がない場合の肝急性GVHDの診断には生検による確認が必要である。肝臓急性GVHDの最も一貫した組織学的特徴は、胆管障害である102。また、門脈周囲の肝細胞壊死や中区域の肝細胞壊死、門脈の最小限のリンパ球浸潤が観察されることもあります。血小板減少のため移植後早期に肝生検を行うことは稀であり、肝急性GVHDの診断は除外すべきものとなる。
急性GVHDの非典型的症状
急性GVHDでは、肺、腎臓、胸腺、リンパ節、骨髄、中枢神経系など他の臓器も影響を受けることがありますが、急性障害はあまり明らかではなく、他の同種移植毒性（薬剤または条件付けレジメン毒性、感染性合併症）との鑑別がより困難です。肺の急性GVHDの症状には、発熱、咳、呼吸困難（息切れ）、低酸素血症（血中酸素濃度低下）などがあり、他の肺疾患や損傷との区別が困難です103。胸腺やリンパ節、骨髄については、急性GVHDにより、胸腺のT細胞の輸出障害104、間葉系幹細胞の造血支持能の低下105、患者さんのB細胞再構成の遅延や抗体応答の障害106が起こり、免疫再構成や造血が損なわれる。最後に、急性GVHDを発症した患者における神経障害とMRI異常所見は、いくつかの研究において認められている107。
グレード分け
急性GVHDの診断が確定すると、皮膚急性GVHDでは皮疹、肝臓急性GVHDでは血清ビリルビン値、下部消化管急性GVHDでは下痢（便の回数や量）、上部消化管急性GVHDでは持続する吐き気などを定量化して、各臓器（皮膚、消化管、肝臓）の病期を0から4（4が最も重症）の段階に分ける（表1）9．これらの病期は、MAGIC基準9に基づく急性GVHDのグレードの算出に使用されます：I（軽度）、II（中等度）、III（高度）、IV（非常に高度）（表2）。医療従事者が臨床現場でGVHDを評価する際に役立つ電子アプリケーション、eGVHD Appが開発され、検証されています11,12。その他、Consensus（またはmodified Glucksberg）システム108、Minnesotaシステム89,109、Center for International Blood and Marrow Transplant Research（CIBMTR）システム110など、同様のシステムが等級付けに使用されている。
表1 急性GVHDの臓器別ステージング（MAGIC基準）
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表2 急性GVHDの総合的な病期分類（MAGIC基準）
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バイオマーカースクリーニング
研究者たちは、急性GVHDの診断のためのバイオマーカーパネルの特定を目指しています。4つのタンパク質（IL-2Rα、TNF受容体1、IL-8、肝細胞増殖因子）からなる複合バイオマーカーパネルは、急性GVHD患者と非患者を識別し、これらの2群を区別する受信者動作特性曲線下面積は、トレーニングセットで0.91（95％CI 0.87-0.94）、バリデーションセットで0.86（95％CI 0.79-0.92）111だった。さらに、GVHD臓器障害に関連するいくつかのタンパク質も、潜在的なバイオマーカーとして同定されている。エラフィンはGVHD患者の皮膚生検で過剰発現しており、エラフィンの血漿レベルは皮膚急性GVHDの発症時に、皮膚急性GVHDでない患者のものと比較して有意に高い112。さらに、再生膵島由来タンパク質3α（REG3A）、肝細胞増殖因子、サイトケラチン18（CK18）フラグメントのレベルは、GVHDでない下痢症の患者さんのレベルと比較して、下部消化管急性GVHD患者で著しく増加しています113、114。これら3つのバイオマーカーは肝臓の急性GVHD患者でも上昇しますが、GVHDと他の高ビリルビン血症の原因との区別はつきません113.
Ann Arbor（AA）バイオマーカーリスクは、急性GVHD発症時のST2とREG3Aの血清濃度を用いて、NRMのリスクと急性GVHD治療に対する抵抗性を予測する1～3までのスコアを作成します115,116,117。AAバイオマーカーリスクは、大規模な多施設および多国籍コンソーシアム（MAGICコンソーシアムなど）およびリスク適応型試験のガイダンスとして使用されていますが、それ以外は少数の施設に限られているのが現状です。全体として、急性GVHDの診断または予測バイオマーカーは、標準化された市販のアッセイがないため、臨床で日常的に使用されていません。
予防
薬物療法による予防
急性GVHDの薬理学的予防は、T細胞の活性化に重要な細胞質酵素カルシニューリンの阻害に基づくものである。カルシニューリン阻害剤は通常、代謝拮抗薬であるメトトレキサートと併用される。これは、カルシニューリン阻害剤シクロスポリンとメトトレキサートの併用が、シクロスポリン単独での治療より優れていることを立証した初期の研究に基づいている118,119. その後行われた2つの第III相ランダム化試験では、カルシニューリン阻害剤であるタクロリムスとメトトレキセートを併用した患者では、シクロスポリンとメトトレキセートを併用した患者と比較して、グレードII～IVの急性GVHDの発生率が著しく低いことが示された（兄弟ドナーの患者では32%対44%（P = 0.01）、無縁ドナーの患者では56%対74%（P = 0.0002 ））120,121 （補足表1）。それにもかかわらず、OSに群間差はみられなかった。したがって、シクロスポリンとタクロリムスはほぼ同等と考えられ、センターの診療に従って使用することが可能である。シクロスポリンとタクロリムスの毒性作用は類似しており、腎毒性、低マグネシウム血症、高カラ血症、高血圧、振戦などがある122。多毛症（過剰な毛髪の成長）および歯肉過形成（歯の周りの歯肉組織の過剰成長）もシクロスポリン治療で起こる可能性があり、タクロリムスは脱毛症に関連することがある。カルシニューリン阻害剤の最も重篤な副作用は、移植関連血栓性微小血管症（TA-TMA）で、これはカルシニューリン阻害剤による内皮細胞への直接的な細胞傷害によって引き起こされる123。TA-TMAの主な発症部位は腎臓で、蛋白尿、急性腎障害、高血圧を引き起こすが、複数の臓器が関与して腸血栓性微小血管症、肺高血圧、神経毒性（頭痛、痙攣、錯乱、幻覚）を引き起こすことがある。TA-TMAでは通常、血漿交換は有効ではないため、治療はカルシニューリン阻害剤の中止と、補体活性化の証拠がある患者には補体指向療法（エクリズマブ）123に頼らざるを得ない。GVHDがない場合、カルシニューリン阻害剤は通常、同種移植後3～6カ月かけて漸減される。
一部の施設では、メトトレキサートの毒性（粘膜炎や好中球減少症）により、ミコフェノール酸モフェチル（MMF）への置き換えが行われます。プロスペクティブ・ランダム化試験では、シクロスポリン＋MMFは、シクロスポリン＋メトトレキサートと比較して、グレード3～4の粘膜炎の発生率が低く（21％対65％、P = 0.008）、好中球の生着が早い（中央日11対18、P < 0.001）、両群のグレード2～4の急性GVHD発生率は同等（48%対37%、P = 0.49 ）であり125。レトロスペクティブ研究のメタアナリシスでは、メトトレキサートは MMF よりもグレード III-IV の急性 GVHD の発生率が低く、粘膜炎の発生率は MMF で低く、生着までの時間は MMF で短く、グレード II-IV の急性 GVHD の発生率と OS は 2 群で同等であることが明らかになりました 126,127。実際には、MMFは通常、臍帯血移植を受けた患者や、より早い生着率を達成し移植片不全を回避するために強度を下げた条件付けを受けた患者に投与されます128, 129, 130, 131。
シロリムスは、カルシニューリン阻害剤ではないが、mTORを阻害することにより、BおよびT細胞の活性化を阻害する免疫抑制剤である。第III相ランダム化試験において、シクロスポリンとメトトレキサート（n = 106）とタクロリムスとシロリムス（13%対7%、P = 0.09）とでは、グレード3～4の急性GVHDの累積発生率に大きな違いは認められず、OSにも違いはなかった（72%対71%、P = 0.71）132. しかし、別の第Ⅲ相ランダム化試験では、非血液分離療法後にHLA一致の非血縁ドナー末梢血幹細胞（PBSC）移植を受けた患者において、シクロリムス＋シクロスポリン＋MMFは、シクロスポリン＋MMFに比べてグレードⅡ～Ⅳの急性GVHDの累積発生率が有意に低い（26%対52%; P = 0.0013 ）ことが示されています133。さらに、HLA不一致PBSC移植を受けた患者を対象とした免疫抑制3剤併用療法（MMF、シクロスポリン、シロリムス）の同時多施設共同第II相試験では、100日目のグレードII～IVの急性GVHD累積発生率が36%であり、グレードIIIを発症した患者はわずか1%、グレードIVの急性GVHD発症者はいなかった134。カルシニューリン阻害剤と同様に、シロリムスは内皮細胞にダメージを与え、TA-TMA132と関連しているようです。
細胞傷害性T細胞リンパ球4（CTLA4）アナログであるアバタセプトは、APCがT細胞にコスティミュレイトリーシグナルを伝達するのを阻止する135。無作為化二重盲検プラセボ対照第Ⅱ相試験において、アバタセプトとカルシニューリン阻害剤およびメトトレキセートを併用投与された患者は、プラセボとカルシニューリン阻害剤およびメトトレキセートを併用投与された患者と比較して、グレード3～4の急性GVHDの累積発生率に差がない（6.8％対14.8%、HR 0.45；P = 0.13）135。また、重症急性 GVHD 無発症生存率は、アバタセプト群 93.2％、プラセボ群 82％でした（P = 0.05）。これらのデータは有望であり、さらなる検討が期待される。
T細胞枯渇の予防法
急性GVHDの病態生理におけるT細胞の重要な役割を考慮し、急性GVHD予防のためのTCDアプローチが開発されています。我々は、生体外TCD（T細胞陰性選択またはCD34陽性選択）と抗体を用いた生体内TCDを区別している。
T細胞陰性選択またはCD34陽性選択を用いたex vivo TCDは、GVHD予防に非常に有効であるが、感染性合併症や基礎疾患の再発が高い確率で起こる136,137。移植片のTCDを達成するために最も頻繁に使用される技術は、電磁気的方法を用いたCD34陽性選択に基づいており、T細胞を最大で5ログ減少させることができる138。最近の研究では、急性GVHDの発生率が減少し、生体外TCDによる再発リスクは、未修飾の移植片を受けた患者と同等であることが明らかにされている139,140。しかし、CD4+ T 細胞の免疫回復の遅れにより、感染性合併症、特にウイルス性合併症のリスクは、非修飾移植片と比較して、生体外 TCD AlloHCT で依然として高い。
その他の ex vivo TCD のアプローチには、αβ+ T 細胞受容体（TCR）/CD19 枯渇（αβ+ TCR と CD19 陰性選択）があります。この方法は、移植後のγδT細胞の再構成を促進し、αβ+TCR数を低下させることにより、ウイルス感染に対する免疫応答の向上と急性GVHDの低リスクに関連すると思われる141,142. 特に、αβ+ TCR/CD19の枯渇は、主にハプロアイデンティカルドナーを持つ小児、青年、若年成人において研究されている141,142。もう一つのTCDアプローチは、PBSC移植片のナイーブTCDである。この方法では、患者は、メモリーT細胞と枯渇したナイーブT細胞を規定量含むCD34選択PBSCグラフトを受け取る。このプロトコルを調査した研究では、グレードIII～IVの急性GVHDと慢性GVHDの発生頻度が低く（それぞれ4％と7％）、再発やNRMの過剰リスクは認められなかった143。別の研究では、高リスクの急性白血病の成人43人を対象に、CD34選択PBSCハプロイデンタル移植片にTreg細胞と通常T細胞の共輸入を評価し144、患者の15%にグレードII-IVの急性GVHD、5%の再発の累積発生率を認めた。
ポリクローナルATGは、in vivo TCDに最も広く使用されている抗体である。ATGは、新鮮なヒト胸腺細胞またはJurkat Tリンパ芽球系細胞株145でウサギを免疫することによって得られる。いくつかの第III相ランダム化試験で、非血縁ドナーまたは一致した血縁ドナーの患者において、カルシニューリン阻害剤とメトトレキサートまたはMMFにATGを追加することが評価されている146,147,148,149,150 (Supplementary Table 1). これらの研究では、OSの改善は見られなかったものの、ATGを受けた患者では、急性および慢性GVHDの発生率が低く、GVHDのない無再発生存期間（GRFS）が改善したことが判明した146,147,148,149,150。ATG投与は、発熱、悪寒、紅斑、酸素欠乏、頭痛、肝細胞溶解、血清病（輸液後5～15日）、例外的に全身性アナフィラキシー151などのいくつかの輸液反応によって複雑になることがあります。ATGはまた、免疫再構築を遅らせ、特にウイルス由来の感染症のリスク上昇と関連している145,152。
GVHD予防のためのPTCyの使用は、ボルチモアグループによるハプロアイデンティカルアロハクトドナーを持つ患者における先駆的な研究に基づいて開発され153、現在はこの環境におけるGVHD予防として確立している154。PTCyは、造血幹細胞への毒性作用なしに、同種反応性T細胞の機能障害を誘導することで作用する155。ある試験では、9/10ミスマッチの非血縁ドナーを持つ患者を対象にPTCyを評価し、PTCyを受けた患者では、ATGを受けた患者よりもグレード3～4の重症急性GVHDの累積発生率が有意に低いことがわかった（それぞれ9％対19％、P = 0.04）156。同様に、第 II 相試験では、不一致の非血縁者ドナーによる同種移植後に PTCy とシロリムスおよび MMF を評価しました（n = 80）157。この試験では、100 日目のグレード II-IV および III-IV の急性 GVHD 率が、骨髄破壊的コンディショニングレジメンを受けた患者でそれぞれ 43% および 18%、強度の低いコンディショニングレジメンを受けた患者で 100 日目のグレード II-IV および III-IV の急性 GVHD 率がそれぞれ 33% および 0%となりました。別の研究（無作為化第Ⅱ相試験）では、一致した血縁・非血縁ドナーを持つ患者においてATGとPTCyを比較し158、6ヶ月後のグレードⅡ-Ⅳ急性GVHDの累積発生率に差がなかった（PTCy 36.4% 対 ATG 24.3%；P = 0.34） 158. BMT CTN 1703第III相試験では、適合血縁者、適合無縁者、または不一致無縁者ドナーの患者において、タクロリムス＋MMFおよびPTCy（n＝214）とタクロリムス＋メトトレキサート（n＝217）を比較し、PTCy群ではタクロリムス＋メトトレキサート群に対して100日目のグレードⅢ～Ⅳ急性GVHDが低いことがわかった（6.3％ vs 14.7%;P＝0.001）159．さらに、多変量Cox回帰モデルにおいて、PTCy群はタクロリムス＋メトトレキサート群よりもGRFSのハザードが有意に低かった（HR 0.641, 95% CI 0.492-0.835; P = 0.001）．別の第III相試験（BMT CTN 1301（文献160））では、HLA一致のalloHCT後のGVHD予防として、PTCy単剤とCD34選択PBSCグラフトを比較しました。この研究では、グレード II-IV の急性 GVHD（PTCy：37.6%、CD34 選択：16.3%）およびグレード III-IV の急性 GVHD（PTCy：10.1% 、CD34 選択：2.9%）の 100 日目の累積発生率が高かった。それにもかかわらず、OSはCD34選択群（60.1％；P = 0.019）よりもPTCy群（76.2％）の方が有意に高かった。
ATG と同様に、PTCy は免疫再構築の遅延と関連し、ウイルス感染の発生率の上昇につながる161。さらに、PTCy治療では早期心イベント（alloHCT後100日以内）の発生率が高いことが報告されているため、心疾患の既往がある患者には特に注意を払う必要がある162。ハプロアイデンティカルドナーを有する患者におけるGVHD予防のためのPTCyへの低用量ATGの追加は有望であり、ATGとPTCyを受けた患者ではPTCyのみを受けた患者よりも急性GVHDの発生率が低かった（それぞれ22%対12%；P = 0.029）163。
モノクローナル抗体アレムツズマブもin vivo TCDで評価されています。アレムツズマブは抗CD52モノクローナル抗体で、T細胞、B細胞、樹状細胞、ナチュラルキラー細胞、単球、マクロファージなどを標的とする。非ランダム化試験164,165,166において、アレムツズマブは急性GVHDの発生率の低さと関連していたが、結果は前向きランダム化試験で確認されていない。さらに、alemtuzumabは移植後1～2ヶ月間血中に残留する可能性があり、免疫再構成を大幅に遅らせる可能性があるため、ウイルス感染や再発の発生率が高く、OSの利益はない167,168。
最後に、α4β7 GIインテグリン受容体に選択的に拮抗し、腸へのリンパ球の輸送を阻止するモノクローナル抗体であるvedolizumabも評価されている。第Ⅲ相ランダム化プラセボ対照試験では、vedolizumabの予防投与により、180日後の下部消化管急性GVHD無発症生存率がプラセボ投与より改善され（85.5%対70.9%、P < 0.001）、重篤な有害事象に群間で有意差（それぞれ69%対71%）はなかった169。本試験は、下部消化管急性GVHDの特異的予防に関する最初の肯定的な第III相試験である。
マネジメント
第一選択の治療法
急性GVHD治療については、欧州血液骨髄移植学会からコンセンサス勧告が発表され131、米国移植細胞治療学会から臍帯血移植後の急性GVHDの管理に関するより具体的な勧告が発表された170。全身性ステロイドは、依然として急性GVHDに対する標準的な第一選択治療である。しかし、グレード I の急性 GVHD 患者を対象とした第 III 相無作為化比較試験では、6-メチルプレドニゾロンを投与した患者では、無投与と比較して感染の頻度が高く、グレード III～IV の急性 GVHD の発症に関する利点はないことが示されました171。したがって、全身療法はグレードII以上の急性GVHD患者にのみ推奨され、グレードIの患者にはステロイド外用剤のみを使用する（図5）。ある無作為化第III相試験では、ステージ1のGI急性GVHD、肝機能障害なし、ステージ1または2の皮膚急性GVHDを有するグレード2の急性GVHD患者において、低用量プレドニゾンと標準用量のプレドニゾンの使用を比較しました172,173。この試験では、低用量のプレドニゾンは標準用量の治療と同等の効果があると思われ、低用量でも二次免疫抑制療法を必要とする患者のリスクは増加しなかった173。一方、肝臓や広範囲の皮膚病変（体表面積50％以上の発疹）を伴うグレードⅡの急性GVHDやグレードⅢ～Ⅳの急性GVHD患者では、低用量プレドニゾンの使用は二次免疫抑制療法を必要とするリスクの上昇と関連していました173。
図5：急性GVHD治療のアルゴリズム
急性移植片対宿主病（GVHD）患者は、まず皮膚症状について評価されるべきである。孤立した1-2期の皮膚急性GVHDはステロイド外用薬のみで治療し、孤立した3-4期の皮膚急性GVHDはメチルプレドニゾロンで治療する必要があります。胃腸や肝臓の急性GVHDもメチルプレドニゾロンで治療することができます。治療がうまくいかない場合、初回投与量が少ない患者ではメチルプレドニゾロンの投与量を増やすか、ルキソリチニブ療法を開始することができる。ルキソリチニブが失敗した場合は、第三選択治療を行うことができます。
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GI病変については、2つのランダム化試験で、プレドニン＋ベクロメタゾン（非吸収性経口ステロイド）とプレドニン＋プラセボが比較された174,175。ベクロメタゾンは、GVHD治療失敗のリスク低減と生存率の向上に関連していた。これらのデータから、消化器病変を伴う急性GVHD患者には、非吸収性経口ステロイド（経口ベクロメタゾンなど）が推奨されます131。経口ベクロメタゾンが使用できない場合は、ブデソニドを使用することができます。同様に、全身性ステロイドを投与された皮膚の急性 GVHD 患者では、皮疹が消失するまで、全身性ステロイドに加え、局所性ステロイドの使用が推奨されます。
急性GVHDの正式な評価は、診断から3日後と7日後に行われる。ステロイド不応性GVHDは、3日目までに進行した疾患または7日目までに改善しなかった疾患と定義される（文献176）。プレドニゾンによる第一選択治療に対する奏効率は低く（～50％）177、奏効率を向上させるために他の治療法を追加することが重要なニーズとなっています。
ある4群ランダム化第II相試験では、急性GVHDの初期治療に最も有望な薬剤を特定することを目的として、メチルプレドニゾロンとエタネルセプト、MMF、デニロイキンDiftitox、ペントスタチンの組み合わせで評価した178。28日目の完全奏効（CR）率は、メチルプレドニゾロンとエタネルセプトで26％、メチルプレドニゾロンとMMFで60％、メチルプレドニゾロンとデニールウキン・ディフィトックスで53％、メチルプレドニゾロンとペントスタチン178で38％となった。9ヵ月後のOSは、メチルプレドニゾロンとエタネルセプトで47％、メチルプレドニゾロンとMMFで64％、メチルプレドニゾロンとデニールウキン・ディフティトックスで49％、メチルプレドニゾロンとペントスタチンで47％である。この試験ではMMFが最も有望な薬剤であったため、第III相ランダム化二重盲検試験でメチルプレドニゾロン＋プラセボとメチルプレドニゾロン＋MMF179を比較し、28日目のCR率が同等であった（メチルプレドニゾロン＋MMF群 46.6% 対 44. 5％、メチルプレドニゾロン＋プラセボ群；P = 0.76）、グレードIII～IVの急性GVHD患者における56日目の無GVHD生存率には差がなかった（MMF群54.1%、プラセボ群51.2%、P = 0.8）．また、別の無作為化第Ⅲ相試験では、インフリキシマブ＋メチルプレドニゾロン投与群とメチルプレドニゾロン単独投与群で、急性GVHDの28日目におけるCR率が同等であった（それぞれ62％ vs 58％；P = 0.7）180。
さらに最近、急性GVHDの初期治療として、副腎皮質ステロイドとJAK1阻害剤イタシチニブまたはプラセボを比較した別の第III相試験が行われた（n = 439）181。この試験では、28日目の全奏効率（ORR）に群間差は認められませんでした（OR 1.45, 95% CI 0.96-2.20; P = 0.078）。さらに、別の第Ⅲ相ランダム化試験では、標準リスクの急性GVHD（ミネソタGVHDリスクスコアとAnn Arborバイオマーカーの状態により定義）の初期治療として、シロリムスとプレドニゾンを比較しました182。この研究では、28日目のCRおよび部分奏効（PR）率は、シロリムス（64.8%、90% CI 54.1-75.5%）とプレドニン（73%、90% CI 63.8-82.2%）で同等であり、患者の転帰に差がないことがわかりました。さらに、シロリムス投与は、ステロイド曝露量および高血糖の減少、グレードII-III感染症の減少、免疫抑制の中止、および患者報告QOLの改善、TA-TMAのリスク上昇と関連していた。
第二選択治療と第三選択治療
最近まで、ステロイド抵抗性またはステロイド依存性の急性GVHDに対する標準的な第2選択治療はありませんでした。この目的のために、ATG、AAT、抗TNF、MMF、抗IL-2R、アレムツズマブ、シロリムス、体外光フェレシス、メトトレキサート、間葉系幹細胞、十二指腸間質細胞、便性微生物移植など様々な治療が行われました183,184,185。これらの治療法は現在、第三選択として投与されている。
有望なレトロスペクティブデータと第Ⅱ相臨床試験186,187に基づき、JAK2阻害剤ルキソリチニブは、ステロイド不応性またはステロイド依存性の急性GVHDに対する最善の治療を比較する大規模第Ⅲ相ランダム化臨床試験（n = 309）において評価されました188。この試験では、ルキソリチニブ群の28日目の全奏効率が対照群より高かった（62％対39％；OR 2.64, 95％CI 1.65-4.22；P < 0.001）ことがわかった。この試験結果を受けて、ルキソリチニブはステロイド不応性またはステロイド依存性の急性GVHDの二次治療薬としてFDAおよびEMAから承認されました。しかし、このような良好な結果にもかかわらず、第Ⅲ相ランダム化臨床試験では、ルキソリチニブを投与された患者の38％が28日目までにCRまたはPRを達成できず、56日目の耐久奏効率は39.6％（免疫抑制療法の3次治療を必要とするか死亡した患者の割合が60.4％となる）でありました188。ルキソリチニブ不応性急性GVHDは、ルキソリチニブによる治療5～10日後に進行し、ルキソリチニブによる治療14日以上後に改善しない（PR以上）、または最初の改善後の任意の時点で奏効喪失を示す疾患と定義できる176．ステロイド抵抗性およびルキソリチニブ抵抗性の急性GVHD患者の管理はアンメットニーズであり、このような患者を臨床試験に含めることが推奨されている131。臨床試験への登録が不可能な場合、第3選択治療は、施設の慣行183,184に従って選択されるべきである（図5；表3）。
表3 急性GVHDに対する有効な第3選択治療法
原寸大の表
臨床試験
急性GVHDの治療は依然として高い失敗率を伴うため、新しい治療法の臨床試験に参加することが推奨される。特に、Ann Arbor（AA）バイオマーカーリスクスコアやMinnesotaリスクスコア189を用いたリスク適応型アプローチが試みられており、ステロイド治療への反応、生存、移植関連死亡を通常の急性GVHDグレード判定基準89,109,110よりも正確に予測できる。治療開始から28日後の全臨床応答率（CRおよびPR）は、OSの有効な代用指標であり、急性GVHDの治療法の試験において主要エンドポイントとして広く採用されている。二次エンドポイントとしては、通常、56日目の耐久性全臨床反応率、OS、NRM、基礎となる悪性腫瘍の再発に対する影響（再発の累積発生率）、さらに安全性、ステロイドへの曝露、QOLが含まれる。
治療合併症
高用量のステロイドやその他の免疫抑制剤の使用は、感染性合併症やその他の非感染性副作用のリスクを高める。したがって、急性GVHD患者には支持療法が不可欠である。
侵襲性真菌症が疑われる場合には、血清バイオマーカーである抗原ガラクトマンナンと指向性CTスキャンを用いた綿密なモニタリングが推奨される190,191。無作為化第III相試験では、予防的ポサコナゾールは、重症急性GVHD患者において、すべての侵襲性真菌感染症の予防においてフルコナゾールと同等の効果を示し（発生率5.3％対9.0％；OR 0.56, 95％ CI 0.30-1.07； P = 0.07 ）、証明または推定侵襲性アスペルギルス症の予防においてはフルコナゾールよりも優れていた（2.3％対 7.0%； OR 0.31, 95％ CI 0.13-0.75； P = 0.006 ）192. したがって、急性GVHD患者には、ポサコナゾールによる侵襲性真菌感染症の予防が推奨されます。また、患者は、スルファメトキサゾール・トリメトプリムによるニューモシスティス・ジロベシイ肺炎の予防を受ける必要があります193。
急性GVHD患者では、CMV PCRまたはpp65抗原アッセイ194を用いたCMV感染の厳重な監視が推奨されます。CMV再活性化した患者には、臨床症状や疾患を避けるために、ガンシクロビルまたはフォスカルネットを早期に開始する必要があります。レテルモビルは、alloHCT195 後 100 日間までの CMV 予防薬として承認されているが、免疫抑制療法を受けている急性 GVHD 患者など、CMV 晩期感染のリスクが高い患者では、100 日目以降もレテルモビルによる予防が可能である196。重要なことは、レテルモビルは水痘帯状疱疹ウイルス感染の予防には効果がなく、患者は帯状疱疹と水痘を予防するためにバラシクロビルの投与を継続しなければならないことです197、198。エプスタイン・バーウイルス感染については、ウイルス血症を早期に発見し、移植後リンパ増殖性障害を予防するために抗CD20モノクローナル抗体による早期治療を可能にするために、綿密なモニタリングが不可欠である199。
また、患者とその家族、介護者は、インフルエンザ200,201およびSARS-CoV-2（参考文献202）に対するワクチン接種を受けるべきである。インフルエンザ感染症の患者はノイラミニダーゼ阻害剤203を投与すべきである。ニルマトルビルおよびリトナビルは、酸素補給を必要としないCOVID-19患者で、重症化リスクが高い場合に推奨されており204、したがってこの推奨は、急性GVHD患者にも大いに関係がある。しかし、リトナビルはチトクロームP450-3A4の強力な阻害剤であり、カルシニューリン阻害剤、ステロイド、ルキソリチニブを含むいくつかの薬剤と相互作用する。したがって、ニルマトルビル＋リトナビルの使用は、いくつかの免疫抑制剤の差し控えまたは減量と関連しているので、患者において慎重に評価する必要がある205。
alloHCTおよび急性GVHD治療後の体液性免疫不全（低ガンマグロブリン血症）患者は、カプセル化した細菌に感染しやすいが、免疫グロブリン静注の予防的使用はデータによって支持されていない206。患者は、ペニシリンまたは同等の抗生物質による定期的な予防を受け、肺炎球菌およびインフルエンザ菌のワクチン接種を受けるべきである207,208。ステロイドを投与された患者は、菌血症や敗血症性ショックのリスクが高いため、これらの患者では、発熱がなくても定期的に血液培養を行うべきである。発熱があれば、広域抗生物質の投与を遅らせることなく、血液培養を含む感染症のワークアップを行うべきである209。
高用量ステロイドの使用は、糖尿病、骨粗鬆症、無菌性骨壊死、筋萎縮（進行性筋力低下）、および異所性クッシング症候群の他の症状とも頻繁に関連している。したがって、コルチコイドによる毒性を注意深く観察し、インスリン、カルシウム、ビタミンD、ビスフォスフォネートなどの早期予防・治療法を開始することが推奨されます210,211。
QOL（生活の質
QOLは、患者報告式のアウトカム質問票を使用して評価される。急性 GVHD 患者に特化した QOL アンケートはないため、これらの患者の QOL は通常、欧州がん研究治療機構 QOL アンケート-コア 30（EORTC QLQ-C30）212 などのがんに関するアンケート、または FACT-BMT（Functional Assessment of Cancer Therapy-Bone Marrow Transplant）213などの AlloHCT に関するアンケートで評価する。FACT-BMTは、27項目のがん特異的質問票214であるFunctional Assessment of Cancer Therapy-General (FACT-G) に基づいており、治療効果全般や移植に関連する後悔などの追加的な懸念を評価するための補足質問が含まれています。12項目のShort-Form Health Survey（SF-12）もQOLの評価に使用でき、その短い形式から、他のすべての利用可能な質問票よりも実用的である215。
96人の患者のコホートにおいて、グレードII-IVの急性GVHDの発症は、急性GVHDを発症しなかった患者と比較して、FACT-BMTを用いて評価した場合、同種移植後6ヶ月のQOLの測定可能な低下と関連していた216。さらに、同種移植後少なくとも1年生存した患者において、SF-12身体成分スコア（PCS）および精神成分スコア（MCS）は、グレード0～Iの急性GVHDの既往がある患者と比較して、グレード3～4の急性GVHDの生存者では悪化していた217。さらに、グレードIII-IVの急性GVHDの既往がある患者は、グレード0-Iの急性GVHDの既往がある患者と比較して、後期医学的合併症の割合が有意に高いことが判明しました。特に、alloHCT後10年における主要な晩期障害（急性呼吸窮迫症候群、心不全、透析を要する腎不全）の累積発生率は、グレード0-Iのコホートで42％、グレードIII-IVの急性GVHDコホートで61％でした（P < 0.001）。さらに、移植後1年以上生存し、グレードIII-IVの急性GVHDの既往がある患者は、グレード0-Iの急性GVHDの既往がある患者と比較して、5年OSが悪化し（77.5％対83.6％、P = 0.006）、NRMが高くなりました（19.2％対10.6％、P<0.001）。
重要なことは、急性GVHDは慢性GVHD23,218の危険因子であり、慢性GVHDは後期NRM、罹患率219、QOL220,221の主要因となる。また、患者は同種移植後に心理社会的苦痛を頻繁に経験し、いくつかの研究では同種移植後1年以内に患者の25～35％にうつ病を認めている222,223。全体として、同種移植後1年以上生存する患者、特に急性GVHDの既往がある患者は、慢性GVHD、多臓器機能障害、二次悪性腫瘍などの長期移植合併症を監視する必要がある高リスク集団である224。長期的な患者モニタリングの推奨事項は、表4に示すとおりである。最後に、がん患者や特に同種移植を受けた患者向けに開発されたQOL質問票は、急性GVHD患者のQOLを効果的に評価できるため、急性GVHD専用のQOL質問票を作成する必要なく、患者モニタリングを改善するために使用する必要がある。
表4 長期的な患者モニタリング
原寸大の表
展望
急性GVHDの予防と治療は、ここ数年で著しく進歩しました。実際、GVHD予防のためのPTCyの開発により、世界中でハプロアイデンティカルalloHCTが重要な発展を遂げ3、ステロイド不応性の急性GVHDに対する標準的な第二選択治療が利用できるようになりました188。これらの成果にもかかわらず、急性GVHDには重要なアンメットメディカルニーズが残されています。
最も効果的なGVHD予防法は、まだ確立されていない。感染性合併症や基礎疾患の再発のリスクを増加させることなく、重症の急性GVHDを予防するための最適な治療法の組み合わせと最適な用量を特定するために、さらなる研究が必要である。同様に、急性GVHDに対する最も効果的な第一選択治療はまだ定義されておらず、その高い失敗率と関連する毒性のために、ステロイドを節約するアプローチが緊急に必要である。急性GVHD患者のNRMと治療抵抗性のリスクを予測するバイオマーカー115,116,117が開発されており、ステロイド抵抗性のリスクが高い患者の急性GVHDの第一選択治療を評価するために、日常診療で使用できるよう努力しなければならない。ステロイドによる上皮幹の抑制225や、患者由来のIL-22レベルの低下226,227やテロメア短縮の増加228によるGVHDによって引き起こされる難治性急性GVHDの不可逆的な組織損傷を考えると、これは特に重要である。さらに、ステロイド抵抗性およびルキソリチニブ抵抗性の急性GVHD患者の治療は、アンメットメディカルニーズであり、革新的なアプローチが緊急に求められている。最も有望なアプローチの1つは、腸内細菌叢操作、特に糞便微生物叢移植の開発である229,230,231.
ここ数年、低所得国や中所得国にとって費用対効果の高いプラットフォームであるPTCyを用いたハプロアイデンティカル移植が開発されたこともあり、alloHCTは世界中でより利用しやすくなっている5。しかし、これらの国々では、ルキソリチニブや第三選択治療薬の費用や入手の難しさから、重症急性GVHD、特にステロイド不応性急性GVHDの管理は依然として課題となっています。同様に、急性GVHDの治療中に必要とされる効果的な感染症予防も、これらの国々ではアクセスできない可能性があります。したがって、これらの地域で新しく開発された抗がん剤へのアクセスを容易にするために開発された戦略232には、急性GVHDなどの合併症の治療や感染症予防も含まれるべきです。
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謝辞（Acknowledgements
著者らは、この原稿を批判的にレビューしてくれたJ. V. Melo（オーストラリア、アデレード大学）に感謝します。
著者情報
著者名と所属
ソルボンヌ大学、サン・アントワーヌ研究センター、INSERM UMRs938、臨床腫瘍学・細胞治療サービス、サン・アントワーヌ病院、AP-HP、パリ、フランス
フローラン・マラール、モハマド・モフティ
レーゲンスブルグ大学病院 内科3科（ドイツ・レーゲンスブルグ
エルンスト・ホラー
フレッド・ハッチンソンがんセンター、トランスレーショナル・サイエンス＆セラピューティクス部門、米国ワシントン州、シアトル
ブレンダ・M・サンドマイヤー
ワシントン大学医学部腫瘍内科 米国ワシントン州シアトル市
ブレンダ・M・サンドマイヤー（Brenda M. Sandmaier
浙江大学医学部第一付属病院骨髄移植センター、浙江省杭州市、中国
黄 和
浙江大学血液研究所幹細胞・免疫治療工学研究室（中国・杭州市
黄 浩（こう こう
浙江大学医療センターシステム・精密医療研究室（中国・杭州市
黄 浩（こう こう
寄稿文
はじめに（F.M.、M.M.）；疫学（F.M.、M.M.）；メカニズム／病態生理（F.M.、E.H、M.M.）；診断、スクリーニング、予防（F.M.、 B.M.S.とM.M.），管理（F.M.とM.M.），QOL（F.M.とH.HとM.M.），展望（F.M.とM.M.），プリマーの概要（F.M.とM.M.).
対応する著者
Florent MalardまたはMohamad Mohtyに連絡すること。
倫理的宣言
競合する利益
F.M.は、Therakos/Mallinckrodt、Janssen、Biocodex、Sanofi、Jazz Pharmaceuticals、Gilead、NovartisおよびAstellasからの謝礼を報告している。E.H.は、MaaT Pharma、Pharmabiome、MedacおよびNovartisからの助成金および謝礼を報告しているが、これらはすべて本業務の範囲外である。M.M.は、Adaptive Biotechnologies、Amgen、Astellas、BMS-Celgene、GlaxoSmithKline、Janssen、Jazz Pharmaceuticals、Novartis、Pfizer、TakedaおよびSanofiからの助成金、講演謝礼および研究支援を報告しています（これらはすべて本業務の範囲外です。他の著者は、競合する利益を宣言していない。
査読
査読情報
Nature Reviews Disease Primersは、J. Wagner、R. Champlin、Y. Atsuta、およびその他の匿名の査読者の方々の本著作物の査読への貢献に感謝します。
追加情報
インフォームドコンセント
著者らは、図4の画像の掲載について、ヒトの研究参加者からインフォームドコンセントを得たことを確認した。
出版社からのコメント Springer Natureは、出版された地図における管轄権の主張および所属機関に関して中立を保っています。
補足情報
補足情報
権利と許可
Springer Natureまたはそのライセンサー（学会やその他のパートナーなど）は、著者またはその他の権利者との出版契約に基づき、本論文の独占的権利を保有しています。本論文の受理済み原稿版の著者によるセルフアーカイブは、かかる出版契約の条件および適用法のみに従います。
転載と許可
この記事について
この記事を引用する
Malard, F., Holler, E., Sandmaier, B.M. et al. Acute graft-versus-host disease. Nat Rev Dis Primers 9, 27 (2023). https://doi.org/10.1038/s41572-023-00438-1
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2023年5月2日受理
2023年6月8日発行
DOIhttps://doi.org/10.1038/s41572-023-00438-1
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