★虚血コンディショニング作用の心力学的解析：Cardiovasc Res. 2002 Aug 15;55(3):633-41.
Ischemic preconditioning reduces unloaded myocardial oxygen consumption in an in-vivo sheep model
Yoshihisa Tanoue, et al.
Cardiovasc Res. 2002 Aug 15;55(3):633-41.
要旨
この研究では、in-vivoのヒツジモデルを用いて、心室エネルギーに対する虚血プレコンディショニング（IP）の心保護効果を検討した。6頭のヒツジが5分間の大動脈クロスクランピングを3回行い，その後30分間の全体的心筋虚血とそれに続く再灌流によりIPを受けた。別の6頭のヒツジが対照となった。研究者らは左室圧-容積ループを測定し、収縮力、拡張機能、心室-動脈カップリング、心筋酸素消費量（MVO2）を評価した。その結果，IPは無負荷時のMVO2を減少させ，収縮力，拡張機能，心室-動脈結合を維持し，心筋虚血障害を減少させたことが示された。これらの所見は、IPによるunloaded MVO2の減少が心保護作用における重要なメカニズムであることを示唆している。
既存の研究との関連
この研究は、in-vivoの大動物モデルにおいて心室エネルギーと心筋酸素消費量に対する効果を証明することにより、虚血プレコンディショニングに関する一連の研究に追加するものである。GrundらやXuらによる先行研究では、さまざまな動物モデルにおいてIP後のMVO2の減少が示されているが、それらは負荷依存的であり、持続的虚血後の効果は評価されていない。今回の研究では、右心バイパスモデルを用いることで、負荷に依存しない測定が可能となり、IPの心保護メカニズム、特に心筋代謝とエネルギー動態への影響について、より包括的な理解が得られた。
Abstract
目的
虚血プレコンディショニング（IP）とは、虚血ストレスに対する心筋の適応を、短時間の虚血と再灌流によって行うものである。しかし，その心保護メカニズムは完全には解明されていない。われわれはin-vivoのヒツジモデルで心室のエネルギーに対するIPの効果を評価した。
方法
6頭のヒツジを用い，心肺バイパス中に5分間の大動脈クロスクランピングを3回行い，その間に5分間の再灌流を挟んだ。その後，正常体温下での人工心肺中に左室負荷を解除しながら30分間の大動脈クロスクランピングを行い，全心筋虚血を達成した。心肺バイパスからの離脱は再灌流の40分後に行った。ベースライン時，治療後（IPまたは時間を一致させた心肺バイパス），および再灌流後100分まで，右心バイパス準備中にコンダクタンスカテーテルを用いて左室圧-容積ループを測定した。収縮力，拡張機能，心室-動脈カップリングが評価された。心室エネルギー指標［心筋酸素消費量（MVO2）と収縮期圧-容積面積（PVA）の関係］についても評価した。前負荷を制御し、右心室を完全に減圧するために右心バイパスが導入され、それにより平行コンダクタンスの変動がなくなり、MVO2に対する右心室の寄与が最小化された。
結果
IPはunloaded MVO2（PVA非依存性MVO2）を減少させた。虚血再灌流後の収縮能，拡張機能，心室-動脈カップリングはIP群でコントロール群より良好に保たれた。
結論
IPは，in-vivoのヒツジモデルにおいて，30分間の全体的心筋虚血後のunloaded MVO2を減少させ，収縮力，拡張機能，心室-動脈結合を維持した。
Key figureの解説
Figure4では、減少したunloaded MVO2は虚血-再灌流後にベースラインに戻ったが、対照ヒツジのunloaded MVO2は虚血-再灌流後に著しく減少した。IPヒツジの収縮効率は実験を通して変化しなかったが、対照ヒツジのそれは虚血-再灌流後に低下した。IP後のunloaded MVO2の減少は、その後の持続的虚血ストレスに対してIPが心筋に誘導する心保護効果に関与している可能性がある。コントロールのヒツジにおける30分間の虚血後のunloaded MVO2の減少は、生存可能な心筋細胞数の減少を示しているのかもしれない。これらの結果から、IPは30分間の持続虚血後も心室のエネルギーを維持することが示唆された。
また、IPによって誘発された心筋の基礎代謝の低下は，その後の持続的虚血の間，心筋のATPをよりよく保存し，虚血再灌流後のLV収縮力，拡張機能，心室-動脈結合を維持することにつながるかもしれない。IPの心保護作用の正確な機序についてはまだ多くの疑問が残されているが，IP後のMVO2の減少は，本研究で示されたように，IPによる心保護作用の最も重要な機序の一つであるかもしれない。
Table2, Table3では心力学的検知が示されており、IP群の方がRP後の心筋仕事効率が良いことがSW/PVAから見て取れる。また、本研究の目的とは異なるが、いずれの状況であってもRP後拡張末期容積の増大と後負荷の上昇を見て取れる。Figure4で示唆された有効心筋細胞の残存数の低下など、さまざまな理由で心臓の負荷がRP後に増大することは間違いないのだ。
主要関連論文
Murry, C. E., Jennings, R. B., & Reimer, K. A. (1986). "Preconditioning with ischemia: a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium." Circulation. This seminal paper introduced the concept of ischemic preconditioning.
Grund, F., et al. (1996). "Mitochondrial oxygen consumption and contractile function of the myocardium after ischemic preconditioning in pigs." Cardiovascular Research. This study explored the effects of IP on MVO2 in an open-chest pig model.
Xu, Z., et al. (1998). "Ischemic preconditioning decreases oxygen consumption and alters mitochondrial electron transport chain activity in isolated rat hearts." Journal of Molecular and Cellular Cardiology. This paper investigated the effects of IP on MVO2 and mitochondrial function in isolated rat hearts.
Suzuki, M., et al. (1993). "Ischemic preconditioning and myocardial energetics." American Journal of Physiology. This study assessed the effects of IP on ventricular energetics using isolated canine hearts.
Hausenloy, D. J., & Yellon, D. M. (2004). "New directions for protecting the heart against ischemia-reperfusion injury: targeting the Reperfusion Injury Salvage Kinase (RISK)-pathway." Cardiovascular Research. This review discusses the molecular mechanisms underlying ischemic preconditioning and its potential therapeutic implications.
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