MYRIAD Clinical Trials 〜心臓手術における吸入麻酔(静脈麻酔bolusはあり)vs全静脈麻酔〜 ： N Engl J Med. 2019 Mar 28;380 (13):1214-1225.

Volatile Anesthetics versus Total Intravenous Anesthesia for Cardiac Surgery

Giovanni Landoni, et al.

N Engl J Med. 2019 Mar 28;380 (13):1214-1225.

要旨

待機的冠動脈バイパス移植術（CABG）を受けた5,400人の患者を対象とした多施設無作為化試験において、研究者らは、患者の転帰に対する揮発性麻酔薬（デスフルラン、イソフルラン、セボフルラン）と完全静脈麻酔の効果を検討した。主要評価項目は、術後1年におけるあらゆる原因による死亡率であった。その結果、1年後および30日後の死亡率に両群間に有意差は認められなかった。さらに、副次的転帰や心筋梗塞を含む有害事象の発生率にも有意差はなかった。この研究は、待機的CABGを受ける患者において、揮発性麻酔薬の使用は全静脈麻酔と比較して死亡を減少させることはないと結論づけた。

既存の研究との関連
この研究は、揮発性麻酔薬は心臓手術、特にCABGにおいてより大きな心筋保護をもたらし、リスクを減少させるという、前臨床研究、観察研究、小規模臨床試験に裏打ちされた広く信じられている信念に挑戦するものである。この研究結果は、揮発性麻酔薬の有益な効果を示唆するこれまでの研究と矛盾しており、臨床プロトコールを確立する前に、より大規模で厳密な試験を行う必要性を強調している。この論文はまた、他の薬剤の併用や揮発性麻酔薬の適用のばらつきなど、結果に影響を与えた可能性のある要因についても論じている。この論文は、CABG手術における麻酔投与の複雑さについて包括的な洞察を提供している。

本試験の問題点

統計方法
人口統計および基礎疾患の特性は、記述統計を使用して要約されます。カテゴリ変数は、絶対数およびパーセンテージで報告されます。2つの治療群を比較するための非調整単変量解析は、カイ二乗検定またはFisherの正確検定に基づいて行います。相対リスクおよび95%信頼区間は、対二表法を使用して対数正規近似を用いて計算されます。連続変数は、平均±標準偏差（SD）または中央値および四分位範囲（IQR）で報告されます。正規性は、視覚的ヒストグラム評価およびQ-Qプロットを使用して評価されます。群間差は、分布の正規性に従ってt検定またはWilcoxonの符号付順位検定を使用して評価されます。ステップワイズ選択を使用したロジスティック回帰モデルを用いて、治療効果および死亡率の予測因子を推定します。ランダム化前の臨床データおよびセンターは、単変量p値が<0.1であり、それらの間に相関がない場合にモデルに入力されます。共線性および過剰適合は、ステップワイズ回帰モデルおよびPearson相関検定を使用して評価されます。治療群（揮発性麻酔薬またはTIVA）は、多変量モデルに強制的に含められます。結果イベントが稀であることが判明した場合は、ポアソン回帰モデルが使用されます。イベント数が十分に多い場合は、古典的なロジスティック回帰が行われ、モデル内の共変量の数は、結果イベントの数に基づいて決定されます。
最近の大規模なRCT（CABGと経皮的介入を比較したもの15161718や、異なるCABG技術を比較したもの[19]）に基づいて、対照群（TIVA）での1年間の死亡率は3%であると仮定します。最近のメタアナリシス[20]および揮発性麻酔薬の使用による死亡率低下を示した大規模なレトロスペクティブ観察研究[21]の結果を受け、揮発性麻酔薬群では死亡率が3%から2%に減少すると仮定します。サンプルサイズの計算は、Pearsonのカイ二乗検定に基づき、両側α誤差を0.05、検出力を90%として行います。連続性補正を用いてグループごとに5300名、総計10600名の試験参加者が必要であると計算しました。最近の文献では、多施設RCTにおけるサンプルサイズ計算についての報告があるものの[25]、我々の競合登録試験では、参加施設数や各施設ごとの患者数が事前に不明であったため、この新しい方法を使用することができませんでした。そのため、上述の保守的なアプローチを採用し、より大きなサンプルサイズを得る結果となりました。
独立した安全委員会は、患者の25%（n=2650）、50%（n=5300）、75%（n=7950）の登録が完了した後、3回の中間解析を実施します。各中間解析でのデータ評価は、LanとDe Mets[26]のアルファ支出関数の概念に基づき、非常に保守的なO'Brien-Fleming Z検定境界[27]を使用します。最初の中間解析では、有効性停止ルールは非常に低いp値（p<0.000015）が必要となります。第2回の中間解析ではp<0.003が有効性停止ルールとして使用され、第3回の中間解析ではp<0.02が有効性停止ルールとして使用されます。研究者は中間解析結果には盲検化されたままです。

→本試験はtotal 5400名ほどとなったところで、有意差なしとの判断で、追跡が中止となっている。１年死亡率については良いが、副次的アウトカムについて評価をするのはいかがなものかとの論評がある。

吸入麻酔薬群の設定
本研究では、吸入麻酔薬単独使用ではなく、静脈麻酔薬＋吸入麻酔薬での比較となっている。静脈麻酔薬により吸入麻酔薬のコンディショニング作用打ち消しが言われているため、有意差がつくとは考えにくいのではないか？

Abstract

背景
揮発性（吸入）麻酔薬には心保護作用があり、冠動脈バイパス術（CABG）を受ける患者の臨床転帰を改善する可能性がある。

方法
13ヵ国36施設で実用的な多施設単盲検対照試験を行った。待機的CABGを受ける予定の患者を、揮発性麻酔薬（デスフルラン、イソフルラン、セボフルラン）を含む術中麻酔レジメンに無作為に割り付けるか、あるいは完全静脈麻酔に割り付けた。主要転帰は1年後のあらゆる原因による死亡であった。

結果
合計5400例の患者が無作為に割り付けられた：2709例が揮発性麻酔薬群に、2691例が全静脈麻酔群に割り付けられた。オンポンプCABGは64％の患者で施行され、心肺バイパスの平均時間は79分であった。両群はベースライン時の人口統計学的および臨床的特徴、心肺バイパスの持続時間、グラフト数に関して同様であった。2回目の中間解析の時点で、データ・安全モニタリング委員会は無益性を理由に試験を中止すべきであると勧告した。あらゆる原因による死亡に関して、1年後の時点では両群間に有意差はみられなかった（揮発性麻酔薬群2.8％、総静脈麻酔群3.0％；相対リスク、0. 94；95％信頼区間[CI]、0.69～1.29；P = 0.71）、5353例（99.1％）、または30日後（それぞれ1.4％および1.3％；相対リスク、1.11；95％CI、0.70～1.76）、5398例（99.9％）のデータが得られた。いずれの副次的アウトカムにおいても、また心筋梗塞を含む事前に規定した有害事象の発生率においても、両群間に有意差はみられなかった。

結論
待機的CABGを受けた患者において、揮発性薬剤による麻酔は全静脈麻酔に比べて1年後の死亡を有意に減少させることはなかった。

主要関連文献

1. Preclinical studies highlighting the cardioprotective effects of volatile anesthetics:

   • Objective: Investigate the effects of volatile anesthetics on myocardial cells under controlled laboratory conditions.

   • Methodology: Expose heart tissue or isolated heart cells to volatile anesthetics and then induce conditions mimicking cardiac stress or ischemia.

   • Findings: These studies might demonstrate that volatile anesthetics reduce damage to heart cells, preserve cell function, or activate specific protective pathways.

   • Significance: Such studies form the foundation for the belief that volatile anesthetics can protect the heart during surgeries.

2. Observational studies or meta-analyses suggesting reduced risks with volatile anesthetics during cardiac surgeries:

   • Objective: Examine past patient records or pool data from multiple smaller studies to determine the outcomes of surgeries where volatile anesthetics were used.

   • Methodology: Review large datasets from hospitals, surgical centers, or previously conducted studies.

   • Findings: Patients who received volatile anesthetics may show lower incidences of complications, better recovery rates, or fewer adverse events post-surgery.

   • Significance: Observational studies provide real-world evidence that supports or contradicts controlled trials, giving a broader understanding of an intervention's effectiveness.

3. Randomized controlled trials demonstrating the cardioprotective effects of specific anesthetic strategies:

   • Objective: Compare the outcomes of cardiac surgeries using different anesthetic protocols in a controlled setting.

   • Methodology: Randomly assign patients to receive either volatile anesthetics or another anesthesia type and monitor post-operative outcomes.

   • Findings: Volatile anesthetics might show superior performance in terms of fewer complications, reduced recovery time, or better patient well-being.

   • Significance: Randomized controlled trials provide a high level of evidence, allowing for causal inferences about the effects of an intervention.

4. Papers discussing the effects of concomitant drug administration on the efficiency of volatile anesthetics in cardiac surgeries:

   • Objective: Determine if the presence of other drugs affects the performance of volatile anesthetics.

   • Methodology: Administer volatile anesthetics alongside other common drugs (e.g., propofol) and monitor heart protection metrics.

   • Findings: Some drugs might enhance or diminish the cardioprotective effects of volatile anesthetics.

   • Significance: This informs anesthesiologists about potential drug interactions and helps in tailoring anesthetic protocols for individual patients.

5. Research discussing the reproducibility challenges of translating preclinical findings to human clinical trials:

   • Objective: Explore why findings in laboratory settings sometimes don't match outcomes in real-world clinical scenarios.

   • Methodology: Compare and contrast preclinical and clinical trial data, looking for inconsistencies and potential reasons behind them.

   • Findings: Various factors, from human biology differences to trial methodologies, might explain the discrepancies.

   • Significance: Understanding these challenges can guide future research and prevent the adoption of interventions based solely on preclinical evidence.