ホンジュラスの孤立した村落における腸内細菌叢の種および株と関連する環境的、社会経済的、健康的要因

哉百名

2024年11月22日 13:47

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論文43巻7114442年7月23日号

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ホンジュラスの孤立した村落における腸内細菌叢の種および株と関連する環境的、社会経済的、健康的要因
https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(24)00771-X

Shivkumar Vishnempet Shridhar ∙ Francesco Beghini ∙ Marcus Alexander∙ ... ∙ Rigoberto Matute Juárez ∙ Ilana L. Brito ibrito@cornell.edu ∙ Nicholas A... Christakis nicholas.christakis@yale.edu... 論文情報

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概要

ハイライト

腸内マイクロバイオームと宿主因子の全体的な関係は依然として不明確

ホンジュラス農村部の1,871人を対象に、腸内マイクロバイオームに関連する因子を調査

他の宿主因子と比較して、社会経済的因子が最も関連性が高い

富裕層では様々な細菌種の異なる菌株が見られる

要約

工業化されていない国の腸内マイクロバイオームへの関心が高まっているにもかかわらず、このような環境から得られた詳細な塩基配列決定済みのマイクロバイオームと、多様な宿主表現型や状況的因子とを関連付けるデータは依然として稀である。ホンジュラス西部のメソアメリカ高地にある孤立した19の村の1,871人からなるコミュニティベースコホートのメタゲノムデータを用いて、細菌種とヒトの表現型や要因との関連を報告する。その中で、社会経済的要因は関連全体の51.44％を占めている。複数のデータセットにわたる菌種レベルのプロファイルのメタ解析により、肥満度と関連する菌種が複数同定され、これまでの知見と一致した。さらに、菌株系統学的情報を含めることで、腸内細菌叢と表現型との間の全体的な関係が修正され、特に世帯の富裕度のようないくつかの要因について修正された（例えば、富裕な個人はEubacterium rectaleの異なる菌株を保有している）。我々の解析は、腸内細菌叢サーベイランスが、個人や公衆衛生の広範な特徴を理解する上で果たす役割を示唆している。

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キーワード

腸内マイクロバイオーム種

腸内マイクロバイオーム株

集団全体のマイクロバイオーム関連性

非西欧LMICコホート

未特定分類群

社会的ネットワーク

経済的要因

多型部位

研究テーマ（複数）

CP: 微生物学

はじめに

先進国における腸内マイクロバイオーム研究への長期的な投資のおかげで、ヒトのマイクロバイオームが健康に関連する表現型に果たす役割や社会経済的要因との関係、さらにはそのような表現型や要因がマイクロバイオームにどのような影響を及ぼす可能性があるのかが、次第に明らかになりつつある1,2。例えば、オランダの大規模コホートにおけるこのような関連性を調査した重要な先行研究があり、このような関係が説明されている1。

しかし、人類の大半は北米とヨーロッパ以外に住んでおり、人類の半数近くは都市部以外に住んでいる。非工業化社会では、医療資源へのアクセスに問題があったり、社会的相互作用のパターンに特徴があったり（例：人口密度が低い、見知らぬ人との接触が少ない）、他の特徴的な曝露（例：動物、食事）があったりすることが多い3,4、さらに、工業化されていない集団を対象とした先行研究では、工業化されたコホートには存在しないことが多い豊富な未特性分類群の存在が報告されている6。

そこで、ここでは、ホンジュラスの隔離された環境から抽出した大規模サンプルにおいて、未特性分類群と既知種の両方の関係を調査し、腸内マイクロバイオーム種と多様な属性との関係を明らかにする。123の表現型と食物、動物、社会経済的要因を評価し、選択した結果を他の欧米および非欧米のコホートと比較した。最後に、これらの関係において系統レベルの情報が果たす役割、具体的には、富や食事のような影響力のある因子が腸内細菌叢の系統レベルの変動をどのように促進するかについて検討した。

結果

ホンジュラス西部の孤立した環境

ホンジュラス西部の高地にある村落共同体は地理的に遠隔地であり（図1A）、自給自足の農業とコーヒー栽培に依存するマヤ族の末裔の大きな割合で構成されている。われわれは、これらの小規模コミュニティにおいて、ディープシーケンスデータや、多様な社会経済的、心理的、健康的属性に関する個人レベルおよびコミュニティレベルの特性の包括的セットを含む、集団レベルのデータを収集した。私たちのコホートは19の村に住む1,871人で構成されており、これらは別の目的で開発された大規模コホートの一部である7,8。

図1 ホンジュラス・マイクロバイオーム・プロジェクトの地理的概要

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19の村の成人人口は66人から432人である。参加者の平均年齢は41歳（SD=17、範囲：15～93）、63.7％が女性、41.8％が既婚者であった。19の村はそれぞれ複雑に結びついた社会的ネットワークを持っており、村と村の間の接触はほとんどなく、距離だけでなく標高によっても隔てられている（図1A）。

1,871人の便サンプルを採取し、マイクロバイオーム組成を明らかにするために塩基配列を決定した。平均リード深度は82,082,675リード（SD = 812,462.4）であった（図S1）。マイクロバイオーム組成のばらつきは、同じ村の中でさえも認められる。例えば、村の中心部から離れた地理的周辺部に住むほど、類似性が低下するパターンが観察された（ピアソン相関係数ρ = 0.311, p = 0.0022、図1Bと1C）。対照的に、各村の社会的ネットワークの中心部に位置する村民は、社会的周縁部に位置する村民とは異なり、村の他の地域とマイクロバイオームがより類似している（線形回帰β = 3.66 × 10-5, p = 0.761；詳細はSTAR Methodsを参照、また図1Aの挿入図も参照）。

微生物種、表現型、および因子

全体として、639の微生物種と123の因子（身体的・精神的健康、薬の使用、食事、動物への暴露、社会的・経済的測定を含む；表S1参照）を調べたところ、2,148の有意な関連が認められた。すべての比較は、適切な統計的対照（STAR Methods参照）を行い、偽発見率法を用いて多重仮説検定について補正した。また、988のパスウェイとの関連も見いだされた（表S2参照）。

123の因子は連続変数や離散変数として様々に測定され（表S3、S4、S5）、予想されたように、いくつかの変数には相関が認められた（例えば、ヘモグロビンA1cが高い人は糖尿病の診断を報告することと強い相関があり、家計の豊かさ指数はテレビを所有することと相関があった[図S2]）。同様に、（生物種-表現型関連モデルから得られた）生物種効果量に基づく因子のクラスタリングは、異なるカテゴリー内の複数の因子が類似した微生物シグネチャーを持つことを示した（図S3）。個々の表現型や因子とは別に、食事や経済的因子、生理学的変数や薬物使用、教育や社会的因子など、より広範なサブカテゴリーの因子も相関している。食物および動物因子も、社会経済的因子と相対的に強い相関がある（図S2）。全体として、このことは経済的要因が（健康、食物、動物、およびその他の環境変数のような）広範な要因と絡み合っていることを示唆しており、非西洋環境における腸内細菌叢の文脈では、これらの要因がさらに重要であることを示している。

健康表現型

少なくとも1つの健康表現型と有意に関連する402種を発見した（表S1およびS3）。有意な402種のうち、302種がファーミキューテス門に属し、健康表現型と最も関連していた。全関連種のうち、34.58%はいくつかの分類学的レベルで不明9と同定された。リケネラ科のuSGB2239とParolsenella massiliensisは、最も頻繁に関連する種であり、5つの健康表現型と有意に関連していた；特に、両者は肥満度指数（BMI）、アレルギー、腸の病気と負の関連があることが同定された（図2A）。uSGB2239はまた、抗生物質と負の関連があり、認知症と正の関連があり、Parolsenella massiliensisはまた、降圧剤（負）および開放性（負）と関連していた（STAR Methods参照）。リケネラ科の微生物種は、少なくとも1つの精神疾患（強迫性障害と正の関連）10と関連していることが以前に発見されており、パキスタンのコホートでは2型糖尿病患者に濃縮されていた11。

図2マイクロバイオームと因子との関連性

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さらに、合計136のパスウェイが少なくとも1つの健康表現型と関連しており、合計157のパスウェイが関連していた。157の関連性のうち、生理学的変数には85の関連性があり、慢性疾患の表現型では24の関連性、薬物療法では26の関連性、急性疾患では2つの関連性、性格測定、アルコール、タバコ、メンタルヘルスでは19の関連性が続いた（表S2）。

さまざまな健康表現型の不健康な範囲（すなわち、低体重および過体重の個体についてはそれぞれBMI＜18およびBMI＞25、高血圧の個体については拡張期血圧＞89）に入る個体のサブセットについて、健康な個体と比較して関連解析を行った（図S4；表S6）。合計73の生物種が複数の不健康な表現型と関連しており、そのうちClostridiaファミリーのuSGB14313は不健康な範囲の3つの表現型（ヘモグロビンA1c [5.7-6.4]、BMI [25-30]、BMI [30-35]）と関連していた（図S4A；表S6）。

個々の生物種から、個人のマイクロバイオームの多様性（シャノン多様性で測定）を計算したところ、平均アルファ多様性は3.7であった。ちなみに、村レベルのアルファ多様性に有意差はなかった（ANOVA p = 0.218）。アルファ多様性そのものが、様々な健康（およびその他の）表現型と関連しているかどうかを評価した。村人の大半は健康であると自己申告しており（n = 1,407、75.20％）、複数の病気を抱えていると申告した村人はわずか162人（8.65％）であった。特に、胃の病気（ウィルコクソン順位和検定 p = 1.48 × 10-4）と腸の病気（ウィルコクソン順位和検定 p = 9.31 × 10-5）を報告した村人は、多様性が減少していた。抗寄生虫薬使用者は最も多様性が低く（ウィルコクソン順位和検定 p = 0.018）、次いで下痢止め使用者（ウィルコクソン順位和検定 p = 0.032）、抗生物質使用者（ウィルコクソン順位和検定 p = 2.26 × 10-4）であった。マイクロバイオームの多様性と他のカテゴリーの薬剤との関連は認められなかった。

また、これらの自己申告による健常者と、少なくとも1つの慢性疾患を申告した人の腸内マイクロバイオーム組成を、存在量の差分分析を用いて比較し、対照分析を行ったところ、2群間で存在量に差のある合計6種が同定された（図S4B；STAR Methods参照）。Lachnospiraceae bacterium (SGB4906)は、健康な個人で濃縮された唯一の種である。一方、PrevotellaceaeのuSGB1663およびuSGB27424、ClostridiaのSpirochaetia bacterium、CoprococcusおよびuSGB6369は、疾患個体で濃縮されていることがわかった。

全体として、すべての健康表現型を合わせると、微生物種組成で説明される全分散の5.7%に寄与している（図S5；表S7）。同様に、パスウェイ組成の分散の11.6%が健康表現型に関連している。

動物への暴露および食事要因

動物への暴露および食事との関連性を検討した。1,13,14,15 私たちが設定した環境の珍しい特徴は、村人の90％以上が野生動物、家畜、ペットなどさまざまな種類の動物への暴露があると報告し、人獣共通感染症の可能性があることである。全体として、すべての食物および動物因子について、205の菌種が少なくとも1つの因子と有意に関連し、437の関連性が認められた（図2A；表S4）。すべての関連細菌種のうち、27％は未知であった。有意に関連した205菌種のうち、122菌種がファーミキューテス門に属し、この門は特定の動物または食品カテゴリーと最もよく関連した。動物への曝露に関連するパスウェイも10個見つかった（表S2）。動物への暴露は種組成の変動の2.3%に寄与した。異なる動物カテゴリーに暴露された個体では、全体的なシャノン多様性に差は見られなかった（図S6）。

15,16,17我々は微生物の特徴と食物摂取頻度との関連を評価し、食事との有意な関連を360個見出した（図2A）。バクテロイデス・インテスティナリス（Bacteroides intestinalis）は食事と最も関連する種であり、8種類の食品と関連していた。過去に、B. intestinalisは食物繊維との関連において、腸内でのキシラン利用の増加に寄与していることが示唆されている18。個人の日常食のほとんどがトルティーヤと豆類で構成されているにもかかわらず、食餌多様性スコア（DDS）19を用いて食餌多様性を測定した（STAR Methodsおよび図S7参照）。DDSと腸内細菌叢の間に合計7つの有意な関連を同定した（図2A）。

また、食品因子と235のパスウェイとの関連も見いだされた（表S2）。パスウェイと食品因子との有意な関連を見ると、L-ヒスチジンII分解（PWY-5028）というパスウェイが牛肉および豚肉の消費と強い正の相関を示した。生物学的に活性なペプチドの役割は、牛肉（タンパク質が豊富な食品）の消費および腸内細菌叢を介したその濃縮と高い相関がある22。

全体として、食事は、種およびパスウェイの構成において、本サンプルで説明された分散のそれぞれ1.85％および2.14％を占めていた（図S5）。

社会経済的要因

全体として、社会経済的要因との1,105の有意な関連（関連全体の51.44％）を見出した。すべての社会経済的因子について、319種が少なくとも1つの因子と有意に関連していることがわかった（図2A；表S1）。319の関連種のうち、28.8%は未知であり、そのうちの185種はFirmicutesに属し、社会経済的因子に対して再び最も関連する門となった。さらに、Lachnospiraceae科のuSGB5239が最も関連する種であり、14の社会経済的要因と統計的に有意に関連していた。また、パスウェイとの関連も586個見つかり、そのうちの1つは9個の社会経済的要因と関連していた（表S2）。

社会経済的要因は、多くの曝露や個人的習慣に関連している。毎月の支出が多いほど、より良い食事や、冷蔵庫や舗装された床などの生活必需品が充実していることと相関している。23,24。

本研究の参加者は全員貧困状態にあると考えられるが、経済状態は参加者間でばらつきがあり、マイクロバイオームに関連する可能性のある財産や食生活と関連している。経済状態の指標としては、毎月の支出と旅行の両方がマイクロバイオームと関連していた。また、総資産はさまざまな物品（テレビや携帯電話など）の所有とも相関しており、そのうちのいくつか（冷蔵庫やコンロなど）は食品消費に影響を与える可能性があり、その他（ガラス窓、セメントの壁、より多くの寝室、土間、金属屋根など）は別の経路でマイクロバイオーム曝露に影響を与える可能性があった（図2AおよびS3）。富裕指数が高いほど、高価なもの（ガラス窓など）を所有していることと同じ細菌種が関連し、その逆もまた同様であった。経済的要因によって説明される分散は、菌種では4.13％、パスウェイでは3.70％であり（図S5）、腸内細菌叢組成の変動を説明する上で経済的要因が相対的に重要であることが示された。

全体的な微生物多様性に関しては、最も裕福でない世帯の被験者は、裕福な世帯の被験者（上位4五分位）よりも高いシャノン指数を示した（図2D）。

生物種と表現型・因子との全体的な関係

関連性のクラスタリング（図2A）とデンドログラム（図S3）から、異なる因子が連動していることが観察される。この関連は腸内細菌叢と因子との関係を通して可視化できる。例えば、社会経済的要因（テレビの所有率や世帯の富の指数など）に富んでいる種は、野菜、果物、肉の消費において同様のパターンを示す。25,26。全体として、健康、食品、動物、社会経済的な因子は、微生物群-表現型レンズを通して目に見える形でも示されるように、一緒に集まっている。異なるカテゴリーに属する複数の要因が、単一の生物種によって結び付けられることもある。例えば、uSGB5239（Lachnospiraceae科）は、健康カテゴリー（BMI、胃の病気、認知症）、食品・動物カテゴリー（野菜、果物、天然ジュース、牛肉・豚肉、魚）、社会経済カテゴリー（6年生以上、旅行、家計の豊かさ指数、テレビ、電子機器なし、土・砂の床、陶器の床、ガラス窓、粘土・泥の壁、セメントの壁、寝室）の22の異なる表現型と関連している。27

他のデータセットおよび国との比較

他の国のデータセットと微生物シグネチャーを比較した。6,28,29,30,31,32,33,34,35我々のデータセットにおいても、BMIは最も有意な関連を示した表現型の一つであった（n = 275）。そのため、9つのコホートから得られた5,001サンプルについてBMIのメタアナリシスを行ったところ、21の有意な種が同定された。Sutterella wadsworthensis（SGB9286）は、ほとんどのデータセットでより高いBMIと関連していることが判明した一方、Bacilli bacterium（SGB47359）は最も負の相関を持つ種である（図3）。我々のコホートの係数は、21種すべてで統計的に有意であった。他のコホートでは、特に1つのコホートで有意な係数が最も多かった（21種中13種）28。

図3 異なるコホートにおけるBMIと関連する細菌種のメタアナリシス

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肥満マウスでは、Parabacteroides merdae（SGB1949）の存在量が高いことが判明しており、肥満に関連するアテローム性動脈硬化症に対する予防効果も示している36。ヒトの研究では、Butyrivibrio crossotus（SGB5065）が非肥満の個体で豊富であることが見出され37、Sutterella wadsworthensis（SGB9286；我々が最も強い正の相関を示した生物種の1つ）が肥満の小児-青年で10倍豊富であることが見出され38、これらはいずれもこれらのメタアナリシスの知見と一致していた。

さらに、オランダ・マイクロバイオーム・プロジェクトで見つかった関連性とも比較した。オランダの研究と共通する13の生物種と表現型との関連性を見出したが、そのうち8つはBMIとの関連性であり、Butyrivibrio crossotus、Roseburia inulinivorans、Faecalibacterium prausnitzii、Methanobrevibacter smithii、Eubacterium siraeum、Haemophilus parainfluenzae、Mitsuokella multacida、Flavonifractor plautiiは、両方のデータセットにおいてBMIと有意な関連性を示した。さらに、Haemophilus parainfluenzaeは、両データセットにおいてヘモグロビンA1cとも有意であった。Ruminococcus torquesは、両データセットにおいて抗生物質の使用と有意であった。最後に、月収／支出では、Alistipes shahii、Barnesiella intestinihominis、Flavonifractor plautiiの3種が共通して有意であった。ホンジュラスとオランダのコホート間で有意な共通種が非常に少なかったのは、2つのコホート間の測定方法の違いと、2つのコホート間で共通種の数が比較的少なかったことが主な原因である（比較可能なリストは表S8参照）。

微生物株の関連性

最後に、表現型や因子との種特異的な関連性を超えて、異なる個体間で同じ種の遺伝子構成間に意味のある変動が観察され、それが今度は多様な因子と関連していることがわかった（図4A）。例えば、1,610人からなる集団において、世帯の富裕度指数が高い個人は、そうでない個人と比較して、Eubacterium rectaleの異なる株を持っている可能性が高い（フィッシャーの正確検定 p = 4.99 × 10-4）（図4A）。

図4 微生物株と宿主因子の関連性

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さらに、モデルに株系統情報を追加すると、全体的に種と因子の関係が少し変化する（図4B）。全効果量のうち、系統学的効果を加えると0.2％が方向転換する（図S8；表S9）。

個体における株の多様性をさらに詳しく調べるために、多型部位の割合の個体間および要因間のばらつきを評価した。その一例として、裕福な個体（β = 0.08345, p = 1.26 × 10-7）または卵を多く消費する個体（β = 0.626, p = 0.1146）では、多型部位の割合が高いことが観察された（図5Aおよび5B; 表S10）。このことは、プレボテラ・コプリ（Prevotella copri）株だけの多型部位の割合が、最近カナダに移住した南アジア系カナダ人と南アジア系カナダ人一世とで異なることが判明した別の研究結果とも一致する39。

議論

マイクロバイオームを研究するための、統合された標準化された大規模な集団ベースのコホートはまれであるが、このような研究は、腸内マイクロバイオームを形成する要因や、それによって形成される要因を特定できる可能性がある。ヒトの腸内マイクロバイオームに関する知見を低・中所得層（LMIC）の新規集団に拡大し、これまでに解析されていない分類群を評価し、非常に広範な表現型と因子を有し、株レベルのゲノム情報を用いることにより、ヒトの多様な属性と腸内マイクロバイオームとの関係の可能性に関する理解を深めることを目的とする。

我々は、ホンジュラスの遠隔地の村で伝統的な生活をしている人々の腸内細菌叢のばらつきは、食事、ライフスタイル、環境、健康要因のばらつきによって部分的に説明できることを発見した。全体として、639の細菌種と123の表現型／因子との間に2,148のユニークな関連を見出した。表現型とすべての腸内細菌種とのペアワイズ相関を調べると、食物や動物要因のような幅広いカテゴリーが社会経済的要因と高度に関連しており、この非西洋コホートでは富が重要な基礎要因であることが示唆された。また、食事は教育および社会的要因と高い相関があることも観察された。生物種と属性との関連には多くの未特定の生物種が含まれ、多くの場合、既知の生物種よりも強い影響を持つことが示された。また、表現型と因子の関連は、菌株レベルの系統性を考慮した上で同定されたが、この系統性はマイクロバイオーム種と検討対象の属性との関連程度に大きな影響を与えることが多かった。

しかし、多くの多様な因子を測定したにもかかわらず、これらの因子によってマイクロバイオーム組成の個人間変動の19.2%が説明されたに過ぎず、先行研究と同様の結果であった1,40,41,42。このことは、個人におけるマイクロバイオーム組成はかなり特異的であるか、社会的相互作用の詳細や未測定の環境曝露に依存している可能性を示唆している。また、希少種がこの変動を説明するのに役立つ可能性もある。このように、個体や集団レベルのマイクロバイオームがどのようにして形成されるのかについての理解は、現在のところまだ不完全である。とはいえ、ホンジュラスで確認された要因は、（前述のように）種の変異の19.2％、パスウェイの変異の33.4％を占めるものであった。これは、測定された表現型がそれぞれ変異の13％、16.2％を占めたオランダの研究と比較することができる1。ショットガンメタゲノムシーケンスにより、腸内細菌叢の機能的側面をさらに分類することが可能となり、16S rRNAシーケンスよりも明らかに有利となった。マイクロバイオームの正確なプロファイリングは、16S法におけるプライマーの選択によって影響を受ける可能性がある43。さらに、16S法のこうした限界に加えて、最新の参照データベースとツールによって、はるかに多くの種のプロファイリングが可能になった6,44。

腸内細菌叢の組成がヒトとマウスの両方で様々な健康状態に関連し得ることはすでに確立されており45、がん、肥満、糖尿病、不安、うつ病などの状態は腸内組成のシフトを誘発する可能性がある（主に欧米の多くの集団で以前に示されたように）1,45,46,47,48,49,50,51 アルコール摂取とタバコの使用は、薬と同様に腸内細菌叢の異常に関連している52,53,54,55,56。実際、マイクロバイオームと健康に関連する表現型や因子との間に606の関連が認められた。慢性疾患と薬剤の使用が最も強く関連していた。慢性疾患の中でも、腸疾患は最も大きな違いを示した。肥満、糖尿病、高血圧などの慢性疾患の基礎疾患と関連する可能性のある、腸内マイクロバイオーム種と生理学的測定範囲との間に、合計273の関連性を発見した。さらに、比較的研究が進んでいない領域であるメンタルヘルス表現型だけでも62の関連性を見出した。

他の非西洋コホートとの比較は、ホンジュラスとそのようなコホートとの違いや類似点を強調することができる。他の非西欧系5コホート（インド、カメルーン[2]、ペルー、マダガスカル）と欧米系4コホート（イギリス／アメリカ、アメリカ[2]、中国）のBMIをメタアナリシス手法で比較したところ、すべてのコホートでBMIと有意に関連する21種が見つかり、その中でもホンジュラスの相関係数は一貫して有意で、サンプルサイズの関係から安定した有意な関連を反映して、不偏推定値に近い値であった。

健常者と慢性疾患者の微生物組成を総合的に見ると、シャノン多様性は慢性疾患者、特にアレルギーや胃腸疾患のある人では一般的に低かった。さらに、健常者と慢性疾患者を比較したところ、6つの分類群がいずれかのグループで異なって濃縮されていることがわかった。Lachnospiraceae細菌は、健常者において有意に濃縮された唯一の種である。一方、慢性疾患者では、PrevotellaceaeのuSGB1663とuSGB27424、Spirochaetia bacterium、Coprococcus、ClostridiaのuSGB6369の未知2種と既知3種が有意に濃縮された。薬物使用者の中で、抗寄生虫薬を服用している人は、全体の多様性が最も低下していた。

腸内細菌叢に大きな影響を与えるもう一つの要因は食事である。我々のサンプル集団は一貫した食生活を送っており、ほとんどの人が豆類とトルティーヤを毎日摂取している。それでも、食品カテゴリーとの関連は360であった。さらに、以前に調査されたオランダのコホートで、ペットがマイクロバイオームと顕著な関連があることがわかったように1、同様に、（より広範な）動物暴露との関連が77個見つかった。

社会的・経済的要因には1,105の関連があり、強い関連の大部分は未知の生物種によるものであった。腸内細菌叢のサンプルは、経済的要因との関連だけで947のユニークな関連を示し、我々が調査した変数の中で、健康に次いで2番目に関連性の高いカテゴリーとなった。個人における貧富の差は、ある種のより多様な菌株が、より裕福な個人に存在するという形で現れることもある。ホンジュラスでの先行研究では、このようなコミュニティで健康に取り組む上で、社会経済的地位が極めて重要であることが強調されており58、マイクロバイオームは、このような貧しい環境においても、この軸に沿って重要な変化を示している。

社会的相互作用はホンジュラスの村人の生活に不可欠な部分である。様々な社会的ネットワーク因子と合計123のユニークな関連が見つかった。マウス間の社会的相互作用を調査した研究では、社会的相互作用を高める行動をとることが進化的に有利であり、その結果マイクロバイオームの伝播が促進されることが示されている。

最後に、私たちのサンプルは、空間的にも標高的にも離れた19の村にまたがる個人から収集され、全体的な腸内マイクロバイオームサンプルは、村内の相対的な空間的位置によって変化することが観察された。関連して、標高との有意な関連が3つ見つかった。

ホンジュラスのコホートでは、未知の生物種の数が全生物種の約3分の1であったにもかかわらず、すべての表現型／因子カテゴリーにおいて、未知の生物種の相対的な関連強度がより高いことが観察された。菌株レベルの情報もまた、微生物群と表現型の関係に関連するものであり、最適に考慮されるべきものである。

本研究の限界

食生活や環境のような宿主因子の影響を完全に理解するためには、（食物摂取頻度調査票に加えて）様々な食品群の正確な摂取量を調査することで、食生活と腸内細菌叢との関連付けの精度が向上する可能性がある。環境因子に関しては、個人間で共有される水や食べ物の正確な供給源を調査することで、他の宿主因子と比較して、共有環境が腸内細菌叢に与える影響をより正確に答えられる可能性がある。そしてもちろん、今回の知見は、世界の単一地域から得られたデータの解析から得られたものである。

結論

これらの知見は、一方で様々な表現型と宿主因子、他方で腸内細菌叢の相互作用の理解を進めるものである。ヒトマイクロバイオームに関する知見を新たな非西洋人コホートにまで拡大することで、慢性疾患における腸内マイクロバイオームの役割についての理解をさらに深めることができると同時に、このような知見を利用して、農村環境における診断に役立つ安価なバイオマーカーを開発する機会を開くことができる65,66,67。健康的なマイクロバイオームが、修正可能な社会的・環境的要因（食事、喫煙、生活環境、ライフスタイルなど）によって左右される限りにおいて、どの要因をターゲットとすべきか、あるいはどのようなマイクロバイオーム修正介入を実施すべきかを理解することは、多様な環境における個人や集団の健康増進に役立つ可能性がある。

STAR★Methods

Key resources table

REAGENT or RESOURCE SOURCE IDENTIFIER

Biological samples

Human stool samples from Honduran cohort This Paper N/A

Critical commercial assays

TissueLyzer Qiagen, Hilden, Germany N/A

Chemagic Stool gDNA extraction kit Perkin Elmer、 KAPA Hyper Library Preparation KAPA Biosystems, Massachusetts, USAN/A

Illumina NovaSeq 6000 Illumina, California, USA N/A

寄託データ

ヒト生腸内メタゲノムシーケンスデータ本論文 NCBI-SRA, accession number： PRJNA999635

ソフトウェアおよびアルゴリズム

Prinseq lite Cantu et al.68 https://github.com/uwb-linux/prinseq

BMTagger BMTagger69 https://ftp.ncbi.nlm.nih.gov/pub/agarwala/bmtagger/

Trimmomatic Bolger70 https://github.com/usadellab/Trimmomati

Trellis Lungeanu et al.71 https://trellis.yale.edu/

MetaPhlAn (version 4.0.0) Blanco-Míguez et al.9 https://github.com/biobakery/MetaPhlAn/

StrainPhlAn (version 4.0.0) Blanco-Míguez et al.9 https://github.com/biobakery/MetaPhlAn/

VEGAN (version 2.3-5) Dixon72 https://CRAN.R-project.org/package=vegan

HUMAnN (version 3.0.0) Beghini et al.73 https://github.com/biobakery/humann

ggmap Kahle and Wickham74 https://github.com/dkahle/ggmap

lmerTest (version 3.1.0) Kuznetsova et al.75 https://CRAN.R-project.org/package=lmerTest

Meta (version 4.9-9) Balduzzi et al.76 https://CRAN.R-project.org/package=meta

Evolvability (version 2.0.0) Hansen et al.77 https://CRAN.R-project.org/package=evolvability

MaAsLin2 (version 1.0.0) Mallick et al.78 https://github.com/biobakery/Maaslin2

Phytools (version 1.9-23) Revell79 https://github.com/liamrevell/phytools

この研究で利用可能なコードこの論文 https://github.com/human-nature-lab/Phenotype-paper. (Zenodo: https://doi.org/10.5281/zenodo.11476406）

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更なる情報およびリクエストは、Nicholas A. Christakis博士（nicholas.christakis@yale.edu）までお願いします。

材料利用可能性

この研究では、新たなユニークな試薬は生成していない。

データおよびコードの利用可能

性 -

研究参加者のメタゲノム配列は NBCI SRA に寄託されており、アクセッション番号 PRJNA999635 で利用可能である。

- 解析を再現するためのコードは

https://github.com/human-nature-lab/Phenotype-paper。(Zenodo https://doi.org/10.5281/zenodo.11476406).

- 本論文で報告されたデータを再分析するために必要な追加情報は

、要請があれば主担当者から入手可能である。

実験モデルと研究参加の詳細

サンプル採取、ライブラリー調製、塩基配列決定

参加者は、トレーニングモジュールを使って糞便サンプルの自己採取方法を指導され、速やかにサンプルを地元チームに返却した。チームはサンプルを採取場所で液体窒素に保管し、ホンジュラスのコパン・ルイナスにある-80℃の冷凍庫に移した。その後、サンプルはドライアイスで米国に輸送され、-80℃の冷凍庫で保管された。

Qiagen社のTissueLyzerを用いて便をホモジナイズし、得られた溶解液をChemagic Stool gDNA extraction kit（PerkinElmer社製）を用いて抽出用に調製し、Chemagic 360 Instrument（PerkinElmer社製）で製造元のプロトコールに従って抽出した。シーケンスライブラリーはKAPA Hyper Library Preparation kit (KAPA Biosystems)を用いて調製した。ショットガンメタゲノムシーケンスはIllumina NovaSeq 6000で行った。目的のシーケンス深度50Gbpに達しなかったサンプルは、別のランで再シーケンスした。

生のメタゲノミックリードはprinseq lite（バージョン0.20.268）を用いてデフォルトパラメータで重複排除した。得られたリードをBMTagger69でヒト汚染（hg19）をスクリーニングし、trimomatic70（バージョン0.36、パラメータ "ILLUMINACLIP:nextera_truseq_adapters.fasta:2:30:10:8:true SLIDINGWINDOW:4:15 LEADING:3 TRAILING:3 MINLEN:50"）でクオリティフィルターを行った。

その結果、合計1,871サンプルが得られ、平均リード深度は82,082,675（SD = 812,462.4）であった（図S1）。19の村の成人人口は66人から432人であった。参加者の平均年齢は41歳（SD=17、範囲：15～93）、63.7％が女性、41.8％が既婚者であった。家計の平均豊かさ指数（最も裕福でない（1）から最も裕福である（5）の範囲）は3.26（標準偏差1.33）であり、様々な家計項目から測定された。

研究への地元の関与

このような研究の適切な基準に従って、私たちはコパンの地元住民と緊密に協力し、ホンジュラス保健省（MOH）の役人に意見と承認を求め、地元コミュニティに実際的な利益を提供するよう努めた。2013年にこのコホート・プロジェクト（親RCTの176村、24,702人を対象とするコホート全体）の設計を開始した際、ビル・アンド・メリンダ・ゲイツ財団（BMGF）から、ラテンアメリカ全域で支援・活動している米州開発銀行（IDB）を紹介され、IDBからホンジュラス保健省を紹介された。このような経緯でプロジェクトを立ち上げることができたため、私たちは地元や地域の公衆衛生団体、そして地元の指導者たちと協力した。この研究の基礎となるコホートが選出された当初から、私たちは地元の広範な参加を求め、コパン地域全域の村々で開催された一連の会合で、地元の村民が関心のあるトピックについて私たちに語ったニーズ調査から始めた。

調査結果については、定期的にコミュニティと保健省の双方に報告した。私たちはまた、地域社会に物質的な利益も提供した。調査の一環として寄生虫の検査を行った際には、検査結果を渡し、治療を受けられるように手配した。視力検査の際には、矯正眼鏡を提供した。私たちは地域社会からどのようなインフラ整備ができるかアイデアを募り、その結果、多くの地域の遊び場や診療所を修繕した。また、あるアメリカ企業を手配し、現地の診療所に携帯型の超音波診断装置を無償で提供したところ、現地の医療関係者から大変喜ばれました。キャパシティビルディングの面では、100人以上の現地の人々を雇用してトレーニングを行い、現地のキャパシティビルを構築した。

ホンジュラスでの活動を通じて、また地域レベルや保健省レベルでの現地の関与の大きさを考慮し、すべての関係において誠実さ、好奇心、敬意をもって行動するよう努めた。

最後に、この研究は米国では禁止されていなかったであろうことに留意する。また、参加者のプライバシーや安全が脅かされることのないよう、すべてのデータを慎重に保護した。

分類学的プロファイリングと多様性解析の詳細

生物の相対的存在量の定量は、27k以上の種レベルのゲノムビン（SGB）を記述する約510万個のマーカー遺伝子のデータベースに対してメタゲノムを内部マッピングしたMetaPhlAn 4,9を用いて行った。

その結果、2,508種が同定された。2,508種のうち639種を、相対存在量の最小値（10-2）、集団における有病率の最小値10％（n = 187）でフィルタリングした後、関連解析に用いた。

これらの種について、StrainPhlAn 49(parameters: "-phylophlan_mode accurate")を用いて株レベルのプロファイリングを実施した

。マイクロバイオームの種の豊かさは、シャノンエントロピー指数と観察された種の総数（すなわち、相対存在量が単純にゼロより大きいもの）を用いて推定した。多次元スケーリング解析（cmdscale R関数）は、MetaPhlAn4によって得られた相対存在量に基づいて計算されたBray-Curtis非類似度指数（vegan Rパッケージ72のvegdist関数）に対して実行された。

機能ポテンシャル解析は、HUMAnN 3.0を用いて実施した73。遺伝子ファミリープロファイルは、相対存在量を用いて正規化し、MetaCycパスウェイに折りたたんだ。

様々な要因によって説明される分散の量を理解するために、"bray "法を用いてPERMANOVA分析（veganパッケージのadonis関数72）を行った。多様性マトリックスは、123の表現型変数をモデルに含め、入力として種レベルの相対存在量とMetaCYCパスウェイの相対存在量の両方で計算した。すべての比較は999の順列で実行された。

因子の特性化

標準的な測定法を用いて幅広い表現型と因子を測定した。生理学的測定値は、CDC81およびNBME82のガイドラインに従って正常範囲内とみなされた（図S3）。

自己報告情報を用いて、人々が健康であるか、さまざまな病態と診断されているかを判別した。一般的不安障害は、TRELLISソフトウェア71を用いて、自己報告式の調査ベースの質問票から7つの質問を抽出した。スコアは合計され（最大21）、以下のように分けられる：うつ病を測定するPHQ9（Patient Health Questionnaire）スコアも同様に計算され、レベルは以下の通りである：開放性、神経質などの性格特性も自己報告式の質問に基づいており、参加者はそれぞれの性格に関する質問について、強くそう思わないから強くそう思うまでの間で自己評価するよう求められた。

様々な食品の摂取頻度は自己申告制とし、「まったく食べない／めったに食べない」から「毎日食べる」までとした。これらの頻度は、食事-マイクロバイオーム関連モデルの入力として使用された。食事多様性スコア（DDS）19は、個々の食品の種類を、穀類、根菜類／塊茎類、野菜、果物、肉類／家禽類／内臓類、卵、魚類／魚介類、豆類／豆類／ナッツ類、牛乳・乳製品、油脂類、砂糖／蜂蜜のいずれかのカテゴリーに分類して算出した。これらの食品項目のいずれかを毎日摂取している場合、その個人のそれぞれのカテゴリーが1となる。これらのカテゴリーの合計が、その人のDDSスコアとなる。DDSスコアの最大値は11点、最小値は0点となる。

アルコール摂取頻度とタバコ摂取頻度については数値が報告された。1日のアルコール摂取量は「1、2杯」から「10杯以上」の範囲であった。タバコの使用は「はい」または「いいえ」で報告された。

家計の豊かさ指数は、すべての家計項目から多重コレスポンデンス分析（MCA）を用いて算出した。この指数は、低い豊かさを示す1から高い豊かさを示す5までの範囲であった。

各個人の次数、転度、中心性（betweenness）など、いくつかの社会的ネットワークの特徴との関連を調べた。親族社会的つながりと非親族社会的つながりの影響を切り離すために、家族ネットワーク、友人ネットワーク、および複合ネットワークにおけるマイクロバイオームとの関連を調査した。結合ネットワークでは、社会的ネットワーク内でその人の近くに親族がいることの相対的な効果を評価するために、その人の最初の3度の社会的つながり（すなわち、その人の友人、友人の友人、友人の友人の友人の間）における親族の量を計算した。親族・非親族関係に加え、同居パートナーとのマイクロバイオーム関連も調査した。

人口加重村落セントロイド

村落内のすべての建物のGPS座標（緯度と経度）を収集した。1つの建物に複数の個人が居住する可能性があるため、人口加重セントロイドを村の基準中心として選択し、この村の中心からの各個人の距離を計算した。サテライトプロットはRの "ggmap "パッケージを用いて作成した。74

定量化と統計解析

微生物群-因子回帰モデル

種レベルのマイクロバイオームと因子との関連モデルでは、線形混合効果モデルを用いて、因子の変動とマイクロバイオームの変動との関係を探った。線形混合効果モデルはlmerTest Rパッケージ（v 3.1）を用いて作成した：

Speciesabundance∼Factorofinterest+Age+Sex+BMI+BatchEffect+BristolStoolScale+DNAconcentration+Samplingdate+(1|VillageID)

種レベルの相対存在量はCLR (Centered-Log Ratio)を用いて変換し、入力として使用した。

基本的な人口統計学的属性（年齢、性別）、技術的要因（DNA濃度、シークエンシングバッチ、サンプリング日）、およびBMIとブリストル便のスケールが、種および経路の変動の大部分を占めていたため、これらの変数を関連モデルの主要なコントロールとして使用した（図S5およびS9）。

さらに、すべての関連は多重仮説検定（Benjamini-Hochberg補正）を用いてマイクロバイオーム種と因子の両方で補正し、すべての有意な関連はFDR（偽発見率）<0.05で補正した。

欧米以外のコホートにおけるBMIのメタ解析

curatedMetagenomicDataパッケージ（v3.6.2）80を用いて一般に入手可能なデータセットをスクリーニングし、類似の集団から得られたコホートで、利用可能なメタデータの数が最も多いものを探した。その結果、BMIを共通に持つ非西洋の研究が5件6,29,30,34,35、西洋のコホートが4件28,31,32,33、合計5,001サンプルあった。データは、'curatedMetagenomicData'を介して利用可能なアクセッションを使用してNCBI SRAからダウンロードし、前述の同じパイプラインを使用して処理した。

次に、種レベルの相対存在量を用いてBMI値のメタ解析を行った。対照として年齢、性別、ライフスタイルカテゴリーを用いた。年齢を3つのレベル（子供-青年期（18歳未満）、成人（18～60歳）、高齢者（60歳以上））にビニングして離散化した。

また、metaパッケージ（v 4.9-9,76）を用いて、CLRで正規化した種レベルの相対存在量を用いてランダム効果メタ解析を行った。得られたp値はFDR（Benjamini-Hochberg補正）を用いて調整した。補正後、合計21種が有意であった。全結果は表S11に掲載。

系統因子解析と系統シグナル

系統レベルの解析には、Rパッケージ "evolvability"（v 2.0.0）のAlmer関数を使用した77。Almerは、相関するランダム効果構造として混合線形モデルに系統樹を組み込む。

Speciesabundance∼Phenotypeofinterest+Age+Sex+BMI+Batcheffect+BristolStoolScale+DNAconcentration+Samplingdate+(1|VillageID)+(1|phyl)

ここで、"phyl "は種の系統樹から計算された分散共分散行列である。系統-系統効果を評価するために、このモデルによるベータ係数と、分散-共分散行列にランダム効果を含まない同じモデルによるベータ係数を比較した。

系統的シグナルは、"phytools" Rパッケージ（v 1.9-23）79の "phylosig "関数を用いて、"λ "法を用いて推定した。全体として、78,597の種と表現型のペア（639の種と123の表現型）のうち、52,864のペアが系統的シグナルについてフィルタリングした後に選ばれた。系統的シグナルは、各生物種の系統樹と対象表現型について推定した。

多型部位解析

多型部位については、StrainPhlAn 4の出力にある".polymorphic "でサフィックスされたファイルを使用し、"percentation of polymorphic sites "カラムの0を破棄して、対象種を含まない被験者を破棄した。表現型内のカテゴリー間でWilcoxon順位和検定を行い、多型部位の有意な変化をチェックした。さらに、多型部位の割合と個々の宿主表現型との関係を調べるために線形回帰も行った（表S10参照）。

存在量の差分析

MaAsLin2（v 1.0.0）78を用いて、種と個体の疾病状態（健康か不健康か）との関連を調べ、効果量とp値を推定した。統計的に有意な種は除外した。種レベルの相対存在量はCLRを用いて正規化し、MaAsLin2の入力として使用した。年齢、性別、BMI、DNA濃度、サンプリング日、ブリストル便スケールを固定効果コントロールとして、村落をランダム効果コントロールとして用いた。MaAsLin2モデルから得られたp値はすべて、FDRを用いて多重仮説検定用に補正した。

謝辞

ホンジュラスの研究参加者全員に感謝する。フィールドワークをコーディネートしてくれたJose Eduardo Gámez、フィールドでの作業、データ収集、管理サポートをしてくれたRennie Negron、Liza Nicoll、Thomas Keegan、メタゲノムライブラリーの配列決定をしてくれたYCGA (Yale Center for Genomic Analysis) (NIH award 1S10OD030363-01A1)、検体の処理と抽出処理をしてくれたQiaojuan Shiに感謝する。原稿に有益なコメントをいただいたMichael BaymとMark Gersteinに感謝する。この研究はNOMIS財団の支援を受け、Schmidt Futures、Pershing Square Foundation、Rothberg Catalyzer Fundからも追加支援を受けた。基礎コホートのエンパネルメントはビル・アンド・メリンダ・ゲイツ財団の支援を受けた。

著者貢献：

構想、S.V.S.、F.B.、M.A.、I.L.B.、N.A.C.、方法論、S.V.S.、F.B.、M.A.、A.S.、I.L.B.、N.A.C.、データ収集、S.V.S.、F.B.、M.A.、R.M.J.、I.L.B.、N.A.C.、統計解析、S.V.S、統計解析、

S.V.S.、F.B.、M.A.、資金獲得、N.A.C.、監修、I.L.B.、N.A.C.、執筆、S.V.S.、F.B.、M.A.、I.L.B.、N.A.C.

利益の申告

著者らは競合する利益を申告していない。

補足情報(13)

PDF (1.31 MB)をすべてダウンロードする

ドキュメントS1. 図S1-S9

スプレッドシート (4.72 MB)

表S1. 生物種と表現型との間の関連性のまとめ

CLR変換した生物種（MetaPhlAn 4より）の存在量と目的の宿主表現型との間の多変量混合効果線形回帰。(STAR Methodsを参照）。年齢、性別、BMI、ブリストル便スケール、サンプリング日、バッチ効果、DNA濃度は共変量／固定効果であり、村はモデル中のランダム効果である。種-表現型の各ペアについて、効果量、p値、FDR調整p値が示されている。合計78,597 個の個別の回帰が実行された（639 種×123 表現型）。

スプレッドシート（3.23 MB）

表S2. パスウェイと表現型との間の関連性の要約

CLR変換パスウェイ存在量（HUMAnN 3より）と目的の宿主表現型との間の多変量混合効果線形回帰。年齢、性別、BMI、ブリストル便スケール、サンプリング日、バッチ効果、およびDNA濃度は共変量／固定効果であり、村はモデル中のランダム効果である。効果量、p-値、FDR調整p-値が種-表現型の各組について示されている。合計60,270の別々の回帰が実行された（490のパスウェイ×123の表現型）。

スプレッドシート（12.01 KB）

表S3. 健康表現型のメタデータ要約

全1,871個体について、性およびサブカテゴリーで層別化した健康表現型の要約記述。(パーセンテージまたは平均（SD）として報告）。サブカテゴリーには、生理学的変数、全般的健康状態、急性状態、慢性状態、薬物使用、性格タイプ、認知変数、好ましくない習慣、不安、および抑うつが含まれる。性格タイプには、カテゴリータイプ（強くそう思う、そう思う、どちらともいえない、そう思わない、強くそう思わない）がある（STARの方法を参照）。不安と抑うつには、それぞれの尺度（GAD7とPHQ9、STARの方法を参照）に軽度、中等度、重度の範囲がある。

スプレッドシート（12.86 KB）

表S4. 食物および動物表現型のメタデータ要約

全1,871人について、性およびサブカテゴリー別に層別化した食物および動物表現型の要約記述。(パーセンテージまたは平均（SD）として報告）。動物暴露は、3つのサブカテゴリー（ペット、家畜、野生動物）すべてについてパーセンテージで報告されている。個々の食物項目はFFQ（食物摂取頻度調査票、STAR Methods参照）から報告。

スプレッドシート（11.22 KB）

表S5. 社会経済的表現型のメタデータ要約

全1,871人について、性別およびサブカテゴリー別に層別化した社会経済的表現型の要約記述。(パーセンテージまたは平均（SD）として報告）。社会的表現型は、パートナー、教育、社会的ネットワーク要因（親族および非親族）などのサブカテゴリーを含む。教育には3つのレベルがある：（初等教育（1-3）、中等教育（4-6）、中等教育（>6））。環境要因には、危険行動や村落要因が含まれる。経済的要因には、収入、家計の必需品、水源が含まれる。家計の豊かさ指数は、家計の必需品に基づいて構築されている。

スプレッドシート (604.21 KB)

表S6. 生物種と不健康な表現型との間の関連性の要約

CLR変換された生物種の存在量（MetaPhlAn 4より）と、関心のある健康表現型の不健康な範囲との間の多変量混合効果線形回帰。すべての不健康な範囲は、各回帰において、健康であることを基準レベルとして、別々のレベルとみなされた。年齢、性別、BMI、ブリストル便スケール、サンプリング日、バッチ効果、およびDNA濃度が共変量／固定効果であり、Villageはモデル内のランダム効果である。種-表現型の各ペアについて、効果量、p値、FDR調整p値が示されている。合計78,597の個別の回帰が実行された（639の生物種×123の表現型）。ヘモグロビンA1cの不健康な範囲は以下のように分類される：糖尿病(>7、6.5-7)と糖尿病予備軍(5.7-6.4)。血圧の不健康な範囲は、高血圧（収縮期(>119)および拡張期(≤79)）、高血圧/高血圧ステージ1（収縮期(>119)および拡張期(>79)）、高血圧ステージ2（拡張期(>89)または収縮期(>129)）に分類される。体格指数（BMI）の不健康な範囲は、低体重（18未満）、過体重（25～30）、肥満（30～35）、病的肥満（35以上）に分類される。心拍数の不健康な範囲は100以上である。酸素飽和度の不健康な範囲には（97未満）が含まれる。総ヘモグロビンの不健康な範囲は、高値（男性>18または女性>16）と低値（男性<13または女性<12）に分類できます。

スプレッドシート（10.47 KB）

表S7. 腸内細菌叢で説明される変動

健康、食物および動物、社会経済的宿主表現型に属する各サブカテゴリーで説明される種および経路の変動の内訳。解析はPERMANOVA（999通りの並べ替え）を用いて行った（STAR Methods参照）。

スプレッドシート (90.72 KB)

表 S8. ホンジュラスとオランダのデータセット間の比較

ホンジュラスとオランダ（LifeLines）のデータセットにおける種-表現型の各組の効果量、p値、FDR調整p値の比較は、共通の関連について精査した。合計13の有意な関連が2つのデータセット間で共通していた。データセットの不一致は以下の理由による： (i)種の数の違い（種の存在量のプロファイリングに使用したMetaPhlAnのバージョンの違いによる）。(ii)すべてのカテゴリーにわたる宿主の表現型の測定の違いにより、16の共通の表現型が得られた（図S9参照）。

スプレッドシート（8.55 MB）

表S9. 種と表現型の間の関連性のまとめ（株とともに）

株系統情報を持つサンプル（StrainPhlAn 4から）における、CLR変換した種の存在量（MetaPhlAn 4から）と目的の宿主表現型の間の多変量混合効果線形回帰係数。(STAR Methodsを参照）。StrainPhlAnによって、それぞれの種について系統樹が構築され、その結果、それぞれの腸内の種の遺伝的構成に基づく個体からなるツリーが得られた。系統樹に存在するサンプルにおいて）種-表現型の関連付けが行われたことに加えて、Almerパッケージが、種-関連付けモデルに株-系統情報を追加するために使用された。全体として、各生物種と表現型の関連は、系統樹を考慮した場合と考慮しない場合とで対比された。年齢、性別、BMI、ブリストル便スケール、サンプリング日、バッチ効果、およびDNA濃度は共変量／固定効果であり、村はモデルにおけるランダム効果である。種-表現型の各ペアについて、効果量、p値、FDR調整p値が示されている。合計で62,361個の別々の回帰が実行された（507の種×123の表現型）。ノイズを避けるため、100サンプル以上のStrainPhlAn木を考慮し、507種となった。

スプレッドシート（2.91 MB）

表S10. 多型部位と表現型との間の関連性の要約

多型部位（StrainPhlAn 4から）と目的の宿主表現型との間の多変量混合効果線形回帰。(STAR Methodsを参照）。宿主表現型に対する回帰モデルにおいて、サンプル間の多型変異を従属変数とみなした。種-表現型間の関連は系統の有無で対比した。種-表現型の各組の効果量、p値、FDR調整p値を示す。合計78,597の別々の回帰が実行された（639種×123表現型）。

スプレッドシート（1.19 MB）

表S11. 種ごとのBMIのメタアナリシスからの要約統計

種レベルのメタアナリシス係数。BMIに関するメタアナリシスは、このホンジュラスのコホートとは別に、5つの非西洋コホートと4つの西洋コホート（合計5,001サンプル）で実施され、3,444種を占めた。また、メタアナリシス統計（標準誤差、信頼区間、Zスコア、I2、タウ、p値）とデータセットレベルの相関係数も報告する。

PDF (6.11 MB)

ドキュメント S2. 論文と補足情報

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ホンジュラスの孤立した村落における腸内細菌叢の種および株と関連する環境的、社会経済的、健康的要因

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