アルツハイマー病に対してアデュカヌマブ を投与する際の意思決定 Aducanumabに対するAAN position statement
Decisions With Patients and Families Regarding Aducanumab in Alzheimer Disease, With Recommendations for Consent
AAN Position Statement
上記の翻訳
Key points
中等度または進行したアルツハイマー病(AD)の患者さんや、脳内βアミロイドの沈着の証拠がない患者に対して、アデュカヌマブを提供することを保証する十分な証拠はない。
アデュカヌマブはADを治癒させるものでも、認知機能を回復させるものでもない。
薬剤が高額で、医師に金銭的な利益相反の可能性があるため、与益原則が損なわれる可能性がある。
脳神経内科医は、潜在的な副作用とモニタリングの負担を伝える必要がある。データが複雑で、医学的リスクについてよく知らないこともあるため、多くの患者や家族は、これらの負担を考慮するために、わかりやすい言葉を使って長時間の話し合いを必要とするだろう。
脳神経内科医は、患者や家族に治療費の全額が負担されない可能性があること、また、治療を受けるかどうかの決定が経済的にどのような影響を及ぼすかを知らせる責任がある。
アデュカヌマブの臨床試験に人種や民族の多様性がないことは、正義にとって重大な懸念事項である。
臨床試験で十分に代表されない集団の患者とのインフォームド・コンセントの会話には、これらの集団における安全性と有効性のデータがないことについての情報開示が含まれるべきです。
アルツハイマー病(AD)は、認知症の人の自立と健康だけでなく、その家族の健康や経済的な豊かさ、さらには医療制度や社会全体にも容赦なく影響を与え、恐れられ、スティグマとされている疾患です。ADの効果的な治療に向けたさらなる研究が緊急に必要であり、AD患者さんは臨床医や地域社会からより多くの支援を受けることができます。このサポートに不可欠な条件のひとつが信頼です。患者さんやご家族に希望を与えることは重要ですが、信頼が失われれば、その努力も空しくなってしまいます。神経科医をはじめ、患者や公衆衛生に携わる人々は、常に次のような問いを投げかけ続けなければならない：我々の専門職の発言や行動は、患者や公衆から寄せられた信頼に値するか？
脳神経内科医は薬の安全性と有効性を示す一つの根拠としてFDAの認可に依存することもあったが、最近のFDAの決定では、薬の承認に用いられる科学的根拠の基準が引き下げられており、臨床医は承認された薬をより慎重に吟味する必要がある。
FDAの科学的根拠の基準が引き下げられている例として、下記の論文が引用されている。
・Approving a Problematic Muscular Dystrophy Drug Implications for FDA Policy
この論文ではDuchenne型筋ジストロフィーに対する治療薬, eteplirsenが十分な実験デザインを用いず、サロゲートマーカーの僅かな差によって承認されていることが述べられている。
・FDA Acceptance of Surrogate End Points for Cancer Drug Approval: 1992-2019
がん治療において全生存期間(OS)ではなく、サロゲートマーカーを使用して薬剤認可をFDAが行っているが、多くの場合、OSとサロゲートマーカーとの関連は弱い、もしくはない。
・The FDA and the Importance of Trust
この論文ではCovid-19の治療薬の認可に関して、政治的圧力によりヒドキシクロロキン等が認可されたことが述べられている。
https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/article-abstract/2764287
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe2030687
最近の例としてはADの発症に関与するAβを標的としてモノクローナル抗体であるaducanumabが承認されたことが挙げられる。従来、医薬品の承認には、十分に実施された2つの臨床試験による裏付けが必要であったが、aducanumabは、無益性を理由に早々に中止された2つの臨床試験に基づいて承認された。その後、入手可能なデータの事後分析において、1つの試験では高用量aducanumabの投与による統計的に有意だがわずかな効果が示され、もう1つの試験では引き続き効果が示されなかった。また、FDAが承認した用量の投与を受けた患者の3分の1以上で、aducanumabは脳の腫脹や出血と関連していました。FDAが招集した外部の専門家からなる諮問委員会は、入手可能なエビデンスを検討し、これらのデータはaducanumabが認知機能の低下を遅らせるという結論を支持しないとの結論（反対10票、不明1票）を出した。
FDAは、aducanumabを従来の承認プロセスではなく、Accelarated Approvalを発動して承認しました。これは、臨床的なエンドポイントによって決定されるというFDAの約束と矛盾しています。その代わりにFDAは、臨床的有用性の合理的な可能性を示す代理指標として、脳内βアミロイドレベルに対するaducanumabの効果に基づいて決定しました。FDAは、臨床的成果を測定したものの薬剤承認には不十分であった場合に、代理指標を使用した理由が不十分であったと指摘した。AD患者における脳内βアミロイドの減少と臨床的に意義のある結果との関連は依然として不明であるため、このような追加説明は極めて重要だ。
倫理的懸念の第二の原因は、aducanumabの開発元であるバイオジェン社が発表した、年間56,000米ドルの薬剤費である。この価格には、輸液サービス、医師のフォローアップの増加、薬剤の使用に伴うリスクを監視するために必要な追加検査などに関連する費用は含まれていない。米国のメディケアパートBでは、対象となるほとんどの医薬品とサービスの費用の80%のみが支払われます。メディケアのこの一般的なアプローチがaducanumabに適用された場合、多くの受給者は、臨床的有用性が証明されていない、大きなリスクを伴う薬剤のために数千ドルの自己負担をすることになる。メディケア受給者の年間所得の中央値は29,650ドルで、多くは固定収入であるため、これは患者さんとご家族にとって大きな負担となります。aducanumabの承認の結果、メディケア支出は数十億ドル増加すると予測されており、プログラムの財政的存続を脅かし、すべての加入者のパートB保険料が増加することになります。このような負担は、公衆衛生にそれなりの悪影響を及ぼすと思われる。また、aducanumabの価格が非常に高いため、輸液薬剤費の割合に応じて償還される診療所のインセンティブにズレが生じています。
臨床医、患者、家族は、明確な有益性の証拠なしに多大な費用と害をもたらす新規の治療法を用いて、病気の治療をどのように管理するかについて熟慮しなければならない。このような環境は、懸念すべき金銭的な利益相反の可能性と相まって、患者と医師の関係や神経学の診療を統制する基本的な倫理原則に負担をかける可能性がある。
米国神経学会は、臨床医、患者、家族がこのような困難な決断を下すことができるよう支援することを目的としています。この声明では、広く受け入れられている生物医学倫理の原則の枠組みに基づいて、aducanumabの使用に関連する具体的な倫理的考察を行い、インフォームドコンセントに関する勧告を提示します。
Beneficence 与益原則
与益の倫理原則は、医師が科学的根拠に基づき、患者さんの医療上の最善の利益のために治療を提供することを求めています。aducanumabは、臨床的有用性の説得力のある証拠もなく、既知の有害性を伴って承認されました。脳神経内科医は、臨床試験が軽度認知障害（MCI）またはADによるごく初期の認知症（Mini-Mental State Examination score≥24, Clinical Dementia Rating 0.5）で、脳のβ-アミロイド沈着のバイオマーカーを有する患者を対象に、狭く選択されて行われたことを認識する必要があります。これらの基準以外では、安全性と有効性のデータが不足しており、脳内βアミロイド沈着がない患者さんに本剤を使用する生理学的根拠はありません。したがって、受益者利益の原則に基づき、ADによる中等度または進行性の認知症の患者さん、あるいは脳内βアミロイドのバイオマーカーによる証拠がない患者さんにaducanumabを提供することを保証する根拠は十分ではありません。
本試験の対象患者さんには、aducanumabが臨床転帰を改善することは証明されておらず、臨床的な有益性はわずかであることを理解する必要がある。また、ADの治癒や認知機能の回復の見込みはありません。aducanumabの2つの主要な臨床試験は、狭い範囲から選ばれた3,290人の患者さんが登録されたため、当初は小さな臨床差を検出するための検出力が設定されました。1つの試験では、18ヵ月中4ヵ月の差に相当する進行遅延が認められ、もう1つの試験では0ヵ月の差に相当する進行遅延が認められました。また、認知機能低下の停止ではなく、部分的な低下であるため、個々の患者さんにとって治療が臨床効果を上げているかどうかは不明である。
受益の原則に対するもう一つの大きな脅威は、金銭的な利益相反の可能性で、脳神経内科医が自身の個人的な利益ではなく、患者の医学的な利益のために治療を行うという義務を危うくする。利益相反のリスクは、臨床的有用性が確立されておらず、大きなリスクを伴い、かつ大きな金銭的インセンティブを伴う薬剤の場合には、特に深刻です。診療所は当初、平均的な体重の患者に対するaducanumabの卸売取得価格56,000ドルの103%で償還され、後に平均販売価格の104.3%で償還される予定である。特に販売価格の引き下げ交渉が可能なクリニックでは、輸液や画像診断などの専門家報酬やサービスを差し引いても、薬剤だけで患者一人当たり数千ドルの利益を実現することになる。特に、販売価格の引き下げ交渉が可能なクリニックでは、輸液や画像診断などの専門的なサービスを受ける前に、医薬品だけで患者1人あたり数千ドルの利益を得ることになる。患者への有益性が証明されていない治療を行うかどうかに完全に依存する収入源として、患者一人当たり数千ドルという値段は、脳神経内科医が治療に関する勧告を行う際にこれらの利害関係を開示する必要があるほど十分な大きな金額である。
Non maleficence 無加害原則
Aducanumab治療の主なメディカルリスクは、アミロイド関連画像異常（ARIA）と呼ばれる、脳浮腫、脳出血、またはその2つを組み合わせた脳の炎症です。これらの異常は、承認された用量のaducanumabを投与された患者さんの3分の1以上で発生し、ApoE4対立遺伝子の保有者ではリスクが増加します。臨床試験において、ARIAは通常スクリーニングMRIで偶然発見されましたが、aducanumabの全量投与を受けた患者さんの10人に1人に、頭痛、錯乱、めまい、視力変化、吐き気、嘔吐などの症状や徴候が認められました。まれに、重篤な症状として、痙攣、罹患した脳領域を参照できる焦点性神経障害、入院や集中治療などの措置を必要とする悪性高血圧が生じることがあります。ほとんどの場合、症状や画像所見はaducanumabの一時的な投与中止により消失または安定化しますが、全用量投与に割り付けられた患者の14人に1人は、持続的なARIAにより臨床試験から永久に除外されています。FDAの添付文書では、7回目と12回目の投与前にスクリーニングMRIを実施し、臨床試験で実施されたよりも頻度の低いモニタリングを行うよう求めています。これには、MCIやADによる軽度認知症の患者によく見られる非特異的な錯乱などの症状が含まれます。脳神経内科医は、潜在的な副作用やモニタリングの負担に関する情報を伝え、患者や家族が複雑な情報を身近な言葉で定量化できるように支援する必要があります。
医学的な害に加え、aducanumabの価格設定と適用範囲は、この非常に高価な薬剤の個々の患者およびシステムコストにメディケアがどのように対処するかによって、患者や家族に経済的な害を与える可能性があります。輸液サービス、繰り返しの画像診断、医学的管理（まれに重篤な症状に対する入院を含む）の料金を考慮すると、治療費は患者さん一人当たり年間10万ドルを超える可能性があり、メディケアは通常その80％を負担します。メディケア受給者の10%は従来のメディケアに加入しており、補助的な保険を持たないため、残り20%の費用負担要件に完全に晒される可能性がある。メディケア・アドバンテージ・プランに加入している受益者は、年間の自己負担上限額（ネットワーク内診療で7,550ドル、ネットワーク外診療で11,300ドル）に達するまで、自己負担をすることになる。メディキャップ、退職者給付、メディケイドの二重給付の受給者は、一部の共同保険料を負担することになるが、メディキャップや退職者給付の受給者は、アデュカヌマブの適用に対する保険料の負担が増加する可能性がある。患者や家族の中には、特に外来患者用のパートD処方ではなく、医師が管理するパートBの薬について、共同保険適用の詳細を知らない人もいるだろうし、予想外の大きな金銭的負担にさらされる可能性がある。脳神経内科医は患者や家族に治療費の全額がメディケアや保険でカバーされない可能性があることを伝え、共同負担の義務や治療を受けるかどうかの決定が金銭的にどのような影響を及ぼすかを理解することの重要性を強調すべきであろう。政策レベルでは、これらの負担を軽減するための方策を提案するために関係者が招集されているが、これらの取り組みが成功するかどうか、提案された救済策がどのような意図しない結果をもたらすかについては不明である。
Justice 正義
脳神経内科医はベッドサイドで資源配分を決定することはないが、臨床でのやりとりや幅広いパブリックアドボカシーにおいて、脳神経内科医は正義という倫理的原則に導かれるべきであろう。この原則は、脳神経内科医に、治療の利益、リスク、負担が公平に配分されているかどうかを考慮するよう求めるものであり、医療における歴史的不公平に対する認識が高まっていることから、特に注意が必要である。aducanumabの価格とADの高い有病率を考慮すると、控えめに見積もっても、医療システムのコストに多大な影響を与えることになります。65歳以上のAD患者さんは620万人、ADに起因するMCIを有する高齢のアメリカ人は約500万人いると言われています。これらの潜在的な患者のうち、開発者の予測を下回る20人に1人しかaducanumabを処方されなかった場合、メディケアによるこの薬剤の年間総支出は250億ドルを超えます。これは、2019年にメディケアが他のパートBまたはパートD医薬品をカバーするために支出した金額の3倍以上です。受益者が支払う自己負担額や他の臨床サービスを含めると、このごく一部の潜在的な患者を治療することで、米国の医療費総額は1.5%増加することになります。在宅医療補助者、介護者の賃金支援、法的支援、長期介護など、AD患者やその家族にとって差し迫った多くのケアニーズが慢性的に資金不足のままなのに、臨床効果が確立していない薬のために、納税者の負担を増やし、メディケア受給者の保険料を増加させることになるのです。
aducanumabの臨床試験への登録は、ヘルスケアにおいてあまりにもよく知られている歴史的な排除のパターンを反映していました。登録された被験者のうち、ヒスパニック系は3％未満、黒人または先住民は1％未満でした。このことは、十分な治療を受けていないグループの潜在的な患者から、提案された治療法の有益性と有害性に関する適切な情報を奪うだけでなく、これらの背景を持つ納税者に不当な負担を強いることになる。彼らは、自分のケースにおける相対的な安全性や有効性について結論を出すことができない介入に支払う、かなりの社会的コストを負担しているのである。
インフォームド・コンセントの合理的患者基準（米国の約半数の州における法的要件であり、より広範なインフォームド・コンセントの倫理基準）によれば、合理的な患者が治療の決定にとって重要であると考える情報を開示する義務が医師には課せられている。ヒスパニック系、黒人、先住民族の患者の多くは、アデュカヌマブに関するすべての入手可能な安全性データが、彼らの背景を持つ人々を事実上排除していることを重要な関連事項と考えていることでしょう。aducanumabの潜在的な有害性の大きさと不確実な有益性を考慮すると、臨床試験に十分に参加されていない集団の患者とのインフォームド・コンセントの会話には、これらの集団における安全性と有効性のデータがないことについての開示が含まれるべきです。