糞便微生物移植に伴う短鎖脂肪酸およびカルボン酸の変化は、ミクログリアの炎症に共同して影響を及ぼす
糞便微生物移植に伴う短鎖脂肪酸およびカルボン酸の変化は、ミクログリアの炎症に共同して影響を及ぼす
https://www.cell.com/heliyon/fulltext/S2405-8440(23)04115-4?utm_source=dlvr.it&utm_medium=twitter#articleInformation
マシュー・A・チャーチワード
エミリー・R・ミショー
ベンジャミン・H・マリシュ
フイピン・シュウ
ディナ・カオ
キャサリン・G・トッド
すべての著者を表示する
オープンアクセス公開日:2023年06月05日DOI:https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2023.e16908
要旨
腸内細菌叢は、腸-脳軸を通じてヒトのメンタルヘルスや認知に影響を及ぼすと提唱されている。クロストリジョイデスディフィシル感染症（rCDI）を再発した患者は抑うつ症状を訴えることが多く、その症状は糞便微生物叢移植（FMT）後に改善するが、この関連メカニズムは十分に解明されていない。腸内細菌叢が産生する短鎖脂肪酸やカルボン酸（SCCA）は血液脳関門を通過し、腸と脳のコミュニケーションに寄与することが提案されている。我々は、rCDIに対するFMT成功の前後で測定された血清SCCAの変化が、中枢神経系の常在免疫細胞であるミクログリアの炎症反応に影響を及ぼすと仮定した。RCDIに対する経口カプセル-大腸内視鏡送達FMTを比較する無作為化試験に参加した38名の患者から、ガスクロマトグラフィー質量分析法を用いて血清SCCAを定量化し、FMT治療前、4、12週後にSF-36でQOLを評価した。FMTの成功は、精神的および身体的健康の改善と、酪酸、2-メチル酪酸、バレレート、イソバレレートの増加、2-ヒドロキシ酪酸の減少など多くの循環SCCAにおける有意な変化と関連していた。初代培養ミクログリアをSCCAで処理し、炎症性刺激に対する反応を測定した。FMT後の血清プロファイルに基づくSCCAの組み合わせで処理したところ、単一のSCCA種ではなく、サイトカイン放出の減少、一酸化窒素放出の減少、細胞内脂質滴の蓄積を含む炎症反応が著しく減少した。このことは、SCCAのレベルと多様性の両方が、腸-脳コミュニケーションに重要な寄与をする可能性を示唆している。
キーワード
微生物叢
短鎖カルボン酸
ミクログリア
腸-脳軸
略語
SCCA
短鎖脂肪酸・カルボン酸
LD
リピッドドロップレット
LPS
リポポリサッカライド
IFNγ
インターフェロンγ
TNF
腫瘍壊死因子（tumour necrosis factor
IL
インターロイキン
ROS
活性酸素
rCDI
再発性クロストリジオイデスディフィシル感染症
FMT
糞便微生物叢移植術
中枢神経系
中枢神経系
BBB
血液脳関門
CSF
脳脊髄液
SF-36
36項目のショートフォーム調査
はじめに
腸内細菌叢は、腸-脳軸における双方向の相互作用において重要な役割を担っている[ ]。
[1]
]. この相互作用には複数の経路が関与しており、腸疾患と精神的健康を結びつける根本的な病態生理に関与していると考えられている。腸内細菌叢は迷走神経の活性化を介して免疫系に直接影響を与え、それが中枢神経系（CNS）との双方向のコミュニケーションの引き金となります［。
[2]
]. さらに、腸内細菌叢の間接的な影響は、腸-脳軸や局所および全身の免疫に対する細菌の代謝物やサイトカインの変化を通じて起こり得ます。特に、食餌性炭水化物の細菌発酵によって生成される短鎖脂肪酸とカルボン酸（SCCA）は、免疫調節特性を有し、自律神経系を刺激することができる［。
3
,
4
,
5
]. 腸内細菌叢由来のSCCAは、全身循環に入り、血液脳関門（BBB）を通過することができ、脳の発達を調節し、宿主の行動に影響を与えます[ 。
6
,
7
,
8
,
9
]. さらに、SCCAは、脳の発達や脳組織の恒常性の維持に必要なミクログリアの恒常性や炎症機能を調節することが提案されており、うつ病の病態生理に関与していることから、心の健康における腸内細菌叢の重要性が強調されている〔。
[10]
].
ミクログリアは、古典的にはCNSの自然免疫細胞と考えられており、病原体、異物、組織損傷に対して炎症で応答します。しかし、その役割はより広範かつ複雑であることが次第に理解されつつあります[11]。
[11]
]. 発達期と成人期の両方において、ミクログリアは免疫監視、シナプス刈り込み、神経回路の発達と洗練、可塑性、シグナル伝達などに関与している。これらの恒常性維持機能に加えて、ミクログリアは炎症カスケードの開始や神経細胞のアポトーシスといった重要な炎症性役割を担っている。これはほとんどの条件下で適応的であり、ストレスや病気の際に組織や恒常性を維持するために作用する。また、ミクログリアの炎症は行動を調節することが提案されている[12]。
[12]
,
[13]
病気行動（抑うつ気分、無気力、社会的引きこもり、食欲の変化、疲労など）は、全身性の病気に対する適応反応と考えられ、休息と回復を促し、個人内および社会的接触を通じて病原体の拡散を抑制する。しかし、病気がないのに炎症性ミクログリアが持続的に活性化することは、不適応な行動反応や精神疾患の精神病理に関与していると考えられています。
12
,
13
,
14
,
15
].
酪酸と酢酸はミクログリアに対して抗炎症作用を発揮することが実証されている一方、プロピオン酸は自閉症のげっ歯類モデルにおいて炎症、ミクログリア症、行動障害を悪化させることが示されているが、抗炎症作用にも関与している可能性がある [ 16 ]。
16
,
17
,
18
,
19
]. SCCA乳酸は、炎症の解消と関連しているミクログリアを含むCNS細胞のエネルギー源となり得るが、微生物による生産に加えて、アストロサイトによっても局所的に生産されている〔。
[20]
]. 微生物叢由来のSCCAとミクログリア機能の潜在的な関連性は有望であるが、これまでのところ、ヒトに関連するエビデンスは不足している。
しかし、微生物群集の状態の変化は、ヒトの患者の気分やQOLの変化と関連している。例えば、抗生物質によるうつ病は、深部のディスバイオシスと関連している再発性Clostridioides difficile感染（rCDI）患者で頻繁に観察される［21］。
[21]
,
[22]
]. 糞便（または腸）微生物叢移植（FMT/IMT）による腸内微生物叢の組成と機能の回復は、rCDIに対する非常に有効な治療法である[23]。
[23]
)は、基礎疾患の改善だけでは説明できないうつ病に関連する症状を緩和または改善することがしばしばある[24]。
[24]
,
[25]
]. 肥満手術は、腸内細菌叢の多様性の増大と関連している〔。
[26]
,
[27]
また、一般に、うつ病や不安症状の減少に関連することが示されている[[28]]。
[28]
しかし、いくつかの研究では、うつ病スコアの術後の変化が異なっていることが指摘されている〔。
[29]
]. げっ歯類における前臨床研究では、腸と脳の連関が支持される傾向にある。マウスでは、抗生物質によるディスバイオシスが抑うつ行動を増加させることが示されているが、これはプロバイオティクスサプリメントで回復させることができる〔。
[30]
]. プロバイオティクスを摂取させた中年ラットでは、認知機能の向上が認められ、それに伴って脳のSCCA乳酸値が変化することが示された[31]。
[31]
]. 循環SCCAが微生物叢-腸-脳軸のコミュニケーションを媒介すると推測されているが、観察されたうつ病の改善に関する具体的なメカニズムは十分に理解されていない[32]。
[32]
].
本研究の目的は、腸-脳軸における細菌代謝産物の役割に取り組むために、逆翻訳的アプローチを採用することである。我々はまず、FMTによる治療成功前後のrCDI患者における血清SCCAの変化を特徴付けた。そして、治療前後の患者のSCCAプロファイルをもとに、炎症モデルであるラット脳から培養した初代ミクログリアに対する4種類のSCCAの直接的効果を調査し、rCDIからの回復に関連するSCCAがミクログリアに対して抗炎症作用を持つという仮説を立てました。回復に関連するSCCAの複合プロファイルは、初代ミクログリア培養液からの炎症性モジュレーターの放出を顕著に減少させたが、SCCA単体では抗炎症作用を引き出すことはできなかった。これらの知見は、腸内細菌叢の多様性がもたらす利点と同様に、多様な循環SCCAが健康な腸-脳コミュニケーションの重要な要素である可能性を示唆しています。方法
2.1 材料と試薬
細胞培養試薬には、Hank's Balanced Saline Solution（HBSS）、10,000 U/ml Penicillin/10,000 μg/ml streptomycin（PS）、牛胎児血清（FBS）、馬血清、ハムの F-12 supplement（DMEM/F12）入りダルベッコ変法 Eagle Medium、及び 0. 25% (w/v) Trypsin-ethylenediaminetetraacetic acid (trypsin-EDTA) はGibco (Thermo-Fisher Scientific, Burlington, ON, Canada)から入手した。ウサギ抗Iba1抗体は、Wako（大阪、日本；RRID:AB_839504）より得た。4,4-ジフルオロ-1,3,5,7,8-ペンタメチル-4-ボラ-3a、4a-ジアザ-s-インダセン（BODIPY 493/503）、ヨウ化トプロ3、ロバ抗ラビットAlexa Fluor 488抗体（RRID：AB_2535792）などの蛍光性アッセイの試薬はインヴィトロゲン（サーモフィッシャーステイエンティフイエンティフィック、カナダ、バーリントン、ON）製だった。化学物質および試薬は、大腸菌O111:B4リポポリサッカライド（LPS）、ポリ-l-リジン（PLL）、および培養実験に用いたすべてのSCCAを含むMillipore Sigma（セントルイス、MO、米国）からであった。インターフェロンγ（IFNγ）は、Peprotech（Montreal, QC, Canada）から入手した。酵素結合免疫吸着法（ELISA）キットは、R＆Dシステムズ（トロント、ON、カナダ）より入手した。リン酸緩衝生理食塩水は、錠剤からpH7.4に調製した（Bioshop Canada, Burlington, ON, Canada）。
2.2 サンプル採取とクロマトグラフィー
経口カプセルと大腸内視鏡によるFMTを比較する臨床試験［NCT02254811、カナダ保健省（管理番号176567）および各参加施設の倫理委員会から承認］に参加した38名の患者の血液サンプルを採取した。[
[33]
また、短鎖カルボン酸については、ガスクロマトグラフ質量分析法（GC-MS）により定量化されました[ [34] ]。
[34]
]. 本試験の参加基準および患者の特徴については、文献に十分記載されている。[
[33]
]. 経時的な血液サンプルは、スクリーニング訪問、FMT治療成功の4週間後および12週間後に収集された。
短鎖カルボン酸の分析には、確立された方法を応用したターゲットGC-MSプロトコルが使用された[ [35]]．
[35]
]. GC-MS実験に使用された完全なプロトコルは、以前に記載されたとおりである[[34]]。
[34]
]. プールされた研究参照サンプルは、分析のパフォーマンスモニターとして実行中に含まれた。濃度既知のSCCA標準物質（Sigma）は検量線を得るために使用され、100ppmのステアリン酸メチル（Sigma）を含むMTBEが内部標準として使用された。サンプルはランダム化し、Agilent 7890B GC システムと Agilent 5977A 質量選択検出器 (Agilent, Santa Clara, California) を用いて分析を行いました。スペクトルデータからの SCCA の同定および定量は、MassHunter ソフトウェア (Agilent) を用いて、補足表 1 に記載されているリテンションタイムを使用し、以前に説明した分析アプローチを適用して実施しました [34] 。
[34]
].
2.3 細胞培養処理
すべての動物実験は、カナダ動物愛護審議会のガイドラインに従い、アルバータ大学の動物愛護使用委員会から承認された動物使用プロトコルの下で実施された。ミクログリアは、生後1日目のSprague-Dawleyラット仔（RRID:RGD_70508）の脳から、既述のように単離した［。
[36]
]. この研究では、合計37匹の動物を使用した。簡単に言えば、仔を急性断頭により殺し、脳を温HBSS＋1％PS（37℃）中で解剖して髄膜および表在血管を除去した。トリプシン-EDTA（37℃、20分）で消化し、パスツールピペットで機械的にトリチュレーションすることにより、単細胞の懸濁液を作製した。細胞をDMEM/F12 + 10%FBSで洗浄し、あらかじめPLLでコーティングした12ウェルポリスチレン培養プレートに1プレートあたり1脳の密度でプレーティングし、DMEM/F12 + 10%FBSを用いて加湿した5%CO2インキュベーターで14日間培養してコンフルエンスに到達させた。14日間のインビトロ（d.i.v.）で、微分接着によって混合細胞培養からミクログリアを分離した［。
[37]
DMEM/F12で30%に希釈したトリプシン-EDTAで短時間消化することで[37]。混合細胞は、高純度（≧98%）でウェルに付着した単離ミクログリアを残して、処理によって除去された。細胞培養の純度は、一般的な核色素To-Pro-3ヨウ化物と比較した特異的なミクログリアマーカーIba1の蛍光顕微鏡を使用して実験終了時に日常的に評価し、純度が98％以下と判定された場合は実験を除外した。
処理は、合計24時間の時間経過にわたって単離ミクログリアに対して行われた（図2）。ウェル内の単離ミクログリアは、処理条件または対照条件にランダムに割り当てられ、DMEM/F12中の調製した水性ストックからSCCAで、示された最終処理濃度（図3、図4、図5、図6、図7、図8、図9）または水性ビークルで処理した。SCCA処理の開始から1時間後、細胞ミクログリアを、炎症チャレンジとして、エンドトキシンLPS（100ng/ml）、サイトカインIFNγ（100ng/ml）、または水性ビークルで処理した。合計24時間の処理後、分泌された炎症性調節因子の分析のために細胞培養液を回収し、蛍光および免疫蛍光アッセイのために10％緩衝ホルマリンで細胞を固定した（5分、室温）。
図2in vitro実験の方法とタイムラインを模式的に示す。新生児ラット脳から混合細胞の初代培養を行い、14日間維持した後、実験処理開始の24時間前にミクログリアを単離した。t = 0でミクログリアをSCCAで処理し、t = 1時間でLPSまたはIFNで刺激した。t = 24時間で細胞培養液を回収して分泌因子の累積放出を測定し、免疫蛍光分析用に細胞を固定した。
大きな画像を見る
高解像度画像をダウンロードする
図3混合SCCA（酪酸、2-メチル酪酸、バレレート、イソバレレート）で処理し、LPSまたはIFNで刺激したミクログリアから培養液へのサイトカイン（A）IL1β、（B）IL6、（C）IL10、（D）TNFの放出プロファイルおよび（E）NOの放出。* はコントロールに対する有意差、†は2因子ANOVAとStudent's t-test post-hoc (N = 6)を用いて示された一対の差（P < 0.05）。
大きな画像を見る
高解像度画像をダウンロードする
図4酪酸で処理したミクログリアからのサイトカイン（A）IL1β、（B）IL6、（C）IL10、（D）TNF、および（E）NOの培養液への放出プロファイル。* はコントロールに対する有意差、†は2因子ANOVAとStudent's t-test post-hoc (N = 7)を用いて示されたペアワイズ差（P < 0.05）を示す。
大きな画像を見る
高解像度画像をダウンロードする
図52-ヒドロキシブチレートで処理したミクログリアから培養液へのサイトカイン（A）IL1β、（B）IL6、（C）IL10、（D）TNFの放出プロファイルおよび（E）NOの放出プロファイル。* はコントロールに対する有意差、†は2因子ANOVAとStudent's t-test post-hoc (N = 6)を用いて示された一対の差（P < 0.05）であることを示す。
大きな画像を見る
高解像度画像をダウンロードする
図62-メチルブチレートで処理したミクログリアから培養液へのサイトカイン（A）IL1β、（B）IL6、（C）IL10、（D）TNFの放出プロファイル、および（E）NOの放出プロファイル。* はコントロールに対する有意差、†は2因子ANOVAとStudent's t-test post-hoc (N = 7)を用いて示された一対の差（P < 0.05）である。
大きな画像を見る
高解像度画像をダウンロードする
図7バレラートで処理したミクログリアから培養液へのサイトカイン（A）IL1β、（B）IL6、（C）IL10、（D）TNFの放出プロファイル、および（E）NOの放出。* はコントロールに対する有意差、†は2因子ANOVAとStudent's t-test post-hoc (N = 6)を用いて示されたペアワイズ差（P < 0.05）を示す。
大きな画像を見る
高解像度画像をダウンロードする
図8イソバレートを投与したミクログリアから培養液へのサイトカイン（A）IL1β、（B）IL6、（C）IL10、（D）TNFの放出プロファイル、および（E）NOの放出プロファイル。* はコントロールに対する有意差、†は2因子ANOVAとStudent's t-test post-hoc (N = 5)を用いて示された一対の差（P < 0.05）である。
大きな画像を見る
高解像度画像をダウンロードする
図9（A）混合SCCA（N = 6）、（B）酪酸（N = 7）、（C）バレレート（N = 5）、（D）2-メチルブチレート（N = 7）、（E）2-ヒドロキシブチレート（N = 6）、（F）アイソバレレート（N = 4）で処理後のBODIPY493/503染色による脂質滴のアッセイ。* はコントロールに対する有意差、†は2因子ANOVAとStudent's t-test post-hocを用いて示された一対の差（P < 0.05）。
大きな画像を見る
高解像度画像をダウンロードする
2.4 分子解析と蛍光イメージング
インターロイキン-1β（IL1β）、-6（IL6）、-10（IL10）、腫瘍壊死因子（TNF）を含む細胞培養液中の分泌サイトカインは、メーカーの説明書に従ってELISAで測定された。分泌された一酸化窒素（NOx）は、Greiss反応を用いた安定な崩壊産物である亜硝酸塩によって推定した［。
[38]
,
[39]
]. 細胞は、以下に述べるようにTo-Pro-3ヨウ化物染色の自動分析を使ってカウントし、分泌されたサイトカインまたは亜硝酸は、細胞密度のウェル間の変動を考慮し、ウェルあたりの細胞数で正規化した。
固定された細胞は、PBS中の1％馬血清および0.5％Triton X-100を用いて2時間ブロックおよび透過化した。脂質滴は、蛍光顕微鏡および親油性色素BODIPY 493/503 [
[40]
を用い、To-Pro-3 iodideでカウンターステインした。BODIPY 493/503は、エタノールに飽和まで溶解して調製した（約1mg/ml）。染色液は、飽和したBODIPY 493/503のストック1:100を、5%馬血清、0.05% Triton X-100、0.5μM To-Pro-3 iodideを含む予め温めたPBSに希釈して調製し、固定した細胞を室温で15分間染色し、PBS +1% 馬血清で2回洗浄した。BODIPY 493/503は水溶液から沈殿しやすいため、親油性担体として5%馬血清で常に新鮮に調製し、あらかじめ37℃に温めたPBSに希釈してすぐに使用しました。BODIPY 493/503は、ほとんどのマウント試薬と相性が悪いため、PBSでウェル内を染色した後、すぐに画像を取得した。
画像は、MiniMax Imaging Cytometer (Molecular Devices, San Jose, CA, USA) を用いて、713 nmチャンネルでTo-Pro-3 iodideを、541 nmチャンネルでBODIPY 493/503を200 msの露出時間で検出しました。細胞計数のために、To-Pro-3ヨウ化物は、ウェル表面の28％をカバーするウェルあたり24の非重複位置で撮像され、粒子はMiniMax分析ソフトウェアを使用して7.5～30μmの粒子サイズで検出されました。粒子数をウェル表面積で補正し、ウェルあたりの総細胞数を算出しました。BODIPY 493/503の分析では、同じイメージングと粒子検出パラメータを713 nmチャンネルに適用しましたが、検出された各オブジェクトを使用して楕円形の関心領域（ROI）を決定し、その直径を3.5 μm大きくして細胞本体の概算領域を包含し、541 nmチャンネルにおける各ROIの対応蛍光強度を判定しました。この値をウェル内で平均し、細胞あたりの平均蛍光強度を蛍光の任意単位（AU）で示した。
2.5 統計
予備的なデータセットから求めた平均値、効果量、分散に基づいて、サンプルサイズを決定するためにパワー分析を実施した。すべての統計解析は、GraphPad Prism 9を使用して実施された。血清 SCCA は、D'Agostino-Pearson 検定を用いて正規性を評価したが、ほとんどのサンプルで成功せず、そのような差は、Kruskal-Wallis 法と Dunn の多重比較ポストホックを用いたノンパラメトリック一元配置分散分析を用いて評価した。細胞培養アッセイのデータは、二元配置のANOVA（SCCA用量と炎症刺激を2つの独立変数とする）とStudentのt-test post-hocを使用して評価された。すべての比較において、P値≦0.05の差は有意とみなされ、*（対の有意差 vs それぞれのコントロール）または†（対の有意差 as indicated）のいずれかで示された。各細胞培養実験は、別の動物から調製した独立した培養物から合計7回再現したが、細胞純度を用いた上記の除外基準により、一部の実験が解析から除外された。各実験グループの解析に含まれる複製回数は、図の説明文に示されている。結果
3.1 血清中の短鎖脂肪酸およびカルボン酸プロファイルは、糞便微生物叢移植後に変化した
血清サンプルは、RCDIの治療のためにFMTを受けた患者から採取した［。
[33]
FMT前、FMT後4週、FMT後12週で採取し、ガスクロマトグラフィー質量分析法（GC-MS）によりSCCAを定量化した。） 定量された10種のSCCAのうち、5種がFMT後の1つ以上の時点で有意な差を示した（図1、補足表1-2）。酪酸は、FMT前と比較して4週間および12週間の時点で有意に増加した（図1A；4週間および12週間におけるFMT前と比較して、それぞれ平均3.4倍および3.7倍の増加、Zスコア3.5および4.2）。2-メチル酪酸はFMT前と比較して増加したが（図1C；4週で1.3倍、12週で1.5倍）、12週の時点でのみ有意になった（4週と12週のZスコアはそれぞれFMT前に対して1.7と3.3であった）。バレレートはFMT前と比較して増加したが（図1D；4週で1.1倍、12週で1.2倍）、4週で初めて有意になった（Zスコア対FMT前、4週と12週でそれぞれ2.6と2.2）。イソバレレートはFMT前と比較して増加したが（図1E；4週で2.2倍、12週で2.0倍）、12週の時点でのみ有意となった（4週と12週のZスコア対FMT前ではそれぞれ2.3、2.5である）。2-ヒドロキシ酪酸は、FMT後に減少した唯一のSCCAであり（図1B；4週で0.76倍、12週で0.67倍の変化）、この減少は12週で有意だった（4週と12週のZスコア対FMT前 2.0 と 2.4 、それぞれ）。プロピオン酸は、腸内環境の乱れによって増加することがしばしば報告されており、免疫機能に対する炎症促進作用が示唆されているため、解析に含めたが、本コホートでは顕著な変化はなかった（図1F；治療による有意な影響なし）。
図1FMT前、FMT後4週および12週のrCDI患者のSCCAの血清レベル。(A）酪酸N=38、（B）2-ヒドロキシ酪酸N=38、（C）2-メチル酪酸N=38、（D）バレレートN=18、（E）イソバレレートN=38、（F）プロピオン酸N=38．アスタリスクは、Kruskal-Wallis ANOVAおよびDunnの多重比較ポストホックを用いて、FMT前と比較して有意な差（P < 0.05）を示した。
大きな画像を見る
高解像度画像をダウンロードする
3.2 健康とウェルビーイングの改善に関連する血清プロファイルのモデル化
FMT後の状態は、SF-36質問票によって調査されたGI健康、また健康とウェルビーイングの改善と関連していた[33]。
[33]
]. 精神的健康に関連する指標（精神的健康、役割感情、社会的機能）において、実質的かつ有意な改善が認められた。循環SCCAが腸内細菌と脳のコミュニケーションに関与しているという仮説に基づき、患者血清から観察されたSCCAの増加に基づいて、SCCA治療プロファイルを定義した：SCCAプロファイルは、酪酸、バレレート、イソバレレート、2-メチル酪酸からなる。SCCAプロファイルは、酪酸、バレレート、イソバレレート、2-メチル酪酸から構成される。in vitroでの治療濃度は血清濃度ではうまく予測できないので、簡単のためにこれら4つのSCCAを等モル混合して使用し、ラット脳から培養した初代ミクログリアの治療にこの混合物を使用した。ヒトの脳組織におけるこれらのSCCA濃度の正確な推定値は得られなかったが、酪酸はネズミの脳で約0.4-0.7μmol/g湿組織重量（mmol/L）[41]と測定されている。
[41]
酪酸はネズミの脳内で約0.4～0.7μmol/g湿潤組織重量（mmol/L）[[41]]と測定されており、投与範囲を設定するための目安濃度として用いた。さらに、これらの個々のSCCAは、初代培養ミクログリアに対する個々の効果について、幅広い用量反応（40μM-1000μM）でそれぞれ試験された。また、2-ヒドロキシブチレートは、FMT前の血清サンプルにおいて、腸内環境および精神的健康の悪化に関連する有意な高値を示したため、追加で試験された。
3.3 SCCA混合処理によるミクログリアへの抗炎症効果
SCCAの炎症改善作用の試験として、初代分離ミクログリア培養物を様々な濃度のSCCAで処理し（単独または上記のように混合）、その後、細菌性リポポリサッカライド（LPS：病原体の暴露を直接模倣）またはインターフェロン-γ（IFNγ：ウイルス感染によって誘導されるサイトカイン）のいずれかの炎症性刺激を投与した。この実験パラダイムでは、SCCAの抗炎症作用は、LPSまたはIFNγによる刺激後のサイトカインや炎症メディエーターの放出を減少させ、炎症促進作用は、コントロール条件または刺激条件でのサイトカインやメディエーターの放出を増加させることになる。FMT後の血清プロファイルを表す混合SCCAで処理した場合、一酸化窒素だけでなく、多くのサイトカインの放出が減少することが観察された（図3）。
測定された各サイトカインと一酸化窒素について、LPS処理はコントロールに対して有意に放出を増加させ、ほとんどのエフェクターについて混合SCCA処理はLPSによる放出を減少させた。LPSによって誘導されたインターロイキン1β（IL1β）は、1000μM SCCAで処理するとわずかに減少したが（0.62倍の変化）、この変化はグループ内コントロールと比較して有意ではなかった（P = 0.24 vs LPSのみ、図3A）。インターロイキン6（IL6）はSCCA処理後に減少した（図3B；200μMで0.50倍、1000μMで0.24倍、これはLPSのみの条件に対して1000μMで有意であった。インターロイキン10（IL10）の放出は、SCCA処理後、LPSのみの条件と比較して有意に減少した（図3C；200μMで0.35倍、1000μMで0.34倍）。腫瘍壊死因子（TNF）は減少したが（1000μMで0.43倍）、この差はLPSのみの条件と比較して有意ではなかった（P = 0.12 vs LPSのみ; 図3D）。安定分解産物である亜硝酸塩で測定される一酸化窒素も減少し（図3E；200μMで0.33倍、1000μMで0.27倍）、SCCA処理群はいずれもそれぞれの対照条件を有意に上回ることはもはやない。
IFNγ処理は、LPSと比較してサイトカイン放出の実質的に小さな増加をもたらし、コントロール条件と比較してIL10、TNF、および一酸化窒素の放出を有意に増加させただけだった。この低下した放出プロファイルは、SCCA処理後に有意に低下した放出を示さなかったが、IFNγ処理によって誘導された比較的感作された状態は、SCCA処理によってIL1βの放出（図3A；IFNγに対して2.78倍変化）がコントロール条件よりも有意に増加したことを明らかにした。その他、IFNγ処理後のSCCAの有意な群内効果は観察されなかった。
3.4 単一種SCCA処理はミクログリアの炎症に影響を及ぼさない
FMT後に血清酪酸が最も大きな変化を示したことから、混合SCCAの抗炎症作用の観察を酪酸が支配的に説明するという仮説を検討したが、初代ミクログリア培養の酪酸処理後、LPS誘発サイトカイン放出はほとんど変わらなかった（図4）。酪酸塩およびLPS処理後のIL1β（図4A）、IL6（図4B）、IL10（図4C）、TNF（図4D）、一酸化窒素（図4E）については群内差が測定されず、酪酸塩単独ではミクログリアの炎症に対して強力な抗炎症作用を発揮しないことが示された。SCCA混合処理と同様に、IL1β放出のわずかな増加（図4A；200μMで1.3倍、1000μMで1.1倍）を観察したが、IL1βレベルはコントロールより有意に高くなる結果となった。それ以外の酪酸塩処理では、IFNγ処理後のいかなるサイトカインまたは一酸化窒素の放出も変化しなかった。
2-ヒドロキシ酪酸は、FMT処理後に顕著に減少し（図1B）、有意に減少した唯一のSCCAとして、ミクログリア炎症への悪影響と関連している可能性があるかどうかを調べるために調査した。2-ヒドロキシブチレートによる処理は、LPSまたはIFNγによるサイトカイン（IL1β、IL6、IL10、TNF；図5A-D）または一酸化窒素（図5E）の放出に影響を与えなかった。
FMT後に変化が観察された残りのSCCAのそれぞれについて、2-メチルブチレート（図6A-E）、バレレート（図7A-E）、イソバレレート（図8A-E）を含む初代培養ミクログリアからのLPS-またはIFNγ-誘発炎症に対する影響について、同等の用量範囲で試験した。いずれの場合も、LPSおよびIFNγによるサイトカインおよび一酸化窒素の放出は、SCCA処理によって変化しなかった。
3.5 SCCA混合処理によるミクログリアの脂質貯蔵量の増加
これまでの研究で、ミクログリアは、異なる炎症刺激や細胞外脂質やグルコース濃度などの環境条件によって変化する量のトリグリセリドを細胞内脂質滴に貯蔵することが示されている[ 40] 。
[40]
,
[42]
,
[43]
]. SCCAの中には、シグナル伝達に加え、代謝前駆体として機能するものもあるため、親油性の蛍光色素BODIPY 493/503を用いて、SCCA処理したミクログリアにおける脂質滴の蓄積をアッセイした（図9）。BODIPY 493/503の蛍光は、1000μMのSCCA混合液で処理した後に著しく増加した（図9A；対照群で1.7倍、LPS群で1.6倍、IFNγ群で1.5倍対0μM条件）。ただし、LPS条件では増加は有意ではなかった（LPS 0対1000μM P=0.15）。BODIPY 493/503の蛍光レベルは、コントロールおよびLPSグループと比較して、IFNγグループで一般的に低かった。おそらく、細胞質分裂後の娘細胞間で脂質滴のオルガネラの分散をもたらし得る、IFNγ処理後の一貫して高い増殖率に起因する。
サイトカインと一酸化窒素の放出に観察された効果と同様に、SCCAの単一種での処理は、BODIPY 493/503染色で示される脂質滴の蓄積に有意な影響を与えなかった。酪酸塩（図9B）、バレレート（図9C）、2-メチル酪酸塩（図9D）、2-ヒドロキシ酪酸塩（図9E）、イソバレレート（図9F）のそれぞれについて、我々の分析は、BODIPY 493/503染色に対するSCCA処置の有意な効果を示さなかった。考察
本研究では、ヒトの rCDI に対する FMT を介したマイクロバイオーム-メタボローム相互作用の変化を利用し、SCCA が試験管内のミクログリア炎症に与える影響を調べる実験により、腸-脳軸を支える潜在的メカニズムを探索した。FMTの結果に基づき、酪酸、2-メチル酪酸、バレレート、イソバレレートの単独および併用、ならびに2-ヒドロキシ酪酸の初代ミクログリア培養への影響を検証した。ヒト臨床試験参加者のrCDIに対するFMTの前後に測定されたSCCAプロファイルから裏付けられるように、酪酸、2-メチル酪酸、バレレート、イソバレートのそれぞれは、腸の動揺の解消とそれに伴う心身の健康状態の改善と正の相関があり、2-ヒドロキシブチレートは治療前条件で有意に高い、回復と負の相関があった。我々は、SCCAの中で最も変化の大きいもの（例：酪酸）が、誘導されたミクログリアの炎症に影響を与える可能性が高いと仮定したが、SCCAを組み合わせた治療条件においてのみ、炎症調節物質の放出が有意に影響を受けたことは驚きであった。これらのデータから、健康に関連するSCCAの共同影響は、脳のミクログリアに対する抗炎症作用の可能性が最も高く、健康な腸と脳のコミュニケーションに一部寄与している可能性があると結論づけました。本研究では、すべての単種SCCA処理がミクログリアに有意な影響を与えなかったため、SCCAの炎症に対する共同効果およびメカニズムに関する議論を重視するが、個々のSCCAに関するより詳細な議論は補足的な議論として利用できるようにしている。
4.1 SCCA処理によるミクログリアへの抗炎症作用の共同化
SCCAの単一種処理では、LPSおよびIFNγで処理したミクログリアに対して抗炎症効果を発揮しなかったが、酪酸、バレレート、イソバレレート、2-metylbutyrateの等モル混合物では、抗炎症効果が認められた。LPS条件では、混合SCCAで処理すると、IL-6、IL-10、一酸化窒素のレベルが有意に低下し、IL-1BとTNFも観察可能だが統計的に有意な低下ではなかった。
IFNγ条件では、IFNγ処理によるサイトカインの誘導放出がLPSのそれよりもはるかに低いため、SCCA処理による変化を検出することはより困難であった。SCCA混合処理では、サイトカイン放出の有意な減少は見られなかったが、比較的感作された状態では、酪酸単独で処理したIFNγ条件と同様に、IL-1Bの有意な増加が見られた（図3A）。
この共同的な抗炎症作用は、モデルにおける他の関連する観察によって支持されている： 多発性硬化症の実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）マウスモデルにおいてSCCAレベルが変化していることが指摘され、酪酸塩による単一種処理の検討が行われた[44]。
[44]
]. このモデルでは、腸内細菌操作による抗炎症作用は酪酸レベルの上昇と関連していたが、酪酸単独では治療効果を再現することはできなかった［。
[44]
].
逆に、ミクログリア様免疫機能を研究するモデルとして不死身のヒト単球細胞株（THP-1）を用いた最近の研究では、SCCA併用療法による抗炎症効果が実証されたが、個々のSCCA種（特にバレレートとギ酸）の抗炎症効果が異なることも指摘されている［45］。
[45]
]. これは、本研究で観察されたSCCAの共同効果を再現するものであるが、初代ミクログリア細胞に対するバレレート単独の効果の欠如と対照的である（図7）。ラット初代ミクログリアとヒト不死身のTHP-1単球の両方が、in vivoにおけるヒトミクログリアの不完全なモデルであること、それぞれの研究でSCCAの使用範囲と濃度が異なること、測定結果が両研究で異なることなど、今回の研究とはいくつかの技術的に対照的な点があります。私たちが使用しているラット初代ミクログリアは、長所と限界のあるよく確立されたモデルです。初代脳細胞として、我々は実際の標的細胞集団を研究しているが、必要性と倫理上の理由から、ヒトではなく齧歯類に由来しており、培養プロセスはヒトの脳との類似性に影響を与える実験的アーチファクトを誘発する可能性がある。逆に、ヒトTHP-1細胞は不死身の末梢マクロファージであり、ミクログリアと末梢マクロファージの表現型の収束を指摘する研究もあるが、組織の微小環境（例えば、CNSの環境における様々な因子）と細胞との複雑な相互作用に大きく依存している [
[46]
]. このような微小環境の影響がない場合、THP-1細胞はミクログリアと共有できる一般的な免疫関連機能しかモデル化できない可能性があり、この制限を念頭に置いて解釈する必要がある。
SCCAは、直接的なシグナル伝達を含む多くのメカニズムを通じて細胞に影響を与えることができるため、SCCAのシグナル伝達のメカニズムについてさらなる研究が必要である。Wenzelらは、SCCA投与によるTHP-1調節作用は、遊離脂肪酸受容体2/3（FFAR2/3）経路とは無関係である可能性が高いことを明らかにし、FFAR2/3阻害剤GLPG 0974に影響されないことを批判的に指摘している[ ]。
[45]
]. 腸内で最も一般的なSCCAである酢酸、酪酸、プロピオン酸、およびバレレートは、ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）の阻害を介して免疫細胞に影響を与えることが示されている〔。
[47]
]. プロピオン酸と酪酸は、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）誘導樹状細胞発生を阻害した〔。
[48]
また、酢酸とプロピオン酸は、エフェクターT細胞と制御性T細胞へのT細胞分化を促進する［[49]］。
[49]
いずれもHDAC阻害によるものです。さらに、初代ミクログリアは、バルプロエートまたはブチレート処理後、HDAC依存的なメカニズムでプロスタグランジン合成を増加させることが指摘された［。
[50]
]. 本研究におけるミクログリアの炎症に対する効果は、異なるSCCAを混合して投与した後にのみ観察されたため、ミクログリアでは複数の収束したメカニズムが作用している可能性が高い。今後、SCCA混合投与に対するミクログリアでの特異的なシグナル伝達の役割を調べることが必要であろう。全体として、今回の研究およびこれらの先行研究は、SCCAの役割が腸内および腸と脳のコミュニケーションの構成要素の両方において複雑である可能性を示しており、継続的な研究の必要性を強調している。SCCAに加えて、腸内細菌叢やFMTの乱れによって影響を受ける腸内微生物の代謝物がいくつかあり、それらは腸と脳のコミュニケーションに寄与する可能性があります。
[51]
,
[52]
アリールハイドロカーボン受容体リガンド [
53
,
54
,
55
,
56
]、インドール関連代謝物（トリプトファンおよび5-ヒドロキシトリプタミン関連化合物）〔。
[57]
,
[58]
]、その他の神経伝達物質関連代謝物（GABA、アセチルコリンの前駆体など）[。
[59]
,
[60]
といった代謝物も含まれており、これらについてもさらなる研究が必要である。本研究は、ミクログリアの炎症に対するSCCAの共同的役割の重要性を強調している。複雑な生理的微小環境から切り離された個々の要因を調査しようとする還元的な調査努力は、in vivo実験研究からのさらなる支援を必要とすることが明らかになりつつある。
4.2 SCCA混合処理によるミクログリアへの脂質蓄積の増加
脂質滴は、ミクログリアや他の脳細胞でいくつかの生理的役割を担っている。小胞体から発生するLDは、脂質の貯蔵、分解、代謝に不可欠であり、その多くは液滴表面のリパーゼとペリリピンによって動的に制御される[61]。
[61]
]. CNSにおけるこの「脂質のホメオスタシス」の調節は、神経機能と可塑性に不可欠である。また、貯蔵された脂質は、グルコース欠乏による代謝ストレスの際にミクログリアにとって重要な代替エネルギー源となることが示唆されている〔。
[42]
].
細胞が貯蔵する脂質の量は、様々な環境条件や炎症刺激によって影響を受けることがある〔。
[40]
,
[42]
,
[43]
]. ミクログリアにおけるLDの蓄積は、外傷、老化、神経変性疾患と正統的に関連している[。
[61]
,
[62]
]. Marschallingerらは、老化したマウスとヒトの脳において、新規のLipid Droplet Accumulating Microglia (LDAM) タイプを同定した。このタイプは、細胞機能障害、食作用の障害、LPS処理時の活性酸素、NO、各種炎症性サイトカインなどの炎症因子の過剰放出を示し、活性化状態が促進されることを示す［。
[62]
]. さらに、脂質滴形成の制御因子として神経変性疾患に関連する遺伝子が関与しており、老化した脳における疾患とミクログリアとの関連性が強固なものとなっている。また、ミクログリアにおけるLDは、多価不飽和脂肪酸などの抗炎症治療に反応して増加することが示されている[43]。
[43]
このことは、LDの変化が有害な刺激と健全な刺激の両方から影響を受ける可能性があることを示唆しています。
本研究で用いたSCCAに関連するいくつかのカルボン酸（β-ヒドロキシ酪酸など）は、グルコースの代替エネルギー源としてケトン体として機能し、脳代謝に影響を与える可能性があるため、LD評価は特に興味深いものでした[63]。
[63]
,
[64]
]. 脂質滴の蓄積は、BODIPY蛍光でアッセイした。興味深いことに、我々の結果は、サイトカイン放出と形態に対する全体的な抗炎症効果にもかかわらず、混合SCCA処理後のミクログリアにおける脂質の有意な蓄積を示した。混合SCCA処理では、コントロールで1.7倍、IFNγ条件では1.5倍と、2つのグループで有意な増加が見られた。LPS条件では1.6倍の増加も見られたが、結果は有意ではなかった。
この矛盾は、ω3多価不飽和脂肪酸（PUFA）のような他の抗炎症刺激による脂質滴のリモデリングの観察によって部分的に説明できるかもしれない［。
[43]
]. 炎症過程における脂質滴の役割についての理解が比較的限られていることから、このオルガネラは、炎症性または抗炎症性のいずれかの条件の変化に反応して動的であり、これらの実験における脂質滴の組成のさらなる分析が正当化されるかもしれない。脂質滴の修飾は、炎症に伴う貪食によって内在化した物質の貯蔵場所として機能するのかもしれない[62]。
[62]
一方、SCCAやPUFAなどの上流の代謝変化による脂質滴のリモデリングは、抗炎症表現型と関連している[43]。
[43]
].
さらに、細胞あたりのLD蓄積量は、IFNγ群で一般的に低く（IFNγの有意な群間効果）、これは、細胞の増殖が進み、より多くの娘細胞で脂質滴のオルガネラが分散されることで説明できるかもしれない。SCCAを1種類だけ処理しても有意な効果は得られず、要因の相互影響により、生理的条件を反映した実験が重要であることが改めて強調された。
4.3 限定事項
ヒト試験参加者の血清SCCAを測定する際と、細胞培養モデルでこのパラダイムを実施する際の両方で、この研究のいくつかの限界に取り組む価値がある。SF-36調査は、精神的健康に関連する指標を捉えているが、うつ病や不安症状に関する特定の調査ではない。また、個人のQOLを大きく損なう重病（C. difficile感染症）からの回復に直接起因する精神衛生の変化の影響も直接除外していません。これらのテーマは、他の文献でも広く議論されていますが[65]。
[65]
今後の研究では、これらの限界にさらに対処する必要があります。本研究における血清SCCA濃度は、同じ患者コホートで測定された便の濃度とは顕著に異なっている[[60]]。
[60]
酢酸塩、酪酸塩、プロピオン酸塩の有意な増加が観察された。腸由来のSCCAは、現在も研究が続けられているメカニズムによって、全身循環に入り、BBBを通過することができる[9]。
[9]
しかし、溶質キャリアタンパク質とモノカルボン酸トランスポーターは腸と脳に発現しており、SCCAの輸送の触媒である可能性が高い[7]。
[7]
,
[8]
,
[66]
]. 便と血清の濃度差は、腸を通過する輸送の差と、一部のSCCAが結腸細胞でエネルギーとして利用されることに起因すると考えられる［。
[67]
]. 同様に、BBBを通過する輸送による血清濃度と脳内濃度の違いもある。例えば、酪酸は、本研究では血清中では低μM濃度で測定されたが、ネズミの脳内ではmM濃度付近で測定されている[41]。
[41]
これは、少なくとも2桁の違いである。このような差異や、脳内のSCCAの濃度に関する情報がないことが、SCCAの酪酸、2-メチル酪酸、バレレート、イソバレレートを等モル濃度でin vitro治療に用いるという簡便な治療パラダイムの根拠となっているが、SCCAの血清と脳の濃度の関係を正確に調べることによって、より正確な治療アプローチが可能となる。最後に、私たちのアプローチは、腸-脳シグナルの複雑さを必ずしも1つの要因に還元するものではありませんでした。前述したように、腸内細菌叢からは様々な代謝物が得られ、その多くは循環に入り、腸-脳間のコミュニケーションに寄与する可能性があります。結論
本研究では、FMT治療が成功し、それに伴う健康状態の改善を経験したrCDI患者において、血清SCCAが有意に変化していることを示した。腸内細菌と脳とのコミュニケーション軸に関するこれまでの研究に基づき、我々は細菌異常または健康状態に関連するSCCAがin vitroでミクログリアの炎症に影響を及ぼすと仮定した。ラットマイクログリア初代培養液を用いた試験の結果、FMT後に発現が増加したSCCAの混合物は、炎症調節物質（サイトカインと一酸化窒素）の放出を有意に減少させ、脂質滴を増加させることが示されました。単一のSCCA種のみでは、ミクログリアの炎症調節物質の放出に有意な影響を与えることができなかったことから、健康関連のSCCAはミクログリアの炎症に共通の影響を与えることが示唆され、腸内細菌と脳のコミュニケーションのメカニズムとして、SCCAシグナルの複雑性についてさらなる調査が必要であることが示されました。
背景となる研究
近年、腸内細菌叢の健康状態や多様性が、腸内細菌叢-脳軸と総称される多くの可能なメカニズムを通じて、人間の精神的健康に影響を与えることが指摘されています。動物モデルの前臨床研究では、脳の健康と腸内細菌叢の間の双方向の関係にいくつかの可能なメカニズムが関与していることが示唆されていますが、ヒトの研究では決定的なメカニズムは証明されていません。私たちは最近、重度の消化器疾患であるクロストリジオイデスディフィシル感染症の再発を治療するために糞便微生物叢移植を受けた人のコホートにおいて、メンタルヘルスとウェルネスの変化が見られることに気づきました。このような腸と脳の健康状態の相関的な変化に関連するメカニズムをより深く理解するために、我々は、これらの人々の血清中の腸内細菌叢由来の代謝物の変化を測定し、これらの代謝物が脳の健康にどのように影響するかを細胞培養モデルを用いて調査しようとしました。その結果、腸内細菌が繊維や炭水化物を発酵させることで生成される短鎖カルボン酸が、治療成功後、これらの人々の血清中で有意に上昇していることに注目しました。次に、この血清プロファイルを再構成し、初代ミクログリアの細胞培養モデルを用いて、どの因子が脳の健康に最も影響を与えるかを検証しました。血清中の短鎖カルボン酸プロファイルは、この細胞モデルにおいて、いくつかの炎症マーカーを有意に減少させることができましたが、単一の種では同等の効果は得られませんでした。これらの結果は、腸内細菌叢が産生する代謝物が循環し、ヒトのメンタルヘルスに（ポジティブまたはネガティブに）影響を与える可能性があるという仮説を支持するものであり、さらに、単一の代謝物よりも様々な代謝物の組み合わせがより重要である可能性があるというものです。これらの結果などは、治療の潜在的なメカニズムを明らかにすることで、人間の様々な健康状態に対する腸内細菌叢に基づく介入の有効性に関する我々の理解を支援し、腸と精神の両方の健康を改善・支援する、より焦点を絞った介入の開発を可能にするかもしれません。
著者による寄稿文
マシュー・A・チャーチワード 実験の構想・設計、実験の実施、データの分析・解釈、論文の執筆。
エミリー・R・ミショー 実験を行い、論文を執筆した。
ベンジャミン・H・マリシュ、ジュリアン・R・マルケージ： 実験の実施、データの解析と解釈、論文の執筆。
Jesús Miguéns Blanco, Isabel Garcia Perez: 実験を実施した。
Huiping Xu： データの解析と解釈を行った。
Dina Kao、Kathryn G. Todd： 実験の構想・設計、データの解析・解釈、論文の執筆。
データの利用可能性に関する声明
この研究に関連するデータは、https://doi.org/10.6084/m9.figshare.20068817.v1 に寄託されています。
貢献者
MAC、DK、KGTは実験の構想と設計を行った。MAC、ERM、BHM、JMB、HX、IGP、JRMは実験を行い、データの分析と解釈を行った。KGTとDKは試薬、材料、分析ツールまたはデータを提供した。MAC、ERM、BHM、JRM、DK、KGTは論文を書いた。すべての著者が研究データへのアクセスを持ち、最終原稿を読み承認している。
データ共有声明
本研究の結果を裏付けるデータは、figshare（https://doi.org/10.6084/m9.figshare.20068817.v1）にて公開されています。
助成金支援
University of Alberta Hospital Foundation、Alberta Health Services、Natural Sciences and Engineering Research Council of Canada、Canadian Foundation for Innovationより助成を受けた。BHMは、国立保健研究所（NIHR）学術臨床レクチャーシップ（CL-2019-21-002）の受領者であり、以前は医学研究評議会（MRC）臨床研究トレーニングフェローシップ（MR/R000875/1）の受領者であった。インペリアル・カレッジ・ロンドンの消化器疾患部門は、インペリアル・カレッジ・ロンドンとインペリアル・カレッジ・ヘルスケアNHSトラストに拠点を置くNIHR Imperial Biomedical Research Centre（BRC）から財政およびインフラのサポートを受けています。
引用されていない文献
[
[68]
]; [
[69]
]; [
[70]
]; [
[71]
]; [
[72]
]; [
[73]
]; [
[74]
]; [
[75]
]; [
[76]
]; [
[77]
]; [
[78]
]; [
[79]
]; [
[80]
].
競合する利害関係の宣言
Dina Kaoは、University of Alberta Hospital Foundationから財政的支援を受けたと報告しています。Kathryn G Toddは、Natural Sciences and Engineering Research Council of Canadaから財政的支援を受けたことを報告しています。Julian Marchesiは、National Institute for Health Research Imperial Biomedical Research Centreから財政的支援を受けたと報告しています。Kathryn G Toddは、Alberta Health Servicesから財政的支援を受けたと報告しています。Benjamin H Mullishは、Finch Therapeuticsとの間に、コンサルティングまたはアドバイザリーなどの関係があることを報告しています。Benjamin H Mullishは、Ferring Pharmaceuticals Inc.との関係について、コンサルティングまたはアドバイザリーであると報告しています。Benjamin H Mullishは、Summit Therapeutics plcとの関係について、コンサルティングまたはアドバイザリーであると報告しています。Julian R Marchesiは、Cultechとの関係を次のように報告しています：コンサルティングまたはアドバイザリー。Julian R Marchesiは、EnteroBiotix Ltdとの関係について、コンサルティングまたはアドバイザリーであると報告しています。
謝辞
著者らは、このプロジェクトの技術的および研究的なサポートをしてくれたPatricia Kentに感謝する。著者らは、University of Alberta Hospital Foundation、Alberta Health Services、Natural Sciences and Engineering Research Council of Canada、Canadian Foundation for Innovationからの助成に感謝している。BHMは、国立保健研究所（NIHR）学術臨床レクチャーシップ（CL-2019-21-002）の受領者であり、以前は医学研究評議会（MRC）臨床研究トレーニングフェローシップ（MR/R000875/1）の受領者であった。インペリアル・カレッジ・ロンドンの消化器疾患部門は、インペリアル・カレッジ・ロンドンとインペリアル・カレッジ・ヘルスケアNHSトラストに拠点を置くNIHR Imperial Biomedical Research Centre（BRC）から財政およびインフラの支援を受けています。
付録A．補足データ
以下は、本論文の補足データです：
ダウンロード .docx (.03 MB)
docxファイルのヘルプ
マルチメディアコンポーネント1
参考文献
Cryan J.F.
マズマニアン S.K.
微生物叢-脳軸：文脈と因果関係。
Science. 2022; 376: 938-939https://doi.org/10.1126/science.abo4442
記事で見る
クロスフィルム
グーグルスカラー
ダンツァーR.
サイトカイン、病気行動、そしてうつ病。
Immunol. アレルギーの臨床。2009; 29: 247-264https://doi.org/10.1016/j.iac.2009.02.002
記事で見る
スコープス (546)
PubMed
要旨
全文
全文PDF
Google Scholar
古澤由美子
小畑由美子
福田 聡明
遠藤忠明
中藤 悟
高橋大輔．
他
腸内細菌由来の酪酸は、大腸制御性T細胞の分化を誘導する。
Nature. 2013; 504: 446-450https://doi.org/10.1038/nature12721
記事で見る
スコープス (3194)
PubMed
クロスフィルム
グーグル奨学生
マクファーベ D.F.
腸内細菌叢の短鎖脂肪酸発酵産物：自閉症スペクトラム障害への示唆
Microb. Ecol. Health Dis. 2012; 23https://doi.org/10.3402/mehd.v23i0.19260
記事で見る
クロスレフ
Google Scholar
ドノホーD.R.
ガージN.
チャン X.
サンW.
オコンネル T.M.
バンガーM.K.
他
微生物と酪酸は哺乳類大腸のエネルギー代謝とオートファジーを制御する。
Cell Metabol. 2011; 13: 517-526https://doi.org/10.1016/j.cmet.2011.02.018
記事で見る
スコープス (1129)
PubMed
要旨
全文
全文PDF
Google Scholar
ヴァン・デ・ウーM.
ボーメM.
ライテJ.M.
ワイリーN.
ストレイン C．
オサリバン O．
他
短鎖脂肪酸：ストレスによる脳腸軸の変化を緩和する微生物代謝産物。
J Physiol. 2018; 596: 4923-4944https://doi.org/10.1113/JP276431
記事で見る
スコープス(351)
パブコメ
クロスレフ
グーグル奨学生
グエン・Y.T.K.
ハH.T.T.
グエン・T.H.
グエン・L.N.
脳の健康と病気におけるSLCトランスポーターの役割。
Cell. Mol. Life Sci. 2021; 79: 20https://doi.org/10.1007/s00018-021-04074-4
記事で見る
クロスフィルム
グーグルスカラー
ガイアー E.G.
チェンE.C.
ウェッブ A.
パップ A.C.
イーS.W.
サディーW．
他
ヒト血液脳関門における溶質キャリアトランスポーターのプロファイリング。
Clin. Pharmacol. Ther. 2013; 94: 636-639https://doi.org/10.1038/clpt.2013.175
記事で見る
スコープス (0)
パブコメ
クロスフィルム
グーグル奨学生
オリオダンK.J.
コリンズ M.K.
モロニーG.M.
ノックス E.G.
アブルト M.R.
フューリングC．
他
短鎖脂肪酸：腸-脳軸シグナル伝達のための微生物代謝産物。
Mol. Cell. Endocrinol. 2022; 546111572https://doi.org/10.1016/j.mce.2022.111572
記事で見る
クロスフィルム
グーグルスカラー
エルニーD．
フラビェ・デ・アンジェリスA.L.
ジャイティンD.
ヴィーゴファーP.
スタシェフスキ O．
デイビッドE．
et al.
宿主微生物が中枢神経系におけるミクログリアの成熟と機能を絶えず制御している。
Nat. Neurosci. 2015; 18: 965-977https://doi.org/10.1038/nn.4030
記事で見る
スコープス(1846)
パブコメ
クロスフィルム
グーグル奨学生
チャーチワードM.A.
ミショーE.R.
トッド K.G.
精神疾患における治療効果を高めるミクログリアニッチのサポート。
Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2019; 94109648https://doi.org/10.1016/j.pnpbp.2019.109648
記事で見る
クロスレフ
グーグル スカラー
シーパース O.J.G.
ウィッチャーズM.C.
メースM.
サイトカインと大うつ病。
Prog. ニューロ-サイコファーマコ-ル．Biol. Psychiatry. 2005; 29: 201-217https://doi.org/10.1016/j.pnpbp.2004.11.003
記事で見る
スコープス (0)
パブコメ
クロスフィルム
グーグル奨学生
ローゼンブラットJ.D.
チャD.S.
マンサー・R.B.
マッキンタイアR.S.
炎症性気分：炎症と気分障害の相互作用に関する総説。
Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2014;https://doi.org/10.1016/j.pnpbp.2014.01.013
記事で見る
クロスレフ
グーグルスカラー
スラビッチG.M.
アーウィンM.R.
ストレスから炎症、大うつ病性障害へ：うつ病の社会的シグナル伝達理論。
Psychol. Bull. 2014; 140: 774-815https://doi.org/10.1037/a0035302
記事で見る
スコープス (1160)
パブコメ
クロスフィルム
グーグル奨学生
キエコルト・グレーザーJ.K.
デリーH.M.
ファグンデスC.P.
炎症：うつ病は炎を扇ぎ、熱で饗応する。
Am. J. Psychiatr. 2015; 172: 1075-1091https://doi.org/10.1176/appi.ajp.2015.15020152
記事で見る
スコープス(0)
パブコメ
Crossref
グーグル奨学生
フウスコーネン J.
スーロネンT.
ヌーティネンT.
カイリレンコ S.
サルミネン A．
酪酸ナトリウムと短鎖脂肪酸によるミクログリア炎症反応の制御。
Br. J. Pharmacol. 2004; 141: 874-880https://doi.org/10.1038/sj.bjp.0705682
記事で見る
スコープス (0)
パブコメ
クロスフェード
グーグル奨学生
ソリマンM.L.
オーム・J.E.
ローゼンバーガー T.A.
酢酸は、リポポリサッカライドで刺激された神経膠におけるPGE2放出を減少させ、ホスホリパーゼおよびシクロオキシゲナーゼレベルを調節する。
Lipids. 2013; 48: 651-662https://doi.org/10.1007/s11745-013-3799-x
記事で見る
スコープス (0)
パブコメ
クロスフィルム
グーグル奨学生
ソリマンM.L.
プイグK.L.
コムズC.K.
ローゼンバーガーT.A.
酢酸はin vitroでミクログリアの炎症シグナルを減少させる。
J. Neurochem. 2012; 123: 555-567https://doi.org/10.1111/j.1471-4159.2012.07955.x
記事で見る
スコープス (0)
パブコメ
クロスフィルム
グーグル奨学生
ヒルシュベルグ S．
ジセビウスB.
ドゥシャA.
ハギキアA.
神経炎症性疾患および神経変性疾患における食事と腸内細菌叢の意義。
Int. J. Mol. Sci. 2019; 20: E3109https://doi.org/10.3390/ijms20123109
記事で見る
スコープス(0)
パブコメ
クロスフィルム
グーグル奨学生
メイソン S.
神経エネルギー学における乳酸シャトル-ホメオスタシス、アロスタシス、そしてその先へ。
Front. Neurosci. 2017; 11
記事で見る
グーグル・スカラー
ルーリー・I．
ヤン・Y.-X.
ヘインズ K.
マムタニR.
Boursi B.
抗生物質への曝露とうつ病、不安神経症、精神病のリスク：ネステッドケースコントロールスタディ。
J. Clin. Psychiatry. 2015; 76: 1522-1528https://doi.org/10.4088/JCP.15m09961
記事で見る
スコープス (0)
パブコメ
クロスフィルム
グーグル奨学生
ウィルコックス M.H.
アヒル H.
コイアJ.E.
ドジソンA.
ホプキンス S．
ルウェリンM.J.
他
Clostridium difficile感染症の再発の影響：入院と患者のQOL。
J. Antimicrob. Chemother. 2017; 72: 2647-2656https://doi.org/10.1093/jac/dkx174
記事で見る
スコープス(41)
パブコメ
クロスフィルム
グーグル奨学生
バウンウォール S.M.D.
リーM.M.
エリクセンM.K.
マリシュ・B.H.
マルケージ・J.R.
ダーラップJ.F.
他
再発性Clostridioides difficile感染症に対する糞便微生物移植：最新の系統的レビューとメタアナリシス。
EClinicalMedicine. 2020; 29https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2020.100642
記事で見る
要旨
全文
全文PDF
Google Scholar
コッペノール E．
ターベールE.M.
ヴェンドリック・K.E.W.
ヴァン・リンゲンE.
ヴェルスパゲットH.W.（Verspaget H.W.
ケラー・J.J.
et al.
糞便微生物叢移植は、再発性クロストリジオイデスディフィシル感染症患者の精神的健康の改善と関連している：rCDI患者の感情に対するFMTの影響。
J Affect Disord Rep. 2022; 9100355https://doi.org/10.1016/j.jadr.2022.100355
記事で見る
クロスフィルム
グーグルスカラー
ジャランカ J．
ヒラマアA.
サトカリR.
マッティラ E.
アントティラ V.-J.
Arkkila P.
再発性クロストリジウム・ディフィシル感染症患者における消化器症状および全身状態に対する糞便微生物移植の長期効果。
Aliment. Pharmacol. Ther. 2018; 47: 371-379https://doi.org/10.1111/apt.14443
記事で見る
スコープス (0)
パブコメ
クロスフィルム
グーグル奨学生
リー C.J.
フロレアL.
シアーズC.L.
マルサーN.
ポッターJ.J.
シュバイツァーM．
他。
パイロット無作為化試験における肥満手術と医学的減量後の腸内細菌叢の変化。
Obes. Surg. 2019; 29: 3239-3245https://doi.org/10.1007/s11695-019-03976-4
記事で見る
スコープス(0)
パブコメ
クロスフィルム
グーグル奨学生
ドゥベダ J.
クレマンK.
Aron-Wisnewsky J.
ヒトの肥満における腸内細菌叢の異常：肥満手術の影響。
Curr Obes Rep. 2019; 8: 229-242https://doi.org/10.1007/s13679-019-00351-3
記事で見る
スコープス(62)
パブコメ
クロスレフ
グーグル奨学生
ロー・H.H.
フランシスB.
リム L.-L.
リム Q.H.
Yee A.
Loh H.S.
肥満者における肥満手術後の気分症状の改善：システマティックレビューとメタアナリシス。
Diabetes Metab Res Rev. 2021; 37: e3458https://doi.org/10.1002/dmrr.3458
記事で見る
クロスレフ
グーグル スカラー
イヴェザイ V．
グリロC.M.
胃バイパス手術後に気分が悪化するとき：手術後に抑うつ症状が増加する肥満患者の特徴について。
Obes. Surg. 2015; 25: 423-429https://doi.org/10.1007/s11695-014-1402-z
記事で見る
PubMed
クロスレフ
グーグル奨学生
グイダ F．
トゥルコF.
イアノッタM.
デ・グレゴリオD.
パルンボ I.
サルネリG.
et al.
抗生物質による微生物叢の摂動は、マウスにおいて腸内カンナビノイドームの変化、海馬神経膠の再編成およびうつ病を引き起こす。
Brain Behav. Immun. 2018; 67: 230-245https://doi.org/10.1016/j.bbi.2017.09.001
記事で見る
スコープス(186)
パブコメ
クロスフィルム
グーグル奨学生
オヘイガンC.
リーJ.V.
マルケージJ.R.
プラマーS.
ガライオバ I.
グッド M.A.
乳酸菌とビフィズス菌の長期摂取による記憶力の向上と中高年ラットの脳領域代謝物の変化。
Neurobiol. Learn. Mem. 2017; 144: 36-47https://doi.org/10.1016/j.nlm.2017.05.015
記事で見る
スコープス(0)
パブコメ
クロスフィルム
グーグル奨学生
ヒルシュベルグ S．
ジセビウスB.
ドゥシャA.
ハギキアA.
神経炎症性疾患および神経変性疾患における食事と腸内細菌叢の意義。
Int. J. Mol. Sci. 2019; 20: 3109https://doi.org/10.3390/ijms20123109
記事で見る
スコープス(56)
パブコメ
クロスレフ
グーグル奨学生
カオ D.
ローチB.
シルバM.
ベックP.
リュー・K.
カプラン G.G.
他
クロストリジウム・ディフィシル感染症の再発に対する経口カプセル投与と大腸内視鏡投与による糞便微生物移植の効果：無作為化臨床試験。
JAMA. 2017; 318: 1985-1993https://doi.org/10.1001/jama.2017.17077
記事で見る
スコープス(271)
パブコメ
クロスレフ
グーグル奨学生
ブリニャーデロ J.
フォウンタナS.
ポスマJ.M.
チェンバース E.S.
ニコルソンJ.K.
ウィストJ．
他
循環短鎖脂肪酸濃度の食事依存的な時間的変化の特徴：ランダム化クロスオーバー食事試験。
Am. J. Clin. Nutr. 2022; 116: 1368-1378https://doi.org/10.1093/ajcn/nqab211
記事で見る
スコープス (0)
パブコメ
要旨
全文
全文PDF
Google Scholar
ガルシア・ビラルバ R.
ギメネス・バスティーダ J.A.
ガルシア-コネサM.T.
トマス＝バルベラン F.A.
カルロス・エスピン・J.
ラローザ M.
糞便サンプル中の短鎖脂肪酸のガスクロマトグラフ質量分析法の代替法。
J. Separ. Sci. 2012; 35 (-13)： 1906https://doi.org/10.1002/jssc.201101121
記事で見る
スコープス (0)
パブコメ
クロスフィルム
グーグル奨学生
チャーチワードM.A.
トッド K.G.
スタチン投与は、初代培養ミクログリアにおけるサイトカイン放出と貪食活性に2つの分離可能なメカニズムで影響を与える。
Mol. Brain. 2014; 7: 85https://doi.org/10.1186/s13041-014-0085-7
記事で見る
PubMed
クロスフィルム
グーグル奨学生
サウラ J.
トゥセルJ.M.
セラトーサ J.
マイルドトリプシン化によるマウスミクログリアの高収率分離。
Glia. 2003; 44: 183-189https://doi.org/10.1002/glia.10274
記事で見る
スコープス (474)
PubMed
クロスフィルム
グーグル奨学生
グリエス P．
HH.WeselskyとBenediktの研究報告へのコメント。Weselsky und Benedikt "Ueber einige Azoverbindungen.
Berichte Dtsch Chem Ges. 1879; 12: 426-428https://doi.org/10.1002/cber.187901201117
記事で見る
スコープス (0)
クロスフィルム
グーグル奨学生
ツィカスD.
Griess反応に基づくアッセイによる生体液中の亜硝酸塩および硝酸塩の分析：L-アルギニン/一酸化窒素研究領域におけるGriess反応の評価。
J. Chromatogr.、B：Anal. Technol. Biomed. Life Sci. 2007; 851： 51-70https://doi.org/10.1016/j.jchromb.2006.07.054
記事で見る
スコープス (0)
パブコメ
クロスフィルム
グーグル奨学生
カチャドゥリアン A.
ブルクS.D.
リチャードV.R.
チトレンコV.I.
メイジンガーD.
リポポリサッカライド（LPS）で刺激されたミクログリアにおける脂質液滴形成の動態と制御
Biochim. Biophys. Acta. 2012; 1821: 607-617https://doi.org/10.1016/j.bbalip.2012.01.007
記事で見る
スコープス (0)
パブコメ
クロスフィルム
グーグル奨学生
スン J.
リン・Z.
Wang F.
Chen W.
Li H.
Jin J.
et al.
Clostridium butyricum前処理は、抗酸化および抗アポトーシスを介してマウスの脳虚血/再灌流障害を減衰させる。
Neurosci. Lett. 2016; 613: 30-35https://doi.org/10.1016/j.neulet.2015.12.047
記事で見る
スコープス (0)
パブコメ
クロスフィルム
グーグル奨学生
チャーチワードM.A.
チールD.R.
トッド K.G.
グルコース欠乏時のミクログリア機能：炎症および神経精神医学的意味合い。
Mol. Neurobiol. 2018; 55: 1477-1487https://doi.org/10.1007/s12035-017-0422-9
記事で見る
スコープス(0)
パブコメ
クロスフィルム
グーグル奨学生
トレンブレー M.-E.
チャン・アイ（Zhang I.
ビシュトK.
サベージJ.C.
ルクールC.
ペアレント M．
et al.
活性化したミクログリア細胞におけるドコサヘキサエン酸による脂質ボディのリモデリング。
J. Neuroinflammation. 2016; 13: 116https://doi.org/10.1186/s12974-016-0580-0
記事で見る
スコープス (0)
パブコメ
クロスフィルム
グーグル奨学生
カルボ・バレイロ L.
エイシャーチH.
コルネホT.
コスタC.
カスティーヨ M.
メストレL.
et al.
ヒトの微生物叢から選択したクロストリジウム株とその代謝物である酪酸は、実験的自己免疫性脳脊髄炎を改善する。
Neurother J Am Soc Exp Neurother. 2021; 18: 920-937https://doi.org/10.1007/s13311-021-01016-7
記事で見る
クロスレフ
グーグル スカラー
ウェンツェル T.J.
ゲイツE.J.
レンジャーA.L.
クレゲリスA.
短鎖脂肪酸（SCFA）の単独または組み合わせは、ミクログリア様細胞の選択的な免疫機能を制御する。
Mol. Cell. Neurosci. 2020; 105103493https://doi.org/10.1016/j.mcn.2020.103493
記事で見る
クロスフィルム
グーグルスカラー
グラッシヴァーロ F．
マルティーノG.
ファリーナ C.
発生と神経炎症におけるミクログリアと末梢マクロファージの表現型の収束は、新しい治療的展望への道を開く。
Neural Regen Res. 2021; 16: 635-637https://doi.org/10.4103/1673-5374.295272
記事で見る
クロスレフ
グーグル・スカラー
ユイル S.
ライカールトN.
パンダS.
ダンバーH.
モルダー I.E.
ヒト腸内細菌は酪酸と吉草酸の生産を通じてin vitroで強力なクラスIヒストンデアセチラーゼ阻害剤となる。
PLoS One. 2018; 13e0201073https://doi.org/10.1371/journal.pone.0201073
記事で見る
クロスレフ
グーグル スカラー
シン・N．
タンガラジュM.
プラサドP.D.
マーティンP.M.
ランバートN.A.
ベトガーT．
他
細菌発酵産物である酪酸およびプロピオン酸による樹状細胞発達の阻害は、トランスポーター（Slc5a8）依存的なヒストン脱アセチル化酵素の阻害を介する。
J. Biol. Chem. 2010; 285: 27601-27608https://doi.org/10.1074/jbc.M110.102947
記事で見る
スコープス (180)
PubMed
概要
全文
全文PDF
グーグル奨学生
パク J.
キム M.
カン S.G.
ヤナシュ A.H.
クーパー B.
パターソン J．
et al.
短鎖脂肪酸は、ヒストン脱アセチル化酵素の抑制とmTOR-S6K経路の制御により、エフェクターと制御性T細胞の両方を誘導する。
Mucosal Immunol. 2015; 8: 80-93https://doi.org/10.1038/mi.2014.44
記事で見る
スコープス(626)
PubMed
要旨
全文
全文PDF
Google Scholar
シンV.
バティアH.S.
クマール A.
デ・オリベイラA.C.P.
Fiebich B.L.
ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤バルプロ酸および酪酸ナトリウムは、リポポリサッカライドで活性化した初代ミクログリアにおけるプロスタグランジン放出を促進する。
Neuroscience. 2014; 265: 147-157https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2014.01.037
記事で見る
スコープス (0)
パブコメ
要旨
全文
全文PDF
Google Scholar
モナハン T．
マリシュ・B.H.
パターソン J.
ウォン・G.K.
マルケージ・J.R.
シュー・エイチ．
et al.
ヒトの再発性Clostridioides difficile感染に対する効果的な糞便微生物叢移植は、胆汁酸-ファルネソイドX受容体-線維芽細胞成長因子経路のシグナル増加と関連している。
Gut Microb. 2019; 10: 142-148https://doi.org/10.1080/19490976.2018.1506667
記事で見る
スコープス(0)
パブコメ
クロスフィルム
グーグル奨学生
カストル A．
Zong W.
ゲルシュニV.M.
フリードマンE.S.
タネスC.
ボアテングA．
他
食物繊維による腸内細菌叢の胆汁酸塩ヒドロラーゼ活性の制御とヒト疾患への関連性。
Gut Microb. 2022; 142083417https://doi.org/10.1080/19490976.2022.2083417
記事で見る
スコープ(2)
PubMed
クロスフィルム
グーグル奨学生
ハン H.
セーフS.
ジャヤラマンA.
チャプキンR.S.
食事-宿主-微生物叢の相互作用により、アリールハイドロカーボン受容体リガンド産生が形成され、腸のホメオスタシスが調節される。
Annu. Rev. Nutr. 2021; 41: 455-478https://doi.org/10.1146/annurev-nutr-043020-090050
記事で見る
クロスレフ
グーグル スカラー
シンデ・R．
マクガハ T.L.
アリール炭化水素受容体：免疫と微小環境をつなぐ。
Trends Immunol. 2018; 39: 1005-1020https://doi.org/10.1016/j.it.2018.10.010
記事で見る
スコープス(136)
PubMed
アブストラクト
全文
全文PDF
Google Scholar
ナティヴィダード J.M.
アグスA.
プランチャイJ.
ラマスB.
ジャリーA.C.
マーティンR．
et al.
腸内細菌叢によるアリール炭化水素受容体リガンド産生障害は、メタボリックシンドロームの重要な因子である。
Cell Metabol. 2018; 28: 737-749.e4https://doi.org/10.1016/j.cmet.2018.07.001
記事で見る
スコープス(275)
PubMed
アブストラクト
全文
全文PDF
Google Scholar
ラマス B.
エルナンデス-ガランL.
ガリポーH.J.
コンスタンテ M.
クラリツィオ A.
ジュリーJ．
他
セリアック病では腸内細菌叢によるアリール炭化水素受容体リガンドの産生が低下し、腸の炎症につながる。
Sci. Transl. Med. 2020; 12 (eaba0624)https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aba0624
記事で見る
クロスレフ
グーグルスカラー
ファルーク R.K.
アラムーディ W.
Alhibshi A.
レーマンS.
Sharma A.R.
Abdulla F.A.
神経炎症における腸内細菌叢の多様な構成とその基礎となる機構。
Microorganisms. 2022; 10: 705https://doi.org/10.3390/microorganisms10040705
記事で見る
クロスレフ
グーグルスカラー
テンノウネ N.
アンドリアミハヤM.
ブラキエ F.
腸内細菌叢によるインドールおよびインドール関連化合物の生産と宿主への影響：良いもの、悪いもの、そして醜いもの。
Microorganisms. 2022; 10: 930https://doi.org/10.3390/microorganisms10050930
記事で見る
Crossref
Google Scholar
クイリン S.J.
トランP.
プリンドルA.
細菌群集におけるγ-アミノ酪酸シグナリングの潜在的な役割。
Bioelectricity. 2021; 3: 120-125https://doi.org/10.1089/bioe.2021.0012
記事で見る
Crossref
グーグルスカラー
マルティネス-ギリL．
マクドナルド・J・ア・ケイ
リュウ・Z．
カオ・D．
アレグレットティ J.R.
モナハン T.M.
et al.
再発性Clostridioides difficile感染症の治療における糞便微生物移植の有効性のメカニズムの解明とその後：腸内細菌由来の代謝物の寄与。
Gut Microb. 2020; 121810531https://doi.org/10.1080/19490976.2020.1810531
記事で見る
Crossref
グーグル スカラー
ファーマー B.C.
ウォルシュA.E.
クルーエンパーJ.C.
ジョンソンL.A.
神経変性疾患における脂質滴下。
Front. Neurosci. 2020; 14: 742https://doi.org/10.3389/fnins.2020.00742
記事で見る
スコープス (67)
PubMed
クロスフィルム
グーグル奨学生
マルシャリンガーJ.
イラムT.
ザルデネータM.
リーS.E.
レアリエB.
ヘイニー M.S.
et al.
脂質滴下蓄積型ミクログリアは、加齢脳における機能不全および炎症促進状態を表す。
Nat. Neurosci. 2020; 23: 194-208https://doi.org/10.1038/s41593-019-0566-1
記事で見る
スコープス(339)
パブコメ
クロスフィルム
グーグル奨学生
ヴィーチ R.L.
ケトン体の治療的意義：病態におけるケトン体の効果：ケトーシス、ケトジェニックダイエット、酸化還元状態、インスリン抵抗性、ミトコンドリア代謝。
プロスタグランジンロイコット。エッセント。Fatty Acids. 2004; 70: 309-319https://doi.org/10.1016/j.plefa.2003.09.007
記事で見る
スコープス (508)
PubMed
概要
全文
全文PDF
Google Scholar
イェンセン N.J.
ヴォドシャフH.Z.
ニルソン M.
ルングビーJ.
神経変性疾患におけるケトン体の脳代謝・機能への影響。
Int. J. Mol. Sci. 2020; 21: E8767https://doi.org/10.3390/ijms21228767
記事で見る
スコープス (0)
パブコメ
クロスフィルム
グーグル奨学生
チンナ・メイヤッパンA．
フォースE.
ウォレスC.J.K.
Milev R.
精神疾患の症状に対する糞便微生物叢移植の効果：系統的レビュー。
BMC Psychiatr. 2020; 20: 299https://doi.org/10.1186/s12888-020-02654-5
記事で見る
スコープス (0)
PubMed
クロスフィルム
グーグル奨学生
フェルムリーM.A.
ジョーンズ R.S.
ロドリゲス-クルスV.
フォルマンK.E.
モリス M.E.
モノカルボン酸トランスポーター（SLC16）：機能、制御、健康および疾患における役割。
Pharmacol. Rev. 2020; 72: 466-485https://doi.org/10.1124/pr.119.018762
記事で見る
スコープス (0)
パブコメ
クロスフィルム
グーグル奨学生
リュウ・エイチ．
Wang J.
He T.
ベッカー S.
Zhang G.
Li D．
ら。
酪酸：健康のための諸刃の剣？
アドバンス・ニュートル・ベセスダ。2018; 9 (Md)： 21-29https://doi.org/10.1093/advances/nmx009
記事で見る
スコープス (0)
パブコメ
アブストラクト
全文
全文PDF
グーグル奨学生
Jiang Y.
Li K.
Li X.
Xu L.
Yang Z.
酪酸ナトリウムは5XFADマウスの神経炎症を抑制し、シナプス可塑性の障害を改善する。
Chem. Biol. Interact. 2021; 341109452https://doi.org/10.1016/j.cbi.2021.109452
記事で見る
クロスフィルム
グーグル奨学生
ヤン・エル・エル（Yang L.L.
ミリシャー・V．
ロダンS.
マクフェーブD.F.
ビラエスクーザJ.C.
ラベブラットC.
腸管短鎖脂肪酸はヒト神経前駆細胞の増殖を促進する。
J. Neurochem. 2020; 154: 635-646https://doi.org/10.1111/jnc.14928
記事で見る
スコープス (0)
パブコメ
クロスフィルム
グーグル奨学生
リュウ M.
コープマンスD.
Lu J.-G.
ヤン・M.-R.
スールブロンJ.
ナイ A.
他
ゼブラフィッシュのペンチレネテトラゾール発作モデルを用いたバイオアッセイによるSemen Pharbitidisからの抗痙攣原理の分離。
J. Ethnopharmacol. 2019; 232: 130-134https://doi.org/10.1016/j.jep.2018.12.024
記事で見る
スコープス (0)
パブコメ
クロスフィルム
グーグル奨学生
ウー P.-H.
チウ Y.-W.
Zou H.-B.
Hsu C.-C.
リー S.-C.
Lin Y.-T.
他。
血液透析患者における2-メチル酪酸の有用性を心血管プロテオミクスアプローチにより探索する。
Nutrients（ニュートリエンツ）。2019; 11: e3033https://doi.org/10.3390/nu11123033
記事で見る
クロスレフ
グーグル スカラー
マクドナルド・J.A.K.
マリシュB.H.
ペクリバニスA.
リュウ・Z.
ブリニャーデロJ.
カオ D．
et al.
腸内細菌叢が産生するバレラートの復元によるClostridioides difficileの増殖抑制。
Gastroenterology. 2018; 155: 1495-1507.e15https://doi.org/10.1053/j.gastro.2018.07.014
記事で見る
スコープス(95)
PubMed
アブストラクト
全文
全文PDF
Google Scholar
シュチェスニアック O．
ヘスタッドK.A.
ハンセンJ.F.
ルディ K.
便中のイソ吉草酸は、ヒトのうつ病と相関している。
Nutr. Neurosci. 2016; 19: 279-283https://doi.org/10.1179/1476830515Y.0000000007
記事で見る
スコープス (0)
パブコメ
クロスフィルム
グーグル奨学生
リベイロ C.A.J.
バレスタF.
グランドV.
ワジナーM.
イソ吉草酸は若齢ラットの大脳皮質のシナプス膜におけるNa+, K+-ATPase活性を低下させる。
Cell. Mol. Neurobiol. 2007; 27: 529-540https://doi.org/10.1007/s10571-007-9143-3
記事で見る
スコープス (0)
パブコメ
クロスフィルム
グーグル奨学生
アスリーJ.O.
セーテルO.
ヨハンセンK.K.
バテンT.F.
ギスケオデゴードG.F.
ホワイト L.R.
プロトン磁気共鳴分光法で示された、散発性およびLRRK2パーキンソン病における中間代謝産物の変化。
Park Dis. 2015; 2015264896https://doi.org/10.1155/2015/264896
記事で見る
Crossref
グーグル スカラー
キム H.-H.
チョンI.H.
ヒョンJ.-S.
コンB.S.
Kim H.J.
Park S.J.
多発性硬化症および視神経脊髄炎スペクトラム障害におけるCSFの核磁気共鳴法によるメタボロームプロファイリング。
PLoS One. 2017; 12e0181758https://doi.org/10.1371/journal.pone.0181758
記事で見る
スコープス(50)
クロスフィルム
グーグル スカラー
シルバ A.R.
ルシェールC.
ヘレグダC.
ワイセA.T.
ワンマッカーC.M.
ワジナーM．
他
ラット脳における2-ヒドロキシ酪酸によるin vitroのCO2産生および脂質合成の抑制。
Braz J Med Biol Res Rev Bras Pesqui Medicas E Biol. 2001; 34: 627-631https://doi.org/10.1590/s0100-879x2001000500010
記事で見る
クロスフィルム
Google Scholar
マクフェーブ D.F.
カインN.E.
ブーンF.
オッセンコップ K.-P.
カイン D.P.
腸内細菌代謝産物であるプロピオン酸が思春期ラットの物体指向行動、社会行動、認知、神経炎症に及ぼす影響：自閉症スペクトラム障害との関連。
Behav. Brain Res. 2011; 217: 47-54https://doi.org/10.1016/j.bbr.2010.10.005
記事で見る
スコープス (0)
PubMed
クロスフィルム
グーグル奨学生
ボーメM.
ファン・デ・ウーM.
バスティアンスセン T.F.S.
オラバリア-ラミレスL.
ライアン・K.
フーヒーF．
他
中年期のマイクロバイオータの危機：中年期は、腸内細菌叢を標的とすることで逆転する広範な神経免疫変化と関連している。
Mol Psychiatry. 2020; 25: 2567-2583https://doi.org/10.1038/s41380-019-0425-1
記事で見る
スコープス (0)
パブコメ
クロスフィルム
グーグル奨学生
バーン C.S.
チェンバースE.S.
アルハビーブ H.
チャイナN.
モリソンD.J.
プレストン T．
他
大腸プロピオン酸の増加は、高エネルギー食品に対するヒト線条体の予期報酬反応を減少させる。
Am. J. Clin. Nutr. 2016; 104: 5-14https://doi.org/10.3945/ajcn.115.126706
記事で見る
スコープス (0)
PubMed
アブストラクト
全文
全文PDF
グーグル・スカラー
記事情報
掲載履歴
受理されました： 2023年5月31日
改訂版受理 2023年5月24日
受理された： 2022年11月7日
出版段階
インプレス、アクセプトドマニュスクリプト
識別情報
DOI: https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2023.e16908
著作権について
© 2023 Elsevier Ltd.により発行されました。
ユーザーライセンス
クリエイティブ・コモンズ 表示 - 非商用 - 改変禁止 (CC BY-NC-ND 4.0) |.
再利用の方法
サイエンスダイレクト
ScienceDirectでこの論文にアクセスする
図
図2in vitro実験の方法とスケジュールを模式的に示したものである。新生児ラット脳から混合細胞の初代培養を行い、14日間維持した後、実験処理開始の24時間前にミクログリアを単離した。t=0にミクログリアをSCCAで処理し、t=1時間にLPSまたはIFNで刺激した。t=24時間に細胞培養液を回収して分泌因子の累積放出を測定し、免疫蛍光分析用に細胞を固定した。
図3混合SCCA（酪酸、2-メチル酪酸、バレレート、イソバレレート）で処理し、LPSまたはIFNで刺激したミクログリアから培養液へのサイトカイン（A）IL1β、（B）IL6、（C）IL10、（D）TNFの放出プロファイルおよび（E）NOの放出。* はコントロールに対する有意差、†は2因子ANOVAとStudent's t-test post-hoc (N = 6)を用いて示された一対の差（P < 0.05） を示す。
図4酪酸で処理したミクログリアの培養液へのサイトカイン（A）IL1β、（B）IL6、（C）IL10、（D）TNFの放出プロファイル、および（E）NOの放出。* はコントロールに対する有意差、†は2因子ANOVAとStudent's t-test post-hoc (N = 7)を用いて示された一対の差（P < 0.05）であることを示す。
図52-ヒドロキシブチレートで処理したミクログリアから培養液へのサイトカイン（A）IL1β、（B）IL6、（C）IL10、（D）TNFの放出プロファイル、および（E）NOの放出プロファイル．* はコントロールに対する有意差、†は2因子ANOVAとStudent's t-test post-hoc (N = 6)を用いて示される一対の差（P < 0.05）を示す。
図62-メチルブチレートで処理したミクログリアから培養液へのサイトカイン（A）IL1β、（B）IL6、（C）IL10、（D）TNFの放出プロファイル、および（E）NOの放出プロファイル。* はコントロールに対する有意差、†は2因子ANOVAとStudent's t-test post-hoc (N = 7)を用いて示される一対の差（P < 0.05）を示す。
図7バレラートで処理したミクログリアから培養液へのサイトカイン（A）IL1β、（B）IL6、（C）IL10、（D）TNFの放出プロファイル、および（E）NOの放出。* はコントロールに対する有意差、†は2因子ANOVAとStudent's t-test post-hoc (N = 6)を用いて示された一対の差（P < 0.05）を示しています。
図8イソバレートを投与したミクログリアから培養液へのサイトカイン（A）IL1β、（B）IL6、（C）IL10、（D）TNFの放出プロファイル、および（E）NOの放出プロファイル。* はコントロールに対する有意差、†は2因子ANOVAとStudent's t-test post-hoc (N = 5)を用いて示された一対の差（P < 0.05）であることを示す。
図9（A）混合SCCA（N = 6）、（B）酪酸（N = 7）、（C）バレレート（N = 5）、（D）2-メチル酪酸（N = 7）、（E）2-ヒドロキシ酪酸（N = 6）、（F）イソバレレート（N = 4）で処理後BODIPY493/503染色により測定した脂質滴の測定。* はコントロールに対する有意差、†は2因子ANOVAとStudent's t-test post-hocを用いて示された一対の差（P < 0.05）。
図1FMT前、FMT後4週および12週のrCDI患者のSCCAの血清レベル。(A）酪酸N=38、（B）2-ヒドロキシ酪酸N=38、（C）2-メチル酪酸N=38、（D）バレレートN=18、（E）イソバレレートN=38、（F）プロピオン酸N=38．アスタリスクは、Kruskal-Wallis ANOVAおよびDunnの多重比較ポストホックを用いたFMT前に対する有意差（P < 0.05）を示します。
関連記事
本サイトのコンテンツは、あらゆる分野の医療従事者や研究者を対象としています。
研究ジャーナル
細胞
癌細胞
細胞化学生物学
細胞ゲノミクス
細胞宿主と微生物
細胞代謝
セルレポート
セルレポートメディスン
セルレポートメソッド
セルレポート 物理科学
セルレポート サステイナビリティ
細胞幹細胞
細胞システム
化学
化学触媒
カレントバイオロジー
発生細胞
デバイス
ヘリオン
イミュニティ
アイサイエンス
ジュール
物質
医学
分子細胞
ニューロン
一つの地球
パターン
STAR プロトコル
構造
トレンドレビュー誌
生物化学
バイオテクノロジー
癌
細胞生物学
化学
認知科学
エコロジー＆エボリューション
内分泌学・代謝学
遺伝学
免疫学
微生物学
分子医学
神経科学
寄生虫学
薬理学
植物科学
パートナージャーナル
AJHG
生物物理学雑誌
生物物理学レポート
HGGアドバンス
モレキュラープラント
分子療法ファミリー
ネクサス
植物通信
幹細胞レポート
イノベーション
コレクション
ベスト・オブ・セルプレス
セルプレスレビュー
セルプレスセレクション
コンソーシアムハブ
Nucleus Collections
スナップショット・アーカイブ
ジャーナルを越えて
Cellキャリアネットワーク
セルメンター
細胞シンポジューム
ラボリンク
ウェビナー
記事を進化させる
コミュニティレビュー
Figure360
スニークピーク
STARメソッド
サイエンス・イン・ソサイエティ
セル画展
セルプレスポッドキャスト
セルプレスビデオ
ぬりえ・コミック
リサーチアーク
コネクト
セルプレスについて
採用情報
お問い合わせ
ヘルプ＆サポート
ニュースルーム
出版物アラート
アクセス
購読する
今すぐ読む
図書館に薦める
INFORMATION
広告主様向け
採用担当者様へ
図書館員の方へ
ご利用条件
個人情報保護方針
アクセシビリティ
当社は、サービスの提供・向上およびコンテンツのカスタマイズのためにクッキーを使用しています。クッキーの設定を変更するには、本サイトのクッキー設定にアクセスしてください。
著作権 © 2023 Elsevier Inc.ただし、第三者が提供する一部のコンテンツを除く。