イベルメクチンによる細菌性腸内環境異常は緑膿菌肺感染症の感受性を高めず、肝障害を増悪させる

イベルメクチンによる細菌性腸内環境異常は緑膿菌肺感染症の感受性を高めず、肝障害を増悪させる

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1286457922001502

著者リンク オーバーレイパネルを開くThiago Caetano AndradeBeloLeonardo Augusto deAlmeida
https://doi.org/10.1016/j.micinf.2022.105080
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要旨
抗寄生虫薬イベルメクチンを含む医薬品の過剰使用は、腸内細菌のバランスを崩す腸内細菌性ディスバイオーシスにつながり、その結果、感染プロセスに対する感受性が増加または減少する可能性がある。イベルメクチンの継続的な使用が腸内細菌群集に及ぼす影響をより理解するために、C57BL/6アイソジェニックマウスにイベルメクチンまたは生理食塩水を経口投与した。イベルメクチンによる腸内細菌異常は、Bacteroidetes、Firmicutes、Proteobacteria、Tenericutesの減少、Verrucomicrobia門の種の増加を特徴とした。腸内細菌叢異常のマウスでは、炎症性の免疫賦活性腸管内容物、および腸管組織構造の崩壊と肝臓組織の損傷が観察された。しかし、イベルメクチンによる腸内環境異常は緑膿菌肺感染症の急性感受性にはつながらない。腸内環境異常のある感染マウスとない感染マウスでは、臓器の生菌数の回復率、病理組織学的特徴、肺でのサイトカイン発現の差異が同程度であった。したがって、イベルメクチン投与マウスと緑膿菌感染マウスでは肝障害の拡大が観察され、感染により悪化することが明らかとなった。

はじめに
2020年3月に世界的大流行となったSARS-CoV-2の出現と集中的な世界的拡大により、複数の研究者がコロナウイルス病2019（Covid-19）の治療オプションとして内服抗寄生虫薬イベルメクチンの使用を示唆した。イベルメクチンはCovid-19に対する有望な薬物治療と思われたが、食品医薬品局（FDA）によって承認された用量は効果がないことがわかった。Calyら［1］が観察したin vitroでのSARS-CoV-2阻害の50％を得るために、必要量は空腹時経口投与後の承認された最大血漿濃度［2］の35倍であった。SARS-CoV-2に対してin vivoおよび臨床試験で効果がないことが示された後も[3]、イベルメクチンはCovid-19の予防および治療の可能性として、いくつかの国で多くの人々に使用されてきた。イベルメクチンの腸内細菌叢への影響についてはほとんど知られておらず、現在の文献では、イベルメクチンによる腸内細菌の異常の誘発；生理的、代謝的、免疫的バランスの維持への影響、健康-疾患状態への影響についての情報が不足している［④］、［⑤］、［⑥］。

緑膿菌はグラム陰性菌で、肺、泌尿器、皮膚感染症などいくつかの日和見病態の病因となる[7]。緑膿菌は、高い抗生物質耐性率、バイオフィルム形成能力、そしてその結果として生じる感染治療の障壁のために、医学的に興味深い微生物であり、その治療の代替形態が広く研究されている[8], [9]]. Rosaら[10]は、緑膿菌に感染した肺炎のマウスモデルにおいて、バンコマイシンによる腸内環境異常に腸-肺クロストークが影響し、肺や脾臓の生菌数の増加、炎症性サイトカインの発現量の増加、組織損傷の増加を示し、この状態は腸内環境異常マウスに便中細菌を移植すると回復すると断定しています。最近、Santanaら[11]は、化学療法による粘膜炎が、緑膿菌肺感染症に対する感受性の上昇を含む腸内細菌叢のディスバイオーシスに影響することを実証した。

公衆衛生に対する緑膿菌の関連性、宿主における感染および炎症プロセスに対するその影響、および腸内細菌叢異常マウスにおける肺炎状態の強調の実証を考慮して、本研究の目的は、イベルメクチン継続使用の細菌腸内細菌叢に対する影響および緑膿菌PA14の病原株による肺感染に対するマウスの免疫応答への影響を評価することであった。

セクションの抜粋
マウスおよび倫理に関する記述
本研究は、ブラジルの動物実験に関する法律6638および9605に厳密に従って実施された。プロトコルは連邦大学アルフェナス校の動物実験倫理委員会（CEUA 23/2021）により承認された。6-8週齢の同系統のC57BL/6マウスは、Alfenas連邦大学の中央動物園にあったものである。マウスは、12:12の明暗サイクルで隔離ケージに収容し、標準的なげっ歯類の飼料を自由摂取させ、水なしとした。

イベルメクチンによって誘発されたマウスの腸内細菌異常は、Bacteroidetes、Firmicutes、Proteobacteria、Tenericutesの減少とVerrucomicrobiaの増加によって特徴づけられる。
イベルメクチンが腸内細菌異常を誘発することを確認するために、C57BL/6マウスにイベルメクチンを連続7日間経口投与した。イベルメクチン投与マウス（IVM/C）はPBS群と比較して体重減少や飼料消費量の減少を認めなかった。しかし，IVM/Cの糞便は投与初日から80％がやや湿潤，20％が中湿潤であり，5日目までその状態が維持された．5日目以降、投与したマウスの糞便は変化した。

考察
宿主の健康・疾病状態の維持における腸内細菌叢の重要性はよく知られており、細菌腸内細菌叢バランスは肺腸クロストークを通じて肺のホメオスタシスに重要な因子であることが分かっている。腸内細菌叢の異常によって引き起こされる肺免疫の変化は、日和見菌である緑膿菌によって引き起こされる急性肺炎の場合など、肺疾患の進行を助長することがある[18]。我々は、細菌性腸内細菌症が肺炎を引き起こすにもかかわらず、肺炎を引き起こすことを証明した。

結論
イベルメクチンは腸内細菌のホメオスタシスを制御し、腸内細菌叢を形成することが明らかになった。また、緑膿菌感染に伴う肺腸管クロストークへの影響は認められなかったが、イベルメクチン投与後にマウスの肝障害が悪化することが確認された。

利益相反
著者らは、本研究が利益相反の可能性があると解釈される商業的または金銭的関係がない状態で実施されたことを宣言する。

資金源
本研究は、Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - Brasil (CAPES) (Finance code 001) および FAPEMIG - Rede Mineração E Análises Sistêmicas De Microbiomas (RED-00132-16) から一部支援を得た。

著者協力
チアゴ・カエタノ・アンドラーデ・ベロ。Thiago Caetano Andrade Belo: 概念化、データキュレーション、形式分析、調査、方法論、検証、執筆（原案）。Natália Cristina de Melo: データキュレーション、形式分析、調査、メソドロジー。Bianca Silva Souto: 調査、方法論、バリデーション。Caio Pupin Rosa：調査、方法論、バリデーション。Ana de Souza Santos：調査、方法論、バリデーション。Karen Cristina Oliveira：調査、方法論、バリデーション。Patrícia Paiva Corsetti（パトリシア・パイヴァ・コルセッティ）。

参考文献 (42)
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参考文献をもっと見る
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