ウイルス感染予防におけるワクチンアジュバントとしてのTLRアゴニスト：概説

2023年12月23日 10:39

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Front. 微生物学、2023年12月21日
ウイルス学
第14巻-2023年｜https://doi.org/10.3389/fmicb.2023.1249718
ウイルス感染予防におけるワクチンアジュバントとしてのTLRアゴニスト：概説

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fmicb.2023.1249718/full?utm_source=S-TWT&utm_medium=SNET&utm_campaign=ECO_FCIMB_XXXXXXXX_auto-dlvrit

モハマド・エナムル・ホケ・カイシュ1* 小原倫典2 月山・小原恭子3* 1．
1バングラデシュ、バリシャル、パトゥアカリ科学技術大学、動物科学・獣医学部、微生物学・公衆衛生学科
2東京都医学総合研究所・微生物細胞生物学教室
3鹿児島大学獣医学部附属越境動物感染症センター、鹿児島、日本
Tol様受容体（TLR）アゴニストは、強力なアジュバントとして、免疫応答を増強する能力があることから、ワクチン研究において注目されている。本研究では、B型肝炎ウイルス（HBV）、C型肝炎ウイルス（HCV）、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）、SARS-CoV-2、インフルエンザウイルス、および西ナイルウイルス、デングウイルス、チクングニアウイルスなどのフラビウイルスなど、主要なウイルス感染症に対するワクチン効果の改善への応用に焦点を当てる。ワクチンは、ウイルスを含む微生物感染を予防する上で極めて重要であり、アジュバントは免疫反応を調節する上で重要な役割を果たしている。しかし、有効なワクチンが存在しなかったり、免疫応答が限定的であったりする疾患は依然として多く、ヒトの健康に重大な脅威をもたらしている。ウイルスワクチン製剤におけるアジュバントとしてのTLRアゴニストの使用は、ワクチンの有効性を改善する上で有望である。アジュバントをHBV、HCV、HIV、SARS-CoV-2、インフルエンザウイルス、フラビウイルスなど特定の病原体に合わせて調整することにより、慢性感染症や新興感染症に対する防御免疫を引き出すことができる。

はじめに
ウイルス感染症はヒトの健康にとって重大な脅威であり、多くのウイルスに対してワクチンが存在する一方で、ワクチンが承認されていないウイルスも数多く存在する。さらに、抗生物質がウイルスに無効であるため、ウイルス感染症の治療選択肢が限られていることも、予防におけるウイルスワクチンの重要性をさらに際立たせている。ウイルス感染と闘うための安全で効率的なワクチンを開発することは、何よりも重要である。アジュバント（免疫反応を刺激し増強するためにワクチンに使用される物質）は、ワクチンの有効性と持続性を改善するために、大きな研究関心を集めている（Pulendran and O'hagan, 2021）。

自然免疫系は宿主免疫の重要な構成要素であり、ウイルスを含む侵入病原体に対する宿主防御において重要な役割を果たしている（Medzhitov and Janeway, 2000）。Toll様受容体（TLR）、ヌクレオチドオリゴマー化ドメイン（NOD）様受容体（NLR）、レチノイン酸誘導性遺伝子-I（RIG-I）様受容体（RLR）など、生殖細胞系列にコードされたパターン認識受容体（PRR）は、病原体関連分子パターン（PAMP）として知られる微生物の保存された構造を認識し、免疫細胞を直接活性化する（Kawai and Akira, 2009； Mogensen, 2009; Wicherska-Pawlowska et al. , 2021). TLRは細胞表面と細胞内膜の両方に存在する膜貫通型受容体で、NLRとRLRは細胞内受容体分子である（Wicherska-Pawlowska et al.） TLRとともに、NLRとRLRもまた、B型肝炎ウイルス（HBV）、C型肝炎ウイルス（HCV）、インフルエンザウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）、ジカウイルス、麻疹ウイルスなど、さまざまなウイルスの認識に重要な役割を果たし、その後、適応免疫の形成のために自然免疫の活性化を引き起こす（Kato et al.）

Toll様受容体（TLR）は最もよく研究されているPRRであり、PAMPsを感知し、適応免疫を形成する免疫応答を誘導する上で重要な役割を果たしている（Janeway and Medzhitov, 2002; Kayesh et al.）現在までに、ヒトでは10種類、マウスでは13種類のTLR（TLR1～TLR10）が同定されており、様々な研究によってそれぞれのTLRリガンドが明らかにされている（Takeda and Akira, 2005）。それぞれのTLRアゴニストは、特異的なTLRシグナル伝達を活性化することができ、リガンドの認識に続いて、TLRは、骨髄分化一次応答タンパク質88（MyD88）、TIRドメイン含有アダプタータンパク質（TIRAP）／MyD88アダプター様タンパク質（MAL）、Toll-IL-1抵抗性（TIR）ドメイン含有IFN-β誘導アダプター（TRIF； TICAM1としても知られる）およびTRIF関連アダプター分子（TRAM；TICAM2としても知られる）は、核内因子（NF）-κBまたはインターフェロン（IFN）制御因子（IRF）の活性化に至り、免疫調節を制御する（Takeda and Akira, 2005; Kawai and Akira, 2006; 図1）。MyD88は、TLR3を除くすべてのTLRによってリクルートされる共通の下流アダプターである（Takeuchiら、2000；図1）。TLRは、侵入した病原体を排除するための炎症反応の誘導において、複数の段階を活性化し、全身防御に役立つ（Iwasaki and Medzhitov, 2004）。自然免疫系の強力な活性化は、免疫細胞の成熟と活性化、ならびに強力な適応免疫反応を誘導するサイトカインとケモカインの産生にとって重要である（Edwardsら、2017）。さらに、TLRは複数の樹状細胞機能において役割を果たし、適応免疫応答の開始に重要なシグナルを誘導する（Iwasaki and Medzhitov, 2004）。サイトカイン/ケモカインの産生に至るTLRシグナル伝達の詳細については、他の発表された総説（Kawai and Akira, 2006; Brown et al.）

図1
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図1. TLRアゴニストによるTLR活性化の全体的メカニズム。

現在、ワクチンの有効性を高めるために、TLRアゴニストを用いた効果的なアジュバントシステムを開発するための数多くの研究が進行中である（Dowling, 2018; Kayeshら, 2021a,c; Pulendran and O'hagan, 2021）。TLRは、特異的PAMPsを認識するN末端細胞外ロイシンリッチリピートドメイン、1つの膜貫通ドメイン、下流のシグナル伝達に必要な細胞内Toll-interleukin 1受容体（TIR）ドメインの3つのドメインを含むI型膜貫通型受容体ファミリーである（Kawai and Akira, 2010）。

アゴニストは天然、合成を問わず様々なものから得られており、様々なTLRに対して特異的な天然リガンドが同定されている。例えば、TLR2に対してはリポタンパク質やペプチドグリカン、TLR3に対してはウイルス由来の二本鎖RNA、TLR4に対しては細菌のリポ多糖（LPS）やリポテイコ酸、 TLR5には細菌性フラジェリン、TLR7およびTLR8には一本鎖RNA、TLR9には細菌性DNAまたはウイルスに見られる非メチル化CpGモチーフ、TLR10にはウイルス性タンパク質／ウイルス性RNP複合体（Weeratna et al. , 2005; Leeら, 2014; Bezemer and Garssen, 2020; Foreら, 2020）。天然リガンドの分子パターンと免疫刺激活性を模倣して開発された合成TLRアゴニストは、特定の用途のために研究されてきた（Yangら、2022）。TLR2およびTLR6に対するPam3CSK3、TLR3に対するPoly I:C、TLR4に対するモノホスホリルリピドA（MPLA）、イミダゾキノリン様分子、イミキモド（R-837）、レジキモド（R-848）、S-27609、およびグアノシン類似体（例．TLR7/8に対してはロキソリビン）、TLR9に対しては非メチル化CpG DNAが報告されている（Gordenら、2005；Kaczanowskaら、2013）。

環状ジアデノシン一リン酸、環状ジグアノシン一リン酸、環状GMP-AMP（cGAMP）を含む環状ジヌクレオチド（CDN）は、細菌によって合成されるユビキタスな低分子セカンドメッセンジャーであり、インターフェロン遺伝子刺激因子（STING；Dubenskyら、2013；Gogoiら、2020）を含む様々な免疫経路を活性化することができる。CDNは、比較的新しいワクチンアジュバントとして多くのワクチン製剤に使用されており、細菌ワクチンの効力を高めることが示されている（Ogunniyiら、2008；Huら、2009；Yanら、2009）。さらに、CDNsアジュバントサブユニットワクチンは、Th1とTh17の両方の免疫応答を誘発し、マウスモデルにおいて結核菌に対する長期間の防御免疫を提供できることが示されている（Van Disら、2018）。したがって、ウイルスワクチンのアジュバントとしてのCDNの研究も有望である。

効果的な免疫化アプローチのためには、最小限の抗原量で長期間持続する高力価の中和抗体を生成できる効果的なワクチンが必要である。これらの要件を満たすための重要な要因は、適切なアジュバントの選択である。最近まで、ミョウバンは米国でヒトへの使用が承認されている唯一のアジュバントであった（Baylorら、2002年）。しかし2009年、米国食品医薬品局（FDA）は、初のTLRリガンドワクチンであるTLR4アゴニストアジュバント添加ヒトパピローマウイルスワクチンのヒトへの使用を許可した（疾病対策予防センター、2010年）。そのため、様々な感染症に対するワクチンの改良や開発のために、新規アジュバント製剤を用いたワクチンの開発に焦点を当てた研究が数多く行われている（Reedら、2013）。

特に、適切なワクチンアジュバントを選択することは、効果的なワクチン効果を得るために極めて重要であり、特定の病原体に対する免疫反応を増強する上で重要な役割を果たす（Reed et al.）アジュバントの実際のメカニズムはまだ十分に解明されていないが、抗原をゆっくりと放出するデポの形成、免疫細胞の活性化と抗原プロセシング、サイトカインとケモカインの誘導など、いくつかの潜在的メカニズムが提唱されており、これらすべてがワクチン効果の増強に寄与している（Awate et al.）アジュバントは、機能的抗体価の上昇、エフェクターT細胞の増加、防御応答の迅速な誘導、抗原投与量と注射回数の減少、記憶と持続性（B細胞とT細胞）の増強、免疫不全個体における応答の増強、免疫応答の範囲の拡大など、様々な手段でワクチン応答に影響を与えることができる（Maisonneuve et al.）

最近のワクチンでは、病原体全体、死滅病原体、弱毒病原体を使用する代わりに、病原体のサブユニット成分をワクチン調製に使用することが多い。しかし、この方法は免疫原性を低下させる可能性があり、免疫反応を高めるためにワクチンアジュバントを抗原に組み込む必要がある（Luchnerら、2021年）。臨床使用が承認された最初のヒトワクチンアジュバントであるアルミニウム含有アジュバントは、強力な体液性免疫を誘導するが、細胞性免疫を同様に刺激しないため、細胞内ウイルス感染に対しては効果がない（Igietsemeら、2004；Oleszyckaら、2018；Wang and Xu、2020）。感染症の治療結果に影響を与える免疫調節薬としてのTLRアゴニストの使用に対する関心が高まっている（Kayeshら、2021a,c；Jimenez-Leonら、2023）。TLRアゴニストは、多くのワクチンアジュバントや感染症やがんに対する免疫調節剤において、自然免疫の活性化において高い効力を示している（Luchnerら、2021）。ワクチンアジュバントとしてのTLRアゴニストの使用は、ワクチンの有効性を高めることを目的とした研究の現在の焦点であり続けている。本研究では、特にB型肝炎ウイルス（HBV）ワクチンとSARS-CoV-2ワクチン、そしてC型肝炎ウイルス（HCV）、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）、インフルエンザウイルス、フラビウイルス（デングウイルス（DENV）、ウエストナイルウイルス（WNV）、チクングニアウイルス（CHIKV））ワクチンなど、さまざまなウイルスワクチンにおけるワクチンアジュバントとしてのTLRアゴニストの進歩と使用可能性について概説する。

ウイルスワクチンにおけるTLRアゴニストの展望
TLRアゴニストは、ワクチンの効果を高めるアジュバントとして広く研究されている（Pulendran and O'hagan、2021年）。これらのアゴニストは、IFN、炎症性サイトカイン、ケモカインの産生を誘導できる強力な免疫調節物質として、大きな注目を集めている。HBV、HCV、HIV-1、インフルエンザウイルス、SARS-CoV-2を含む様々なウイルス感染に対して有望である（Martinsenら、2020；Kayeshら、2021a,c、2022、2023；Jimenez-Leonら、2023；Yinら、2023）。しかし、ワクチンアジュバントになりうるTLRアゴニストを同定するためには、さらなる研究が必要である。例えば、最近の研究では、不活化ブタ生殖・呼吸器症候群ウイルス（iPRRSV）と組み合わせたワクチンアジュバントとして、3 種類の TLR アゴニスト［TLR1/2（Pam3Cys）、TLR7/8（R848）、TLR9（CpG ODN）］を比較した。この研究では、筋肉内（i.m.）または皮下接種後に検出可能な抗原特異的免疫応答は認められなかった。しかし、TLR9アゴニスト群では非抗原特異的IFN-γ産生が観察され、ワクチン非接種動物と比較してチャレンジ時のウイルス血症が減少した（Vremanら、2019年）。

効果的なペプチドワクチンやDNAワクチンの開発は、免疫原性の低さによって妨げられている。この課題に対処するため、研究者たちは、免疫調節効果や免疫治療効果をもたらすTLRアゴニストを含む新規アジュバントを探索している（Surendranら、2018；Mullinsら、2019）。TLR刺激はTH1およびTH17免疫応答を媒介し（Agrawalら、2003）、TLRとNLRの相乗的活性化がこれらの免疫応答を惹起することが報告されている（Fritzら、2007；Magalhaesら、2008、2011）。TLRアゴニストに対する理解が深まるにつれ、ワクチン学者の注目が集まり（Dowling, 2018）、COVID-19パンデミックは、TLRアゴニストベースのアジュバントを組み込んだワクチンの臨床研究をさらに加速させた（Yang et al.）ワクチン開発にTLRアゴニストを組み込むことで、ワクチンの有効性を高めることが期待される。

HBVワクチンにおけるワクチンアジュバントとしてのTLRアゴニスト
HBVに対する有効な予防ワクチンがあるにもかかわらず、慢性HBV感染は依然として世界的な健康問題である（Ezzikouri et al.）世界保健機関（WHO）によると、2019年には推定2億9600万人が慢性HBV感染症に罹患し、毎年150万人が新たに感染している（WHO、2022年）。現在入手可能な組み換えHBVワクチンは、優れた安全性と免疫原性を示しているが（Assad and Francis, 1999）、免疫不全者、高齢者、糖尿病患者、慢性腎臓病患者など、ワクチン反応性の乏しい人々における防御免疫の誘導には、依然として課題がある（Lee and Lim, 2021）。

免疫寛容は、HBV感染の治癒に大きな障害となっている（Tran, 2011）。免疫寛容の背後にあるメカニズムはよくわかっていないが、HBV特異的T細胞低応答性は、主要組織適合性複合体クラスI分子への抗原処理と輸送を損なう可能性がある（Sukriti et al.）ヒト化マウスモデルにおけるHBsAg特異的免疫寛容状態の克服に関する研究では、CL097（TLR7/8アゴニスト）を結合させたHBV-Agを免疫することで、HBV-Tgマウスの免疫寛容が逆転し、抗原特異的免疫応答が誘導されることが判明した（Wang et al.） TLR7/8アゴニストは、免疫寛容状態における抗原特異的Th1応答の誘導において、強力なアジュバント特性を示した（Wangら、2014）。ウッドチャックの慢性HBVモデルにおいて、TLR8の経口選択的低分子アゴニストであるGS-9688は、血清ウイルス量を5ログ以上効果的に減少させ、処理したウッドチャックの50％においてウッドチャック肝炎表面抗原も抑制した（Daffisら、2021年）。別の研究では、GS-9688がヒト末梢血単核球においてサイトカインを誘導し、HBV特異的CD8+ T細胞、CD4+濾胞ヘルパーT細胞、NK細胞、粘膜関連不変性T細胞の頻度を増加させることにより、抗ウイルスエフェクター機能の活性化につながることが示された（Amin et al.）我々の以前の研究では、ツリートガリネズミモデルにおけるHBV感染は、感染後31週でIFN-β応答の有意な抑制を誘導し、慢性化に寄与することが観察された（Kayesh et al.）さらに、TLR3の誘導およびTLR9の抑制は認められなかった（Kayesh et al.）

HEPLISAV-Bは、HBsAgとCpG 1,018アジュバントを組み合わせた組み換えHBVワクチンであり、TLR9を介して自然免疫を刺激する（Lee and Lim, 2021）。第III相臨床試験において、HEPLISAV-Bは、ワクチン接種に対する反応が不十分な人を含め、少ない接種回数で迅速かつ一貫して高力価の持続的血清防御をもたらす能力を実証した（Engら、2013年）。Engerix-Bと比較して、HEPLISAV-Bは良好なプロフィールを維持しながら、より優れた早期血清防御を示した（Lee and Lim, 2021）。特筆すべきことに、HEPLISAV-Bは、高齢者、糖尿病患者、慢性腎臓病患者などのワクチン反応不良者において、Engerix-Bの有効性を上回る高い血清防御率を誘導することが判明した（Lee and Lim, 2021）。このことは、HEPLISAV-Bがこれらの人々により有効であることを示唆している。歴史的に、HIV感染者（PLWH）はHBVワクチン接種に対する反応が悪く、3回接種後の血清防御率は35％から70％と低い。しかし、米国国立アレルギー感染症研究所（NIAID）が発表した進行中の第3相臨床試験（ClinicalTrials.gov、ID：NCT04193189）の研究結果に関するプレスリリースによると、組み換えHB表面抗原とCpGベースのTLR9アゴニストを含むHBVワクチンであるHEPLISAV-Bは、HBVワクチン接種歴のない成人HIV患者やHBVに感染したことのない成人HIV患者の予防に有効であることが判明した（National Institutes of Health、2022年）。

アジュバントシステム04（AS04）は、水酸化アルミニウムとTLR4アゴニスト3-O-デサシル-4′-モノホスホリルリピドAを組み合わせたものである（Didierlaurentら、2009）。アジュバントHBVワクチンであるFENDrix（GlaxoSmithKline Biologicals）は、リン酸アルミニウムと、サルモネラ菌の細菌壁に見られるリポ多糖分子の精製・無毒化誘導体であるMPLを配合した組み換えHBsAgから構成されている（Garconら、2007年）。このワクチンは、より優れた免疫反応を誘発する能力について研究されている。FENDrixは、0日目、1ヵ月目、2ヵ月目、6ヵ月目（0日目以降）の4回に分けて投与される。改良されたアジュバントシステムにより、FENDrixはより高濃度の防御抗体をより迅速に誘導する（Kundi, 2007）。前向きコホート研究において、HB-AS04は維持透析患者において高い有効性を示したが、依然として相当数の非反応者が存在した（Fabriziら、2015年）。別の非盲検非ランダム化試験では、長期フォローアップ期間中、レスポンダー患者の抗HBs抗体の持続性が示された（Fabriziら、2020年）。HBVワクチン接種を受けたことがあるが血清防御を受けていない血液透析を受けている成人を対象とした多施設共同第3相比較試験において、HEPLISAV-Bのブースター投与は、Engerix-B（32.6％；95％信頼区間[CI]：19.5、48.0％）およびFENDrix（43.1％；95％CI：29.3、57.8％）のレシピエントと比較して、高い血清防御率（52.8％；95％信頼区間[CI]：38.6、66.7％）を誘導することが明らかになった（Girndt et al、 2022).

HIV/HBVの重複感染は、HBVまたはHIVの単独感染と比較して、罹患率および死亡率を増加させる可能性がある（Whitakerら、2012；Kayeshら、2023）。HIV感染者ではHBVワクチンの免疫原性が損なわれているが（de Vries-Sluijsら、2020）、HBVワクチンによる免疫はHIV感染者の感染を予防する最も効果的な方法である。免疫不全者におけるワクチン反応を高めるためには、新しいアジュバントの追加やワクチン用量の増加など、新たな戦略が必要である（Whitakerら、2012；Catherine and Piroth、2017）。HIV感染患者を対象とした無作為化比較試験では、FENDrix（85.7％）およびEngerix（65.0％）のワクチン接種後28週目の抗HBs≧10 IU/L奏効率の増加は有意ではない（p＝0.09）ことが明らかになった（de Vries-Sluijsら、2020年）。注目すべきは、HBVワクチン接種歴のないHIV陽性者を対象としたTLR9アゴニストアジュバントHEPLISAV-Bワクチンの最近の多施設共同非盲検試験で、68人全員が一次解析で3回接種後にHBV血清防御価を達成し、予期せぬ安全性の懸念はなかったことである（Marksら、2023年）。これらの知見は、HBVワクチンの免疫原性の向上と、ワクチン接種の有効性を高めるTLRアゴニストの免疫調節能の可能性を強調するものである。HBVワクチン用に現在開発中のTLRアゴニスト・アジュバントを表1に示す。

表1
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表1. HBVワクチンにおけるワクチンアジュバントとしてのTLRアゴニスト。

HCVワクチンにおけるワクチンアジュバントとしてのTLRアゴニスト
HCVは慢性肝感染を引き起こし、肝がんの主要な原因である。WHOによると、世界で5,800万人がHCVに慢性的に感染しており、毎年約150万人が新たに感染している［WHO（世界保健機関）、2022年］。新たに承認された直接作用型抗ウイルス薬（DAA）は、HCV感染に対して大きな治療効果を示しているが（Li and De Clercq, 2017）、DAA療法はコストが高く、副作用が生じることが多いため、患者への利用が制限されている。注目すべきことに、DAA療法を受けた患者では肝細胞がん（HCC）のリスクが増加することが報告されている（Chinchilla-Lopezら、2017；Tajiriら、2022）。現在、HCVに対する予防ワクチンは認可されていないため、効果的な予防ワクチンの開発が重要である（Behmard et al.）

科学者たちは、効果的なHCVワクチンを開発するためのさまざまな戦略に熱心に取り組んでいる。イムノインフォマティクスに基づくマルチエピトープ構築物は、TLR3およびTLR4アゴニストの使用とともに、免疫原性、非アレルギー性、および非毒性を示しており（Behmardら、2022年）、これらの設計された候補の防御特性および安全性についてさらなる調査が必要である。TLRアゴニストによるHCVワクチン候補の有効性の改善は、いくつかの研究で報告されている。第1相試験において、TLR9アゴニストのCpG 10,101は用量依存的に免疫マーカーの活性化を高め、同時にHCV RNAレベルを低下させることが判明しており（McHutchisonら、2007年）、HCV候補のワクチンアジュバントとしてのCpG 10,101の将来的な探索を支持している。さらに、HCVワクチン候補にTLR7およびTLR9アゴニストを含めると、形質細胞様樹状細胞の成熟が促進され、抗原提示の改善とウイルス免疫の強化につながることが示されている（Dominguez-Molinaら、2018）。以前の研究では、HCVに感染したツリートガリネズミの肝臓では、感染していない肝臓組織と比較して、TLR3、TLR7、TLR8 mRNAの誘導が観察された（Kayesh et al.）

TLR2アゴニストPam(2)Cys[E(8)Pam(2)Cys]をアジュバントしたHCVウイルス様粒子(VLP)ベースのワクチンは、マウスに有意なHCV-LPおよびE2特異的抗体応答を誘導した。従来のミョウバンアジュバントVLPと比較すると、このリポペプチドを配合したVLPを1回投与した場合、従来のミョウバンアジュバントVLPを最大3回投与した場合と同等の抗体価が得られた(Chua et al., 2012)。

HIVワクチンにおけるワクチンアジュバントとしてのTLRアゴニスト
HIV-1に対する機能的な抗体を高力価で生成できるHIV-1ワクチンの開発は、依然として高い優先事項である。TLRアゴニストの単独または併用効果も現在、TLRアゴニストアジュバント化HIV-1ワクチンの開発に向けて研究されている（Moodyら、2014；Rozmanら、2023）。HIV Gagタンパク質をTLR7/8アゴニスト（3 M-012）に結合させると、非ヒト霊長類においてTh1およびCD8+ T細胞応答を増強できることが示されている（Wille-Reece et al.）アカゲザルモデルでは、TLRアゴニストがエピトープ特異的HIV-1 Env反応性抗体レベルを増強できることが示されている（Moodyら、2014年）。また、TLR7/8とTLR9アゴニストを併用することで、より高い中和抗体価とADCC媒介抗体価が誘導されることも観察された（Moodyら、2014年）。

研究では、3つのTLR（TLR2/6、TLR3、TLR9）に対するリガンドを組み合わせることで、DC IL-15の産生を増加させ、DCの活性化とNK細胞の刺激を促進できることが示されている（Matteiら、2001；Anguilleら、2015）。この組み合わせにより、マウスモデルにおけるHIVエンベロープペプチドワクチンの防御効果も大幅に向上した（Zhuら、2010年）。

最近の研究では、NP-p24 HIVワクチンと併用したTLR7/NOD2Lアゴニストの経鼻投与が強力なアジュバント効果をもたらし、全身および粘膜区画の両方で質の高い体液性免疫応答および適応免疫応答を誘導することが報告された（Gutjahr et al.）主に骨髄に存在する長寿命形質細胞（LLPC）は、耐久性のある抗体応答の重要なメディエーターである（Liuら、2022）。TLR7-およびTLR8-アゴニストアジュバントである3 M-052は、アカゲザルにおいて、骨髄中のEnv特異的LLPCsの頻度と血清抗体応答を顕著に高く持続的（～1年）に誘導できることが報告されている（Kasturiら、2020）。最近の研究では、TLR4アゴニストベースのナノ粒子アジュバントであるサポニン／MPLAナノ粒子（SMNP）が、動物モデルにおいてリンパ流とリンパ節への抗原侵入を促進できることが示された（Silvaら、2021）。Silvaらは、SMNPアジュバントと組み合わせたEnv三量体の単回ワクチン接種が、優れたHIV中和抗体価を有するすべてのワクチン接種雄雌インドアカゲザル(Macaca mulatta)でセロコンバージョンに至り得ることを報告した(Silva et al、 2021年）、一方、これまでの研究では、様々なアジュバントを用いたHIV Env三量体の単回免疫後、非ヒト霊長類ではEnv特異的IgGがほとんど、あるいは全く観察されなかったことから、SMNPは、HIV感染症での臨床使用に向けたさらなる研究に用いる有望なワクチンアジュバント候補であることが示唆された。エンドソーム受容体であるTLR7および細胞質受容体であるヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン2（NOD2）は、粘膜レベルで広く発現しており、重要な自然受容体として機能している（Gutjahrら、2020）。キメラTLR7/NOD2アゴニストは、in vitroおよびin vivoの両方で、DCの成熟を非常に強力に刺激することが報告されている。TLR7/NOD2LアゴニストをNP-p24 HIVワクチンとともに経鼻投与すると、全身および粘膜領域で体液性免疫応答と適応免疫応答の両方を誘導する効果が認められた（Gutjahr et al.）

SARS-CoV-2ワクチンにおけるワクチンアジュバントとしてのTLRアゴニスト
SARS-CoV-2のような呼吸器系ウイルス感染症は、依然として適切な予防措置を必要とする世界的な健康問題である。SARS-CoV-2感染に対する集団へのワクチン接種は成功したものの、免疫の持続時間、新興変異体に対する有効性、感染と伝播からの防御、ワクチンの世界的な入手可能性など、対処すべき懸念が依然として存在する（Atalisら、2022年）。SARS-CoV-2感染に関するこれらの問題に対処するため、ワクチンアジュバントとしてTLRアゴニストを使用することが検討されている。フェレットモデルにTLR2/6作動薬INNA-051を経鼻投与したところ、鼻と喉のSARS-CoV-2ウイルスRNAレベルが有意に減少したことが研究で示されている（Proudら、2021年）。TLRアゴニストは強力な免疫調節物質であり、ワクチン応答の有効性と持続性を改善し、拡大することができる（Pulendran and O'hagan、2021年）ため、強力なSARS-CoV-2ワクチンの開発に有用である。

さらに、TLR4およびRIG-Iアゴニストをアジュバント化したSARS-CoV-2サブユニットワクチンは、SARS-CoV-2に対する強固でユニークな経路特異的適応免疫応答を誘導する能力を実証している（Atalisら、2022）。二重TLRリガンドリポソームをアジュバント化したSARS-CoV-2スパイクサブユニットワクチンは、COVID-19のマウスモデルにおいて強固な全身性中和抗体を誘導し、致死的なSARS-CoV-2チャレンジから完全に防御した（Abhyankarら、2021年）。別の研究では、アカゲザルのSARS-CoV-2に対するアジュバントプラットフォームの違いにより、防御の程度が異なることが報告されている。ミョウバンに吸着させたTLR7アゴニストであるAS37と、α-トコフェロール含有水中油型エマルションであるAS03は、アカゲザルにおいて実質的な中和抗体価を誘導し、SARS-CoV-2に対する防御免疫を促進した（Arunachalam et al.）これらの知見は、SARS-CoV-2ワクチンの理想的なアジュバントを同定するためのさらなる研究の必要性を強調している。

最近の研究では、TLR7-ナノ粒子（TLR7-NP）アジュバントを添加したインフルエンザワクチンおよびSARS-CoV-2サブユニットワクチンが、マウスモデルにおいて広範な中和抗体を誘導し、それぞれの複数のウイルス変異体から保護したことが報告された（Yinら、2023年）。重要なことは、TLR7-NPアジュバントは、マウスにおいて、優性エピトープと亜優性エピトープの両方を標的とする交差反応性抗体と抗原特異的CD8+ T細胞応答を誘導できることである(Yin et al., 2023)。CpGナノ粒子アジュバントを添加したHAインフルエンザワクチンの鼻腔内接種は、マウスにおける予防効果を高めることが示されている（Dongら、2022）。比較的、PEI-HA/CpGナノ粒子は、より強固でバランスのとれたIgG1/IgG2a中和抗体応答とFc媒介抗体依存性細胞細胞傷害性を生成したが、PEI-HAナノ粒子は主にIgG1優位の抗体応答を誘発した(Dong et al., 2022)。別の研究では、CpG 1,018またはAS03でアジュバントしたSARS-CoV-2スパイク糖タンパク質（CoVLP）ワクチン候補によって誘導された免疫応答の全体的な大きさを報告している（Wardら、2021）。

最近の報告では、SARS-CoV-2に対する強固な免疫応答を誘導するTLR7アゴニストアジュバントワクチンの有効性が強調されている。SARS-CoV-2スパイクタンパク質のS1サブユニットをTLR7アゴニストでアジュバントしたワクチンをマウスに接種すると、強力な体液性免疫と細胞性免疫が誘導されることが示されている。このアプローチにより、Th1/Th2のバランスのとれた免疫応答が得られ、SARS-CoV-2および懸念されるすべての変異体（B.1.1.7/α、B.1.351/β、P.1/γ、B.1.617.2/δ、B.1.1.529/omicron）に対する中和抗体が効果的に誘導されたことから、このアジュバント-タンパク質複合体ワクチン候補の大きな可能性が示唆された（Zhangら、2022）。別の研究では、ミョウバン、AS03（α-トコフェロールを添加したスクアレンベースのアジュバント）、AS37（ミョウバンに乳化したTLR7リガンド）、CpG1018（ミョウバンに乳化したTLR9リガンド）、O/W 1849101（スクアレンベースのアジュバント）など、臨床的に適切なアジュバントを用いたサブユニットSARS-CoV-2ワクチンが、マウスに持続的な防御を誘導したことも報告している。しかし、TLRアゴニストベースのアジュバントであるCpG1018とAS37は、Th1に偏ったCD4+ T細胞応答を誘導した。対照的に、ミョウバン、O/W、AS03はTh1/Th2のバランスのとれた応答を誘導した（Grigoryanら、2022）。アジュバントとしてのTLRアゴニストの可能性をさらに支持する多施設二重盲検無作為化プラセボ対照試験では、SCB-2019（30μg、1～50mgのCpG-1018および0～75mgのミョウバンでアジュバント化）が、SARS-CoV-2のデルタ、ガンマおよびミュー変異体の循環によって引き起こされるCOVID-19の重症度スペクトル全体に対して顕著な防御を提供することが実証された（Bravoら、2022）。これらの知見は、潜在的なアジュバントとしてのTLRアゴニストの有望な役割を強調している。SARS-CoV-2ワクチン用に現在開発中のTLRアゴニスト・アジュバントを表2に示す。

表2
www.frontiersin.org
表2. SARS-CoV-2ワクチンにおけるワクチンアジュバントとしてのTLRアゴニスト。

インフルエンザウイルスワクチンのワクチンアジュバントとしてのTLRアゴニスト
インフルエンザウイルス感染と闘うためには、より効果的なワクチンの開発が必要であり、現代の医学研究の主要な目標であり続けている。インフルエンザウイルスワクチンを強化するためのTLRアゴニストの使用が現在開発中である。不活化ワクチンと吸入TLR2アゴニストを併用投与したマウスにおいて、インフルエンザに関連した二次性肺炎球菌感染が減少したことが報告されており（Hussell and Goenka, 2016）、インフルエンザワクチンにおけるTLRアゴニストの使用の有効性も強調されている。Lopezらは、Encevac TC4ワクチンにTLR9アゴニストであるCpGオリゴデオキシヌクレオチドを併用した場合、抗体応答が増強され、ワクチン効果が高まったと報告している（Lopezら、2006年）。細菌の鞭毛の構造成分であるフラジェリンは、サイトカインやケモカインの誘導を引き起こすTLR5アゴニストとして知られている（Gewirtzら、2001；Lu and Sun、2012）。TLR5はまた、免疫細胞を活性化する可能性を示し、自然免疫応答および適応免疫応答を開始することができる（Hajamら、2017年）。ウイルスワクチンにおけるTLR5アゴニストとしての細菌フラジェリンの使用は有望と思われる（Hajam et al.）特筆すべきことに、フラジェリンはエピトープベースのインフルエンザワクチンにおける粘膜アジュバントとして広く研究されており、有望視されている（Ben-Yedidia and Arnon, 2007; Song et al., 2008; Adar et al.）

マウスモデルでは、Goff et al. は、A/Puerto Rico/8/1934株由来の組換え型ヘマグルチニン（HA）（rPR/8 HA）とTLR4（1Z105、TLR4-MD2複合体に特異的な置換ピリミド[5,4-b]インドール）およびTLR7リガンド（1 V270、リン脂質結合型アゴニスト）を併用することで、迅速かつ持続的な体液性免疫が誘導され、同種のウイルスによる致死的チャレンジに対して防御的であることを報告している（Goff et al、 2015). 別の研究では、組換えインフルエンザウイルスHAワクチンにTLR4リガンドとTLR7リガンドを二重に結合させることで、より広範な免疫応答を誘導できることも示されている（Sato-Kaneko et al.）以前の研究では、TLR4アゴニストであるグルコピラノシル脂質アジュバント安定乳剤（GLA-SE; Behzad et al. 第2相臨床試験において、GLA-SEと同時投与した場合、H5N1植物製ウイルス様粒子ワクチンの有効性の向上が観察された（Pillet et al.）持続的な多機能性および交差反応性HA特異的CD4+ T細胞応答が、すべてのワクチン接種群で観察された（Pillet et al.）

イミダゾキノリン化合物の中でも、1-ベンジル-2-ブチル-1H-イミダゾ［4,5-c］キノリン-4-アミン（BBIQ）は潜在的なTLR7アゴニストであり、BBIQを投与した組換えインフルエンザHAタンパク質ワクチンがマウスにおける抗インフルエンザIgG1およびIgG2c応答を有意に増強することが示され（Kaushik et al. 別の研究では、認可された4価不活化インフルエンザワクチン（QIV）にRIG-I（SDI-ナノゲル）とTLR7/8アゴニスト（イミダゾキノリン）を投与すると、抗体およびT細胞応答が増強され、致死的インフルエンザウイルス感染に対する防御と相関した（Jangraら、2022）。Clemensらは、R848（TLR7/8アゴニスト）でアジュバントしたHAの幹領域が、インフルエンザ特異的T濾胞ヘルパー細胞や、HA-幹応答に寄与する可能性のあるTregなど、複数の細胞タイプに影響を与える可能性があると報告している（Clemensら、2022）。全体として、インフルエンザワクチンにおけるTLRアゴニストの使用は、近い将来、より効果的なインフルエンザワクチンの開発に役立つかもしれない。

西ナイルウイルス、デングウイルス、チクングニアウイルスなどのフラビウイルス感染症に対するワクチンアジュバントとしてのTLRアゴニスト
TLRアゴニストアジュバントは、フラビウイルスワクチンの防御能を増強し、用量を減らして抗ウイルス抗体応答を広げるための有望なツールである（Van Hoeven et al.）現在、WNVに対して承認されたヒト用ワクチンはない。最近の研究では、TLR4アゴニストSLAまたはサポニンアジュバントQS21でアジュバント化したWNV組換えE-タンパク質ワクチン（WN-80E）は、前臨床モデルにおいて、WNVチャレンジにおける不胎化防御を伴う長期にわたる免疫応答を誘導することが可能であり、シリアンハムスター（Mesocricetus auratus; Van Hoeven et al.）フラジェリンはまた、防御免疫応答の誘導を伴うWNV組換えタンパク質ワクチンに使用する粘膜アジュバントとして研究されている（McDonaldら、2007年）。

4つの血清型すべてに対して等しく有効なDENVワクチンの開発が急務である。パンセロタイプデングワクチンの開発に向けては、アジュバントとしてTLRアゴニストを使用することが有用である（Kayeshら、2021b）。最近の研究では、組換えDENV NS1をCDNとともに投与した場合の免疫原性と防御能が検討された。その結果、NS1-CDN免疫によってマウスモデルで血清型特異的、交差反応性抗体およびT細胞応答が誘導されることが観察された。さらに、NS1-CDNワクチン接種は、DENV2誘発の罹患率および死亡率からのホモ型およびヘテロ型防御において有効性を示した（Espinosa et al.）組換えDENV2エンベロープドメインIIIからなるデングサブユニットワクチンとTLRアゴニストとの組み合わせが、免疫細胞トラフィッキング、IFN、炎症性応答およびT細胞応答を含む強力な免疫学的シグネチャーを誘導することが示されているが、予想外に、ウイルスチャレンジに対する部分的な防御しか得られなかった（Bidetら、2019）。

最近まで、予防接種用として臨床的に承認されたチクングニアワクチンはなかったが、2023年11月9日、米国食品医薬品局は、チクングニアワクチンの最初のワクチンであるIxchiq/VLA1553（Valneva Austria GmbHが開発）を、チクングニアワクチンに曝露するリスクが高い18歳以上の個人に対して承認した（米国食品医薬品局、2023年）。多施設共同無作為化プラセボ対照第3相臨床試験において、CHIKVワクチンVLA1553は、若年および高齢者において一般的に安全であり、忍容性も同等であることが確認され、266人の参加者のうち263人（98-9％）に血清保護チクングニアウイルス中和抗体レベルが誘導された（Schneider et al.）最近の研究では、不活化CHIKV-MPLA併用ワクチンの有効性が強化され、アジュバント化されていないCHIKVワクチンと比較して、より高い中和抗体が誘導されることが報告された（Gosavi and Patil, 2022）。さらなる研究が必要であるが、TLR4アゴニストはCHIKVワクチンの有効性を高めるために使用できる有望なアジュバント候補であると考えられる（Gosavi and Patil, 2022）。

考察
特異的パターン認識受容体リガンド（アジュバント）を適切に選択することは、副作用を最小限に抑えながら効率的な適応免疫反応を誘導することを目的とした次世代ワクチンの開発に不可欠である。既存のワクチンも新規ワクチン開発も、ワクチンアジュバントとしてのTLRアゴニストの使用、特に特定の病原体を標的とするウイルスワクチンの使用から恩恵を受ける可能性がある（Kayeshら、2021a）。しかし、アジュバントとしてTLRアゴニストを選択する前に、比較研究の必要性を強調することが重要であり、現在、異なる候補アジュバントによって誘導される免疫応答の性質を比較する研究は不足している。

限界と今後の展望
TLRアゴニストは免疫調節のための強力な免疫活性化物質と思われるが、しかし、TLR活性化によって誘導されるシグナル伝達は諸刃の剣として作用する可能性があり、防御の代わりに免疫介在性の病態を増強する可能性がある（Salaunら、2007；Huangら、2008；Yokotaら、2010）。したがって、ワクチンにおけるTLRアゴニストの適切な使用には、特定のウイルスとTLRの相互作用を明確に理解することが重要である。ワクチンや治療におけるTLR使用の課題を調査するためには、より多くの前臨床試験を実施することが不可欠である。さらに、TLRアゴニストの併用は免疫応答を増強すると考えられるため、複数のTLRアゴニストのコンビナトリアルな使用とワクチン使用への影響を調査するため、今後さらなる研究が必要である（Albin et al.）また、ワクチンアジュバントとしてのTLRアゴニストの使用は、他のウイルスワクチンにおける調査のために拡張することができる。

結論
ワクチンアジュバントとしてのTLRアゴニストの使用は、ワクチン効果を改善する可能性があるため、現代のワクチン科学に革命をもたらした。さらにTLRアゴニストは、既存のワクチンの有効性を高めるだけでなく、新しいワクチンの開発にも新たな研究の窓を開いた。多くのTLRアゴニスト候補が現在研究中であり、ワクチン製剤においてTLRアゴニストを適切に調整することにより、ワクチンの有効性を向上させることができ、慢性および新興のウイルス性疾患の予防に役立つはずである。

著者貢献
MEHK、MK、KT-K：構想、執筆-レビュー、編集。MEHK、KT-K：執筆-原案作成。すべての著者が論文に貢献し、提出されたバージョンを承認した。

資金提供
著者は、本論文の研究、執筆、および/または発表のために金銭的支援を受けたことを表明する。本研究は、東京都および日本医療研究開発機構からの助成金（22582594）の支援を受けた。

利益相反
著者らは、本研究が利益相反の可能性があると解釈される営利的または金銭的関係がない状態で実施されたことを宣言する。

発行者注
本論文で表明された主張はすべて著者個人のものであり、必ずしも所属団体や出版社、編集者、査読者の主張を代表するものではない。本記事で評価される可能性のあるいかなる製品、またはその製造元が主張する可能性のある主張も、出版社によって保証または支持されるものではない。

参考文献
Abhyankar, M. M., Mann, B. J., Sturek, J. M., Brovero, S., Moreau, G. B., Sengar, A., et al. 二重toll様受容体リガンドリポソームアジュバントを用いたCOVID-19ワクチンの開発。NPJ Vaccines 6:137. doi: 10.1038/s41541-021-00399-0

パブコメ要旨｜全文｜Google Scholar

Adar, Y., Singer, Y., Levi, R., Tzehoval, E., Perk, S., Banet-Noach, C., et al. 普遍的エピトープベースのインフルエンザワクチンとH5N1に対する有効性。ワクチン 27, 2099-2107.

パブコメ要旨｜全文｜Google Scholar

Agrawal, S., Agrawal, A., Doughty, B., Gerwitz, A., Blenis, J., Van Dyke, T., et al. 最先端：異なるtoll様受容体アゴニストは、細胞外シグナル制御キナーゼ-三元活性化プロテインキナーゼおよびc-Fosの差異的調節を介して、樹状細胞に異なるTh応答を誘導するよう指示する。J. Immunol. 171, 4984-4989. doi: 10.4049/jimmunol.171.10.4984

クロスレフ・フルテキスト｜Google Scholar

Albin, T. J., Tom, J. K., Manna, S., Gilkes, A. P., Stetkevich, S. A., Katz, B. B., et al. 連結型toll様受容体トリアゴニストは、異なる組み合わせ依存的な自然免疫応答を刺激する。ACS Cent Sci 5, 1137-1145.

PubMedアブストラクト｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar

Amin, O. E., Colbeck, E. J., Daffis, S., Khan, S., Ramakrishnan, D., Pattabiraman, D., et al. 慢性B型肝炎におけるTLR8作動薬GS-9688（セルガントリモド）の治療可能性：抗ウイルスおよび制御メディエーターのリモデリング。肝病態学 74, 55-71.

パブコメ要旨｜全文｜Google Scholar

Anguille, S., Van Acker, H. H., Van Den Bergh, J., Willemen, Y., Goossens, H., Van Tendeloo, V. F., et al. インターロイキン15樹状細胞は、接触およびIL-15依存的にNK細胞の細胞傷害性エフェクター機能を利用する。doi: 10.1371/journal.pone.0123340.

クロスレフ・フルテキスト｜Google Scholar

Arunachalam, P. S., Walls, A. C., Golden, N., Atyeo, C., Fischinger, S., Li, C., et al. サブユニットCOVID-19ワクチンをアジュバント化して防御免疫を誘導する。Nature 594, 253-258.

CrossRef 全文｜Google Scholar

Assad, S., and Francis, A. (1999). 酵母組み換えB型肝炎ワクチンの10年以上の経験。ワクチン18, 57-67.

PubMedアブストラクト｜全文｜Google Scholar

Atalis,A.、Keenum,M. C.、Pandey,B.、Beach,A.、Pradhan,P.、Vantucci,C.、他（2022）。ナノ粒子送達TLR4およびRIG-Iアゴニストは、SARS-CoV-2サブユニットワクチンに対する免疫応答を増強する。J. Control. リリース 347, 476-488. doi: 10.1016/j.jconrel.2022.05.023

PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar

Awate, S., Babiuk, L. A., and Mutwiri, G. (2013). アジュバントの作用機序。Front. Immunol. 4:114. doi: 10.3389/fimmu.2013.00114.

クロスレフ・フルテキスト｜Google Scholar

Baylor, N. W., Egan, W., and Richman, P. (2002). ワクチン中のアルミニウム塩-米国の見解。doi: 10.1016/S0264-410X(02)00166-4.

クロスレフ・フルテキスト｜Google Scholar

Behmard, E., Abdulabbas, H. T., Abdalkareem Jasim, S., Najafipour, S., Ghasemian, A., Farjadfar, A., et al. 構造タンパク質と非構造タンパク質を用いたC型肝炎ウイルスに対する新規マルチエピトープワクチン候補の設計：イムノインフォマティクスアプローチ。論文タイトル：「C型肝炎ウイルスに対する新規マルチエピトープワクチン候補の設計：免疫情報学的アプローチ」（PloS One 17:e0272582）.

PubMedアブストラクト｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar

Behzad, H., Huckriede, A. L., Haynes, L., Gentleman, B., Coyle, K., Wilschut, J. C., et al. 合成toll様受容体4アゴニストであるGLA-SEは、高齢者におけるインフルエンザワクチンに対するT細胞応答を増強する。J Infect Dis 205, 466-473. doi: 10.1093/infdis/jir769.

PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar

Ben-Yedidia, T., and Arnon, R. (2007). インフルエンザに対するエピトープベースのワクチン。ワクチン 6, 939-948.

CrossRef 全文｜Google Scholar

Bezemer, G. F. G., and Garssen, J. (2020). TLR9とCOVID-19：多面的治療標的の学際的理論。Front. Pharmacol. 11:601685. doi: 10.3389/fphar.2020.601685.

クロスレフ・フルテキスト｜Google Scholar

Bidet, K., Ho, V., Chu, C. W., Naim, A. N. H., Thazin, K., Chan, K. R., et al. 標的アジュバントによるフラビウイルス感染の免疫シグネチャーの模倣は、デングサブユニットワクチンの免疫原性を改善する。doi: 10.1038/s41541-019-0119-3.

パブコメ抄録｜全文｜Google Scholar

Bravo, L., Smolenov, I., Han, H. H., Li, P., Hosain, R., Rockhold, F., et al. アジュバントサブユニットタンパク質COVID-19ワクチンSCB-2019の有効性：第2相および第3相多施設二重盲検無作為化プラセボ対照試験。Lancet 399, 461-472.

PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar

Brown, J., Wang, H., Hajishengallis, G. N., and Martin, M. (2011). TLRシグナルネットワーク：アダプター分子、キナーゼ、クロストークの統合。J. Dent. Dent. Res. 90, 417-427. doi: 10.1177/0022034510381264.

パブコメ抄録｜クロステキスト｜Google Scholar

Catherine, F. X., and Piroth, L. (2017). HIV感染者におけるB型肝炎ウイルスワクチン接種：レビュー。Hum. Vaccin. Immunother. 13, 1-10. doi: 10.1080/21645515.2016.1277844

PubMed Abstract｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar

米国疾病予防管理センター（2010年）。FDAによる女性用二価ヒトパピローマウイルスワクチン（HPV2、サーバリックス）の認可および予防接種実施諮問委員会（ACIP）によるHPVワクチン接種推奨の更新。MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep. 59, 626-629.

PubMed Abstract｜Google Scholar

Chinchilla-Lopez, P., Qi, X., Yoshida, E. M., and Mendez-Sanchez, N. (2017). C型肝炎ウイルスに対する直接作用型抗ウイルス薬と肝細胞癌のリスク。Ann. Hepatol. 16, 328-330. doi: 10.5604/01.3001.0009.8585

クロスレフ・フルテキスト｜Google Scholar

Chua, B. Y., Johnson, D., Tan, A., Earnest-Silveira, L., Sekiya, T., Chin, R., et al. TLR2標的リポペプチドによって樹状細胞に送達されたC型肝炎VLPは、抗体および細胞媒介応答を増強する。この論文では、TLR2標的リポペプチドによって樹状細胞に送達されたC型肝炎VLPが、抗体および細胞媒介応答を増強することを明らかにした。

PubMedアブストラクト｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar

Clemens, E. A., Holbrook, B. C., Mcneilly, B., Kanekiyo, M., Graham, B. S., and Alexander-Miller, M. A. (2022). TLRアゴニストはヘマグルチニン幹に対する持続的IgGを誘導し、新生児ワクチン接種後のT細胞を調節する。NPJワクチン7:102. doi: 10.1038/s41541-022-00523-8

パブコメ要旨｜全文｜Google Scholar

Daffis, S., Balsitis, S., Chamberlain, J., Zheng, J., Santos, R., Rowe, W., et al. Toll様受容体8作動薬GS-9688は、B型慢性肝炎のウッドチャックモデルにおいて持続的な有効性を示した。

PubMedアブストラクト｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar

De Vries-Sluijs, T., Andrinopoulou, E. R., De Man, R. A., and Van Der Ende, M. E. (2020). 初回および再接種スケジュールに反応しないHIV感染患者におけるFendrix(R)とEngerix(R)の比較。Neth. J. Med. 78, 376-380.

PubMed Abstract｜Google Scholar

Didierlaurent、A. M.、Morel、S.、Lockman、L.、Giannini、S. L.、Bisteau、M.、Carlsen、H.ほか（2009年）。アルミニウム塩とTLR4アゴニストをベースとしたアジュバントシステムであるAS04は、一過性の局在化した自然免疫応答を誘導し、適応免疫の増強につながる。J. Immunol. 183, 6186-6197.

パブコメ抄録｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar

Dominguez-Molina, B., Machmach, K., Perales, C., Tarancon-Diez, L., Gallego, I., Sheldon, J. L., et al. Toll様受容体7（TLR-7）およびTLR-9アゴニストは、形質細胞様樹状細胞によるC型肝炎ウイルスの複製および感染阻害を改善する。J. Virol. 92:18. doi: 10.1128/JVI.01219-18

PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar

Dong, C., Wang, Y., Zhu, W., Ma, Y., Kim, J., Wei, L., et al. ポリカチオン性HA/CpGナノ粒子は、マウスにおいて交差防御的インフルエンザ免疫を誘導する。ACS Appl. Interfaces 14, 6331-6342. doi: 10.1021/acsami.1c19192

PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar

Dowling, D. J. (2018). ワクチンアジュバントとしてのTLR7/8アゴニストの発見と送達における最近の進歩。doi: 10.4049/immunohorizons.1700063.

PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar

Duan, T., Du, Y., Xing, C., Wang, H. Y., and Wang, R. F. (2022). Toll様受容体シグナル伝達と細胞媒介免疫におけるその役割。Front. Immunol. 13:812774.

PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar

Dubensky, T. W., Kanne, D. B., and Leong, M. L. (2013). STING活性化環状ジヌクレオチドアジュバントを利用したワクチンの根拠、進展、および開発。Ther Adv Vaccines 1, 131-143. doi: 10.1177/2051013613501988.

PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar

Edwards, D. K., Jasny, E., Yoon, H., Horscroft, N., Schanen, B., Geter, T., et al. 配列改変mRNAワクチンのアジュバント効果：翻訳プロファイリングにより、ヒトとマウスの自然反応が類似していることが示された。J. Transl. Med. 15:1. doi: 10.1186/s12967-016-1111-6

パブコメ抄録｜全文｜Google Scholar

Eng, N. F., Bhardwaj, N., Mulligan, R., and Diaz-Mitoma, F. (2013). B型肝炎ワクチンにおける1018 ISSアジュバントの可能性： HEPLISAV review. Hum. Vaccin. Immunother. 9, 1661-1672.

パブコメ要旨｜全文｜Google Scholar

Espinosa, D. A., Beatty, P. R., Reiner, G. L., Sivick, K. E., Hix Glickman, L., Dubensky, T. W., et al. Cyclic dinucleotide-Adjuvanted dengue virus nonstructural protein 1 induces protective antibody and T cell response. J. Immunol. 202, 1153-1162. doi: 10.4049/jimmunol.1801323.

PubMedアブストラクト｜全文｜Google Scholar

Ezzikouri, S., Kayesh, M. E. H., Benjelloun, S., Kohara, M., and Tsukiyama-Kohara, K. (2020). ワクチン 8:216. doi: 10.3390/vaccines8020216.

クロスレフ・フルテキスト｜Google Scholar

Fabrizi, F., Cerutti, R., Garcia-Agudo, R., Bellincioni, C., Porata, G., Frontini, G., et al. アジュバント化組換えHBVワクチン（HBV-AS04）は、透析患者集団における長期追跡調査において有効である。非無作為化非盲検試験。Clin. Res. Hepatol. Gastroenterol. 44, 905-912. doi: 10.1016/j.clinre.2020.01.010

クロスレフ・フルテキスト｜Google Scholar

Fabrizi, F., Tarantino, A., Castelnovo, C., Martin, P., and Messa, P. (2015). 透析患者におけるAS04でアジュバント化した組換えB型肝炎ワクチン：前向きコホート研究。Kidney Blood Press. 論文概要｜Res.40, 584-592, doi: 10.1159/000368534

PubMed Abstract｜全文｜Google Scholar

Fore, F., Indriputri, C., Mamutse, J., and Nugraha, J. (2020). TLR10とそのユニークな抗炎症特性、および治療薬の標的としての利用可能性。doi: 10.4110/in.2020.20.e21.

PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar

Fritz, J. H., Le Bourhis, L., Sellge, G., Magalhaes, J. G., Fsihi, H., Kufer, T. A., et al. Nod1を介したペプチドグリカンの自然免疫認識は、適応免疫の発症に寄与する。Immunity 26, 445-459. doi: 10.1016/j.immuni.2007.03.009.

PubMedアブストラクト｜全文｜Google Scholar

Garcon, N., Chomez, P., and Van Mechelen, M. (2007). ワクチンにおけるグラクソ・スミスクライン社のアジュバントシステム：コンセプト、業績、展望。ワクチン 6, 723-739.

クロスレフ・フルテキスト｜Google Scholar

Gewirtz, A. T., Navas, T. A., Lyons, S., Godowski, P. J., and Madara, J. L. (2001). Cutting edge: 細菌フラジェリンは、基底側に発現したTLR5を活性化し、上皮性炎症性遺伝子発現を誘導する。J. Immunol. 167, 1882-1885. doi: 10.4049/jimmunol.167.4.1882

パブコメ要旨｜全文｜Google Scholar

Girndt, M., Pluer, M., Dellanna, F., Michelsen, A. K., Beige, J., Toussaint, K., et al. 以前にB型肝炎ワクチン接種を受け、血清防御を受けていない血液透析を受けている成人におけるB型肝炎ワクチンHepB-CpG（HEPLISAV-B(R)）のブースター用量の免疫原性および安全性とHepB-Eng（Engerix-B(R)）およびHepB-AS04（Fendrix(R)）との比較：無作為化多施設第3相試験の結果。Hum. Vaccin. Immunother. 18:2136912.

クロスレフ・フルテキスト｜Google Scholar

Goff, P. H., Hayashi, T., Martinez-Gil, L., Corr, M., Crain, B., Yao, S., et al. インフルエンザウイルスワクチンアジュバントとしての合成toll様受容体4（TLR4）およびTLR7リガンドは、迅速、持続的かつ広範な防御応答を誘導する。J. Virol. 89, 3221-3235.

パブコメ要旨｜全文｜Google Scholar

Gogoi, H., Mansouri, S., and Jin, L. (2020). 環状ジヌクレオチドワクチンアジュバントの時代。doi: 10.3390/vaccines8030453.

クロスレフ・フルテキスト｜Google Scholar

Gorden, K. B., Gorski, K. S., Gibson, S. J., Kedl, R. M., Kieper, W. C., Qiu, X., et al. 合成TLRアゴニストは、ヒトTLR7とTLR8の機能的差異を明らかにした。J. Immunol. 174, 1259-1268. doi: 10.4049/jimmunol.174.3.1259.

パブコメ要旨｜全文｜Google Scholar

Gosavi, M., and Patil, H. P. (2022). 不活化チクングニアウイルスのアジュバントとしてのモノホスホリル脂質aの評価。ワクチン 40, 5060-5068.

PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar

Grigoryan, L., Lee, A., Walls, A. C., Lai, L., Franco, B., Arunachalam, P. S., et al. SARS-CoV-2サブユニットワクチンに臨床的に有用なアジュバントを添加すると、マウスで持続的な防御が得られる。NPJワクチン7:55. doi: 10.1038/s41541-022-00472-2.

パブコメ要旨｜全文｜Google Scholar

Gutjahr, A., Papagno, L., Vernejoul, F., Lioux, T., Jospin, F., Chanut, B., et al. 新しいキメラTLR7/NOD2アゴニストは、粘膜免疫応答を誘導する強力なアジュバントである。EBioMedicine 58:102922. doi: 10.1016/j.ebiom.2020.102922.

パブコメ抄録｜全文｜Google Scholar

Hajam, I. A., Dar, P. A., Shahnawaz, I., Jaume, J. C., and Lee, J. H. (2017). Bacterial flagellin-a potent immunomodulatory agent. Exp. Mol. Med. 49:e373. doi: 10.1038/emm.2017.172.

PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar

Heitmann, J. S., Bilich, T., Tandler, C., Nelde, A., Maringer, Y., Marconato, M., et al. SARS-CoV-2 T細胞免疫誘導のためのCOVID-19ペプチドワクチン。Nature 601, 617-622.

クロスレフ・フルテキスト｜Google Scholar

Hu, D. L., Narita, K., Hyodo, M., Hayakawa, Y., Nakane, A., and Karaolis, D. K. (2009). ワクチンアジュバントとしてのC-di-GMPは、全身性メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）感染に対する防御を増強する。ワクチン 27, 4867-4873.

PubMedアブストラクト｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar

Huang, B., Zhao, J., Unkeless, J. C., Feng, Z. H., and Xiong, H. (2008). 腫瘍細胞と免疫細胞によるTLRシグナル伝達：諸刃の剣。Oncogene 27, 218-224. doi: 10.1038/sj.onc.1210904.

PubMedアブストラクト｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar

Hussell, T., and Goenka, A. (2016). TLRワクチンアジュバント：新型インフルエンザ株がボルトを打つ前に馬小屋の扉を閉める？Immunol. 細胞生物学 94, 1-2.

PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar

Hyer, R. N., and Janssen, R. (2018). 最近承認されたHEPLISAV-B(R)〔B型肝炎ワクチン（遺伝子組換え）、アジュバント製剤〕は、3つの比較試験において、Engerix-B(R)〔B型肝炎ワクチン（遺伝子組換え）〕と比較して、より一貫した免疫応答でSeroprotectionを達成する被験者の割合が高いことを示した。オープンフォーラム Infect. Dis. 5, S677-S678. doi: 10.1093/ofid/ofy210.1940

クロスレフ・フルテキスト｜Google Scholar

Igietseme, J. U., Eko, F. O., He, Q., and Black, C. M. (2004). T細胞免疫の抗体制御：細胞内病原体に対するワクチン戦略への示唆。ワクチン3, 23-34. doi: 10.1586/14760584.3.1.23

パブコメ要旨｜全文｜Google Scholar

岩崎明彦、Medzhitov, R. (2004). 適応免疫応答のToll様受容体制御。Nat. Immunol. 5, 987-995.

クロスレフ・フルテキスト｜Google Scholar

Janeway, C. A., and Medzhitov, R. (2002). 自然免疫認識。Annu. Immunol. 20, 197-216. doi: 10.1146/annurev.immunol.20.083001.084359.

クロスレフ・フルテキスト｜Google Scholar

Jangra, S., Laghlali, G., Choi, A., Rathnasinghe, R., Chen, Y., Yildiz, S., et al. RIG-IとTLR-7/8アゴニストの併用アジュバントとして、季節性インフルエンザワクチンに対するユニークな抗体および細胞ワクチン応答を形成する。Front. Immunol. doi: 10.3389/fimmu.2022.974016.

PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar

Himenez-Leon,M.R.、Gasca-Capote,C.、Tarancon-Diez,L.、Dominguez-Molina,B.、Lopez-Verdugo,M.、Ritraj,R.、他（2023）。Toll様受容体作動薬は、多様なHIV-1疾患進行表現型において、形質細胞様樹状細胞を介するHIV特異的T細胞応答を増強する。この論文では、HIV-1感染症における、形質細胞様樹状細胞を介したHIV特異的T細胞応答の増強について検討した。

パブコメ抄録｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar

Kaczanowska, S., Joseph, A. M., and Davila, E. (2013). TLRアゴニスト：がん免疫療法における最良の敵。J. Leukoc. doi: 10.1189/jlb.1012501.

クロスレフ・フルテキスト｜Google Scholar

Kasturi, S. P., Rasheed, M. A. U., Havenar-Daughton, C., Pham, M., Legere, T., Sher, Z. J., et al. 3M-052、合成TLR-7/8アゴニストは、非ヒト霊長類において耐久性のあるHIV-1エンベロープ特異的形質細胞と体液性免疫を誘導する。Sci Immunol 5:1025.

PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar

加藤秀樹、竹内修一、佐藤聡、米山正明、山本幹男、松井一郎、他 (2006). RNAウイルスの認識におけるMDA5ヘリカーゼとRIG-Iヘリカーゼの役割の違い。Nature 441, 101-105.

クロスレフ・フルテキスト｜Google Scholar

Kaushik, D., Dhingra, S., Patil, M. T., Piplani, S., Khanna, V., Honda-Okubo, Y., et al. 純粋なTLR7アゴニストであるBBIQは、効果的なインフルエンザワクチンアジュバントである。Hum. Vaccin. Immunother. 16, 1989-1996. doi: 10.1080/21645515.2019.1710409

PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar

河合崇、およびAkira, S. (2006). TLRシグナル伝達。Cell Death Differ. 13, 816-825. doi: 10.1038/sj.cdd.4401850.

CrossRef 全文｜Google Scholar

河合崇、および晃, S. (2009). 病原体認識におけるTLR、RLR、NLRの役割。Int. Immunol. 21, 317-337. doi: 10.1093/intimm/dxp017

PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar

河合崇・晃（2010）. 自然免疫におけるパターン認識受容体の役割：toll様受容体に関する最新情報。Nat. Immunol. 11, 373-384. doi: 10.1038/ni.1863

クロスレフ・フルテキスト｜Google Scholar

Kayesh, M. E. H., Ezzikouri, S., Chi, H., Sanada, T., Yamamoto, N., Kitab, B., et al. Tupaia belangeriにおけるB型肝炎ウイルス感染によりインターフェロンβ応答が障害される。Virus Res. 237, 47-57. doi: 10.1016/j.virusres.2017.05.013.

PubMed Abstract｜CrossRef Full Text｜Google Scholar

Kayesh, M. E. H., Ezzikouri, S., Sanada, T., Chi, H., Hayashi, Y., Rebbani, K., et al. Tupaia belangeriにおけるC型肝炎ウイルス感染時の酸化ストレスと免疫応答。論文番号: 10.1038/s41598-017-10329-7.

パブコメ抄録｜Ref 全文｜Google Scholar

Kayesh, M. E. H., Kohara, M., and Tsukiyama-Kohara, K. (2021a). SARS-CoV-2感染に対するTLRの反応に関する最近の知見の概要と、SARS-CoV-2ワクチンアジュバントとしてのTLRアゴニストの可能性。ウイルス13:302.

パブコメ要旨｜全文｜Google Scholar

Kayesh, M. E. H., Kohara, M., and Tsukiyama-Kohara, K. (2021b). デングウイルス感染に対するtoll様受容体応答の分子機構に関する最近の知見。Front. Microbiol. doi: 10.3389/fmicb.2021.744233.

クロスレフ・フルテキスト｜Google Scholar

Kayesh, M. E. H., Kohara, M., and Tsukiyama-Kohara, K. (2021c). B型肝炎ウイルス感染に対するToll様受容体反応と、B型慢性肝炎治療のための免疫調節薬としてのTLR作動薬の可能性：概説。Int. J. Mol. (1)B型肝炎ウイルス感染症におけるTLR受容体の役割と慢性B型肝炎治療における免疫調節薬としてのTLRアジストの可能性。

パブコメ抄録｜クロスリード全文｜Google Scholar

Kayesh, M. E. H., Kohara, M., and Tsukiyama-Kohara, K. (2022). C型肝炎ウイルス感染に対するToll様受容体反応：最近の概説。Int. J. Mol. (2022)。Toll様受容体のC型肝炎ウイルス感染に対する応答：最近の概要。

パブコメ要旨｜全文｜Google Scholar

Kayesh, M. E. H., Kohara, M., and Tsukiyama-Kohara, K. (2023). ヒト免疫不全ウイルス1型またはB型・C型肝炎ウイルスとの同時感染に対するToll様受容体反応：概説。Int. J. Mol. この論文では、ヒト免疫不全ウイルス1型やB型・C型肝炎ウイルスとの共感染におけるToll様受容体反応について概説している。

PubMed Abstract｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar

Kundi, M. (2007). 改良されたアジュバントシステムを用いた新しいB型肝炎ワクチン。ワクチン 6, 133-140.

クロスレフ・フルテキスト｜Google Scholar

Lee, S. M., Kok, K. H., Jaume, M., Cheung, T. K., Yip, T. F., Lai, J. C., et al. Toll様受容体10は、インフルエンザウイルス感染に対する自然免疫応答の誘導に関与している。Proc. Natl. Acad. 米国）111, 3793-3798. doi: 10.1073/pnas.1324266111.

パブコメ抄録｜全文｜Google Scholar

Lee, G. H., and Lim, S. G. (2021). CpGアジュバントB型肝炎ワクチン（HEPLISAV-B(R)）のアップデート。ワクチン 20, 487-495.

クロスレフ・フルテキスト｜Google Scholar

Li, G., and De Clercq, E. (2017). C型慢性肝炎の現在の治療：直接作用型抗ウイルス薬の役割。doi: 10.1016/j.antiviral.2017.02.014.

PubMedアブストラクト｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar

Liu, G., Tarbet, B., Song, L., Reiserova, L., Weaver, B., Chen, Y., et al. 2009年パンデミックH1N1インフルエンザを標的としたフラジェリン融合ワクチン候補のマウスにおける免疫原性と有効性。この論文では、インフルエンザワクチン候補の免疫原性、有効性、および、マウスを用いた2009年パンデミックH1N1インフルエンザを標的としたフラジェリン融合ワクチン候補の免疫原性、有効性を検討した。

パブコメ抄録｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar

Liu, X., Yao, J., Zhao, Y., Wang, J., and Qi, H. (2022). 免疫、自己抗原、微生物叢に応答する異種形質細胞と長寿命サブセット。Nat. Immunol. 23, 1564-1576.

PubMedアブストラクト｜全文｜Google Scholar

Lopez, A. M., Hecker, R., Mutwiri, G., Drunen, S., Babiuk, L. A., and Townsend, H. G. (2006). CpG ODN製剤はウマインフルエンザウイルスワクチンに対する抗体応答を増強する。Vet. Immunol. Immunopathol. 114, 103-110. doi: 10.1016/j.vetimm.2006.07.013.

パブコメ要旨｜全文｜Google Scholar

Lu, J., and Sun, P. D. (2012). TLR5-フラジェリン複合体の構造：病原体検出の新しい様式、シグナル伝達のための保存された受容体二量体化。Sci. Signal. 5:pe11.

PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar

Luchner, M., Reinke, S., and Milicic, A. (2021). がんおよび感染症を標的としたワクチンアジュバントとしてのTLRアゴニスト。薬剤学 13:142.

クロスレフ・フルテキスト｜Google Scholar

Magalhaes, J. G., Fritz, J. H., Le Bourhis, L., Sellge, G., Travassos, L. H., Selvanantham, T., et al. Nod2 依存的な抗原特異的免疫の Th2 分極化。J. Immunol. 181, 7925-7935. doi: 10.4049/jimmunol.181.11.7925.

PubMedアブストラクト｜クロスリファレンス｜Google Scholar

Magalhaes, J. G., Rubino, S. J., Travassos, L. H., Le Bourhis, L., Duan, W., Sellge, G., et al. ヌクレオチドオリゴマー化ドメイン含有タンパク質は、間質の活性化を介してT細胞ヘルパー2型免疫を指示する。Proc. Natl. Acad. 米国科学アカデミー紀要 108, 14896-14901.

パブコメ抄録｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar

Maisonneuve, C., Bertholet, S., Philpott, D. J., and De Gregorio, E. (2014). ワクチンアジュバントとしてのNODおよびToll様アゴニストの可能性を引き出す。Proc. Natl. Acad. 米国）111, 12294-12299.

パブコメ要旨｜全文｜Google Scholar

Marks,K.M.、Kang,M.、Umbleja,T.、Avihingsanon,A.、Sugandhavesa,P.、Cox,A.L.、他（2023）。HBVワクチン未接種のHIV感染者におけるtoll-like receptor 9 agonistアジュバントを用いたB型肝炎ワクチン（HEPLISAV-B）の免疫原性と安全性。Clin. Infect. Dis. 77, 414-418. doi: 10.1093/cid/ciad201

クロスレフ・フルテキスト｜Google Scholar

Martinsen, J. T., Gunst, J. D., Hojen, J. F., Tolstrup, M., and Sogaard, O. S. (2020). HIV-1治療戦略におけるtoll様受容体作動薬の使用。Front. Immunol. 11:1112. doi: 10.3389/fimmu.2020.01112

PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar

Mattei, F., Schiavoni, G., Belardelli, F., and Tough, D. F. (2001). IL-15はIFN、二本鎖RNA、リポ多糖に応答して樹状細胞に発現され、樹状細胞の活性化を促進する。J. Immunol. 167, 1179-1187. doi: 10.4049/jimmunol.167.3.1179

クロスレフ・フルテキスト｜Google Scholar

Mcdonald, W. F., Huleatt, J. W., Foellmer, H. G., Hewitt, D., Tang, J., Desai, P., et al. 自然免疫と適応免疫を共活性化する西ナイルウイルス組換え蛋白質ワクチン。この論文では、西ナイルウイルスの遺伝子組換え型ワクチンについて、自然免疫と適応免疫を共活性化させる西ナイルウイルスの遺伝子組換え型ワクチンについて解説する。

この論文では、西ナイルウイルスの遺伝子組換えタンパク質を用いたワクチンについて報告する。

Mchutchison, J. G., Bacon, B. R., Gordon, S. C., Lawitz, E., Shiffman, M., Afdhal, N. H., et al. C 型慢性肝炎ウイルス患者における CPG 10101 の第 1B 相無作為化二重盲検用量漸増試験。肝疾患におけるCPG10101の用量漸増試験。

パブコメ抄録｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar

Medzhitov, R., and Janeway, C. (2000). 自然免疫。N. Engl. 343, 338-344.

クロスレフ・フルテキスト｜Google Scholar

Mogensen, T. H. (2009). 自然免疫防御における病原体認識と炎症シグナル伝達。Clin. Microbiol. Rev.22,240-273.Doi:10.1128/CMR.00046-08。

PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar

Moody, M. A., Santra, S., Vandergrift, N. A., Sutherland, L. L., Gurley, T. C., Drinker, M. S., et al. Toll様受容体7/8（TLR7/8）とTLR9アゴニストは、アカゲザルにおけるHIV-1エンベロープ抗体応答の増強に協力する。J. Virol. 88, 3329-3339.

パブコメ要旨｜全文｜Google Scholar

Mullins, S. R., Vasilakos, J. P., Deschler, K., Grigsby, I., Gillis, P., John, J., et al. TLR7/8アゴニストMEDI9197による腫瘍内免疫療法は、腫瘍微小環境を調節し、他の免疫療法との併用により活性が増強される。J. Immunother. がん 7:244.

PubMed Abstract｜全文｜Google Scholar

米国国立衛生研究所（2022年）。3回接種のB型肝炎ワクチンレジメンがHIV感染者を守る。ニュースリリース https://www.nih.gov/news-events/news-releases/three-dose-hepatitis-b-vaccine-regimen-protects-people-hiv (Accessed 11 November 2023).

Google Scholar

Ogunniyi, A. D., Paton, J. C., Kirby, A. C., Mccullers, J. A., Cook, J., Hyodo, M., et al. C-di-GMPは肺炎球菌感染に対する有効な免疫調節剤であり、ワクチンアジュバントである。ワクチン26, 4676-4685.

パブコメ抄録｜全文｜Google Scholar

Oleszycka, E., Mccluskey, S., Sharp, F. A., Munoz-Wolf, N., Hams, E., Gorman, A. L., et al. ワクチンアジュバントのミョウバンは、Th1応答を抑制するIL-10産生を促進する。Eur. J. Immunol. 48, 705-715. doi: 10.1002/eji.201747150.

PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar

Pillet, S., Aubin, E., Trepanier, S., Poulin, J. F., Yassine-Diab, B., Ter Meulen, J., et al. 第2相臨床試験において、H5N1植物製ウイルス様粒子ワクチンに対する体液性および細胞媒介免疫応答は、ミョウバンおよびGLA-SEアジュバントによって異なる影響を受けた。NPJワクチン3:3. doi: 10.1038/s41541-017-0043-3

PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar

Proud, P. C., Tsitoura, D., Watson, R. J., Chua, B. Y., Aram, M. J., Bewley, K. R., et al. TLR2/6アゴニストの予防的鼻腔内投与は、SARS-CoV-2チャレンジフェレットモデルにおける上気道ウイルス排出を減少させる。EBioMedicine 63:103153. doi: 10.1016/j.ebiom.2020.103153.

クロスレフ・フルテキスト｜Google Scholar

Pulendran, B., and O'hagan, D. T. (2021). ワクチンアジュバントの科学における新たな概念。Nat. Drug Discov. 20, 454-475. doi: 10.1038/s41573-021-00163-y

PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar

Reed, S. G., Orr, M. T., and Fox, C. B. (2013). 現代のワクチンにおけるアジュバントの重要な役割。Nat. Med. 19, 1597-1608.

PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar

Rozman, M., Zidovec-Lepej, S., Jambrosic, K., Babic, M., and Drmic Hofman, I. (2023). HIV-1感染におけるTLRの役割と、HIV-1ワクチン開発および治療戦略におけるTLRアゴニストの可能性。病原体12:92. doi: 10.3390/pathogens12010092

パブコメ抄録｜全文｜Google Scholar

Salaun, B., Romero, P., and Lebecque, S. (2007). Toll様受容体の諸刃の剣：免疫とアポトーシスが出会うとき。Eur. J. Immunol. 37, 3311-3318. doi: 10.1002/eji.200737744.

PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar

Sato-Kaneko, F., Yao, S., Lao, F. S., Shpigelman, J., Messer, K., Pu, M., et al. 新規合成デュアルアゴニスティックリポソームTLR4/7アジュバントは、反応原性を最小限に抑えながら、インフルエンザワクチンにおける広範な免疫応答を促進する。Front. Immunol. 11:1207. doi: 10.3389/fimmu.2020.01207

PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar

Schneider,M.、Narciso-Abraham,M.、Hadl,S.、Mcmahon,R.、Toepfer,S.、Fuchs,U.、他（2023）。チクングニアワクチンの安全性と免疫原性：二重盲検、多施設、無作為化、プラセボ対照、第3相試験。Lancet 401, 2138-2147. doi: 10.1016/S0140-6736(23)00641-4.

PubMed Abstract｜全文｜Google Scholar

Silva, M., Kato, Y., Melo, M. B., Phung, I., Freeman, B. L., Li, Z., et al. 微粒子サポニン/TLRアゴニストワクチンアジュバントはリンパ流を変化させ、適応免疫を調節する。Sci Immunol 6:eabf1152. doi: 10.1126/sciimmunol.abf1152.

クロスレフ・フルテキスト｜Google Scholar

Song, L., Nakaar, V., Kavita, U., Price, A., Huleatt, J., Tang, J., et al. 高収率細菌発現により生産される有効な組換えインフルエンザワクチン：世界的なパンデミックと季節的ニーズに対する解決策。この論文では、インフルエンザワクチンに関する研究成果を紹介する。

パブコメ要旨｜全文｜Google Scholar

Sukriti, S., Pati, N. T., Bose, S., Hissar, S. S., and Sarin, S. K. (2010). 慢性B型肝炎ウイルス感染における抗原処理・提示機構の障害は、免疫寛容状態と関連している。J. Clin. Immunol. 30, 419-425. doi: 10.1007/s10875-010-9379-4

クロスレフ・フルテキスト｜Google Scholar

Surendran, N., Simmons, A., and Pichichero, M. E. (2018). ヒト新生児のTh I型偏光反応を刺激するTLRアゴニストの組み合わせ。Innate Immun. 24, 240-251. doi: 10.1177/1753425918771178

PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar

田尻一彦、伊藤博之、河合恭一郎、香椎由宇、林由美子、村山晃、他（2022）．C型肝炎ウイルス感染肝細胞癌患者に対する直接作用型抗ウイルス薬. World J. Hepatol. 14, 1190-1199. doi: 10.4254/wjh.v14.i6.1190

PubMed Abstract｜RefRef Full Text｜Google Scholar

武田和彦、晃、S. (2005). 自然免疫におけるToll様受容体。Int. Immunol. 17, 1-14. doi: 10.1093/intimm/dxh186.

PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar

竹内修、武田謙一、星野一彦、足立修、小川哲也、秋良聡 (2000). 細菌細胞壁成分に対する細胞応答は、MyD88依存性のシグナル伝達カスケードを介して媒介される。Int. Immunol. 12, 113-117. doi: 10.1093/intimm/12.1.113

PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar

Taylor, D. N., Treanor, J. J., Strout, C., Johnson, C., Fitzgerald, T., Kavita, U., et al. TLR-5アゴニストであるフラジェリンを用いた高齢者における強力な免疫反応の誘導と、組換え型ヘマグルチニンインフルエンザ-フラジェリン融合ワクチン（VAX125、STF2.HA1 SI）の併用。ワクチン29, 4897-4902.

パブコメ要旨｜全文｜Google Scholar

Tran, T. T. (2011). 免疫寛容B型肝炎：臨床的ジレンマ。Gastroenterol. Hepatol. 7, 511-516.

PubMed Abstract｜Google Scholar

米国食品医薬品局（2023年）。FDA、チクングニアウイルスによる疾病を予防する初のワクチンを承認。FDAニュースリリース。Availavle at: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-vaccine-prevent-disease-caused-chikungunya-virus (Accessed 15 Novemver 2023).

Google Scholar

Van Dis, E., Sogi, K. M., Rae, C. S., Sivick, K. E., Surh, N. H., Leong, M. L., et al. STING活性化アジュバントは、Th17免疫応答を誘導し、結核菌感染から保護する。セルレポ23, 1435-1447. doi: 10.1016/j.celrep.2018.04.003

PubMed Abstract｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar

Van Hoeven, N., Wiley, S., Gage, E., Fiore-Gartland, A., Granger, B., Gray, S., et al. TLR-4アゴニストとサポニンアジュバントの併用は、組換えウエストナイルウイルス抗原の抗体多様性と防御効力を増加させる。NPJ Vaccines 3:39. doi: 10.1038/s41541-018-0077-1

パブコメ要旨｜全文｜Google Scholar

Vreman, S., Mccaffrey, J., Popma-De Graaf, D. J., Nauwynck, H., Savelkoul, H. F. J., Moore, A., et al. 不活化ブタ生殖・呼吸器症候群ウイルス（PRRSV）ワクチンのアジュバントとしてのToll様受容体作動薬。Vet. Immunol. Immunopathol. 212, 27-37. doi: 10.1016/j.vetimm.2019.04.008

PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar

Wang, Y., Chen, K., Wu, Z., Liu, Y., Liu, S., Zou, Z., et al. B型肝炎ウイルス抗原とTLR7/8アゴニストアジュバントによる免疫は、HBVトランスジェニックマウスにおいて抗原特異的免疫応答を誘導する。Int. J. Infect. Dis. 29, 31-36. doi: 10.1016/j.ijid.2014.07.015.

CrossRef Full Text｜Google Scholar

Wang, Z. B., and Xu, J. (2020). より良いワクチンのためのより良いアジュバント：より良いワクチンのためのより良いアジュバント：アジュバント送達システム、改変、およびアジュバント-抗原共デリバリーの進歩。doi: 10.3390/vaccines8010128.

クロスレフ・フルテキスト｜Google Scholar

Ward, B. J., Gobeil, P., Seguin, A., Atkins, J., Boulay, I., Charbonneau, P. Y., et al. COVID-19に対する植物由来ウイルス様粒子ワクチンの第1相ランダム化試験。Nat. Med. 27, 1071-1078.

クロスレフ・フルテキスト｜Google Scholar

Weeratna, R. D., Makinen, S. R., Mccluskie, M. J., and Davis, H. L. (2005). ワクチンアジュバントとしてのTLRアゴニスト：CpG ODNとResiquimod（R-848）の比較。ワクチン 23, 5263-5270.

PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar

Whitaker, J. A., Rouphael, N. G., Edupuganti, S., Lai, L., and Mulligan, M. J. (2012). 成人HIV-1患者におけるB型肝炎ワクチン接種への反応性を高めるための戦略。Lancet Infect. Dis. 12, 966-976. doi: 10.1016/S1473-3099(12)70243-8

PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar

Wicherska-Pawlowska, K., Wrobel, T., and Rybka, J. (2021). 自然免疫におけるToll様受容体（TLR）、NOD様受容体（NLR）、RIG-I様受容体（RLR）。造血器疾患の免疫療法剤としてのTLR、NLR、RLRリガンド。Int. J. Mol. Doi:10.3390/IJMS222413397。

抄録｜全文｜Google Scholar

Wille-Reece, U., Flynn, B. J., Lore, K., Koup, R. A., Kedl, R. M., Mattapallil, J. J., et al. HIV gagタンパク質をtoll様受容体7/8アゴニストに結合させると、非ヒト霊長類におけるTh1およびCD8+ T細胞応答の大きさと質が改善する。Proc. Natl. Acad. (1)霊長類(非ヒト)におけるTh1およびCD8+T細胞応答の大きさと質を改善した。

パブコメ抄録｜RefRef全文｜Google Scholar

世界保健機関（WHO）（2022年）。2022年6月24日更新。https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-b (Accessed 11 June 2023).

Google Scholar

世界保健機関（WHO）（2022年）。2022年6月24日更新。https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-c (Accessed 12 April 2023).

Google Scholar

Yan, H., Kuolee, R., Tram, K., Qiu, H., Zhang, J., Patel, G. B., et al. 3′,5'-環状ジグアニル酸は細菌感染に対する粘膜免疫を惹起する。Biochem. Biophys. Res. Commun. 387, 581-584. doi: 10.1016/j.bbrc.2009.07.061

パブコメ要旨｜全文｜Google Scholar

Yang, J. X., Tseng, J. C., Yu, G. Y., Luo, Y., Huang, C. F., Hong, Y. R., et al. 感染症に対するtoll-like receptor agonistベースのワクチンアジュバントの開発における最近の進歩。Doi: 10.3390/pharmaceutics14020423.

クロスレフ・フルテキスト｜Google Scholar

Yin, Q., Luo, W., Mallajosyula, V., Bo, Y., Guo, J., Xie, J., et al. TLR7-ナノ粒子アジュバントは、インフルエンザおよびSARS-CoV-2の異種株に対する広範な免疫応答を促進する。Nat. Mater. 22, 380-390.

PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar

横田聡、岡林崇、藤井暢 (2010). ウイルスと宿主の戦い：ウイルス感染によるtoll様受容体シグナル伝達経路の調節。Mediators Inflamm. 2010:184328, 1-12. doi: 10.1155/2010/184328.

CrossRef 全文｜Google Scholar

Zhang, R. Y., Zhou, S. H., He, C. B., Wang, J., Wen, Y., Feng, R. R., et al. S1にTLR7アゴニストを組み込んだアジュバント-タンパク質結合体ワクチンは、SARS-CoV-2および懸念される亜種に対して強力な免疫を誘導する。ACS Infect Dis 8, 1367-1375.

PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar

Zhu, Q., Egelston, C., Gagnon, S., Sui, Y., Belyakov, I. M., Klinman, D. M., et al. 3種類のTLRリガンドをアジュバントとして併用することで、マウスにおける抗ウイルス防御に必要なT細胞応答の質的変化が誘導される。J. Clin. Invest. 120, 607-616. doi: 10.1172/JCI39293.

PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar

キーワード TLR、肝炎ウイルス、HIV、SARS-CoV-2、インフルエンザウイルス

引用 Kayesh MEH, Kohara M and Tsukiyama-Kohara K (2023) TLR agonists as vaccine adjuvants in the prevention of viral infections: an overview. Front. Microbiol. 14:1249718.

受理された： 2023年7月12日；受理された： 2023年12月01日；
発行：2023年12月21日

編集者

ガウラブ・ジョシ、テキサス工科大学、米国
査読者

Ambuj Shrivastava, 国防研究開発機構（DRDE）, インド
Mohsan Ullah Goraya、華僑大学、中国
Copyright © 2023 Kayesh, Kohara and Tsukiyama-Kohara. これはクリエイティブ・コモンズ表示ライセンス（CC BY）の条件の下で配布されるオープンアクセス記事です。原著者および著作権者のクレジットを明記し、学術的に認められている慣行に従って本誌の原著を引用することを条件に、他のフォーラムでの使用、配布、複製を許可する。これらの条件に従わない使用、配布、複製は許可されない。

*文責 Mohammad Enamul Hoque Kayesh, mehkayesh@pstu.ac.bd; Kyoko Tsukiyama-Kohara, kkohara@vet.kagoshima-u.ac.jp

免責事項：本記事で表明されたすべての主張は、あくまでも著者のものであり、必ずしも所属団体や出版社、編集者、査読者の主張を代表するものではない。本記事で評価される可能性のあるいかなる製品、またはその製造元が主張する可能性のあるいかなる主張も、出版社によって保証または支持されるものではありません。

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