潜伏梅毒とタスキギー梅毒実験【14/365】
人類が読むべき重要論文の紹介。
Peterson SC. LATENT SYPHILIS. Can Med Assoc J. 1935;32(6):655-660.
「潜伏梅毒」
論文解釈
この論文が重要である理由は、その書き出しにある。
本稿の大部分は、国際連盟衛生部の管理の下に、USPHS(United States Public Health Service の協力を得て、主要な米国5大学による共同グループ診療所が実施した潜伏梅毒研究の知見を考察したものである。この研究は5年に亘る念入りな調査の成果である。このテーマは明瞭なデータに欠けていたこと、そして梅毒感染におけるこの段階に関する構想や見解が曖昧模糊とし、また拮抗していた事情により、この研究は正当なものとなった。
論文の出版は1935年である。「5年に亘る」ことから研究は少なくとも1930年前後に始まっている。1930年代に米国公衆衛生局が主導した梅毒研究と言えば？タスキギー梅毒実験だ。
タスキギー梅毒実験こと「タスキギーのニグロ男性における無治療状態の梅毒の研究」（英: Tuskegee Study of Untreated Syphilis in the Negro Male[注釈 1]）は、アフリカ系アメリカ人の人口比率が現在も圧倒的多数を占める (2010年国勢調査によると96％[1]) アラバマ州のタスキーギで、アメリカ公衆衛生局が主導し1932年から1972年まで実施された梅毒の臨床研究である。医療倫理的に大きな問題を抱えており、これは非倫理的な人体実験の一つとされている[2][3]。この研究調査の目的は、梅毒を治療しなかった場合の症状の進行を長期にわたり観察することであった。この研究に参加した黒人男性には、連邦政府が提供する医療が無償で受けられると説明されていた[4]。
全訳
本稿の大部分は、国際連盟衛生部の管理の下に、USPHS(United States Public Health Service の協力を得て、主要な米国5大学による共同グループ診療所が実施した潜伏梅毒研究の知見を考察したものである。この研究は5年に亘る念入りな調査の成果である。このテーマは明瞭なデータに欠けていたこと、そして梅毒感染におけるこの段階に関する構想や見解が曖昧模糊とし、また拮抗していた事情により、この研究は正当なものとなった。
1932年8月のジョンズ・ホプキンス病院紀要 に、Uno J. Wile博士が以下のように記している。
梅毒のこの段階について有能な梅毒学者達が考察しているものの、私が知る限りそれを記述したものは少ない、或いは皆無である。
英国性病学者の長であるHarrisonもまた最近の文献で、英国ではこの件をテーマにした臨床研究は現在実施されていないと認めている。しかし、今年ロンドンで出版されたGriffith Evansの書籍を再検討し、氏の結論を本稿に取り込んだ。
本研究に貢献したのは以下6団体である。
1）J. E. Moore博士率いるジョンズ・ホプキンス大学
2）John H. Stokes博士率いるペンシルベニア大学
3）H. N. Cole博士率いるメウェスタン・リザーブ大学
4）Paul O'Leary博士率いるメイヨー・クリニック
5）Uno J. Wile博士率いるミシガン大学
6）米国公衆衛生局
その中で最有力と私が考える結論を紹介し、続いて図表を幾つか示すこととする。
一般開業医が潜伏梅毒問題を徹底的に理解する重要性は以下の事実からも明らかである。診察する梅毒患者の凡そ3人に1人は潜伏期にある。Turnerによる1万人の患者を対象とした研究では、治療に訪れた男性の1/3、女性のほぼ半数に身体的証拠がなかった。潜伏梅毒および晩期梅毒患者の約半数は感染歴を報告していないこともまた事実である。従って、診察する梅毒患者の凡そ半数に疾患の身体的証拠がなく、50％は感染歴がないという以上の事実からも、梅毒のこの段階を慎重に考察する必要性があるのは確実である。
潜伏梅毒は、梅毒感染の生物学的経過という点でのみ正確に定義可能である。病原体が新たに人体に侵入すると、まずは接種部位で増殖が起こる。その後、リンパ管や血流に乗って播種される。通常の経過では、侵入口に下疳が形成され、鼠径腺炎が生じ、間隔を置いて梅毒第二期初期の皮膚、粘膜症状や全身症状が発現する。未治療の場合であっても、第二期の病変は数日から数か月に至るまでの様々な期間を置いて自然治癒する。その後数年間は何事もなく経過する。梅毒感染の明らかな身体的証拠がないか、或いは比較的少数例で二次的再発が生じるが、通常は軽微で一過性であり、大半は粘膜に限局している。最終的にはこうした現象すらも発生しなくなり、完全な休眠期が続く。これを潜伏期という。
潜伏梅毒は以下に分類されよう。
1）臨床的潜伏性
2）血清学的潜伏性
3）病理学的、生物学的潜伏性
これら3つの用語は相互に互換不可能である。
臨床的潜伏性とは「臨床的に認識不可能な梅毒感染」に他ならない。血清学的潜伏性とは、血液検査、脊髄液検査陰性を意味する。病理学的、生物学的潜伏性とは、身体組織にスピロヘータが認められながら炎症反応が起こらず、宿主と侵入微生物との均衡が保たれている状態を指す。本稿では、「潜伏性」とは臨床的潜伏性のみに言及して解釈されなければならない。
潜伏梅毒の臨床診断では、循環器系や神経系、特殊感覚の検査に特に重点を置いた最も綿密な身体検査であっても、この疾患に帰する確実な病変が顕現せず、かつ血清学検査の陽性、或いは陰性の場合における治療不十分な明確な感染歴、女性なら梅毒児童の出産によって診断が下される。従って、実地医学の立場から、潜伏の定義に「臨床的に認識不可能な梅毒感染」以上のものはない。
脊髄液異常や、心臓病変のある患者は例外である。脊髄液の細胞やタンパク質の増加、ワッセルマン検査陽性、コロイド曲線の異常は、Treponemaの中枢神経系への浸潤を意味するだけでなく、仮に神経損傷の客観的な臨床証拠がなくとも実組織の障害を意味することは、多少なり一般に認知されている。このような脊髄液異常のある患者を潜伏梅毒と正しく分類することはできない。
神経梅毒の臨床的証拠のない脊髄液異常のある状態は「無症候性神経梅毒」と知られている。これは潜伏梅毒の診断がされた患者の15%に見られた。神経系の明白な臨床的損傷が顕現する何年も前から脊髄液異常がある事実からも、定期的な腰椎穿刺の重要性や、梅毒初期/後期を問わず全ての患者に対して穿刺を行う絶対的な必要性は明らかである。潜在的麻痺狂・脊髄癆患者は感染後1年以内に認識可能である。これは、傷害がもはや取り返しのつかない15年後に認識されるより望ましいのは疑いがない。潜伏梅毒が定期的な血液ワッセルマン検査でのみ認識可能であるように、潜伏神経梅毒もまた定期的な脊髄液検査でのみ発見可能である。臨床症状や徴候が出現する前に認識できれば、適切な治療法の変更により通常は、実際にはほとんどの場合、その出現を防ぐことが可能である。梅毒診断が下された全ての患者に定期的脊髄穿刺を怠った医師は実に職務怠慢である。
脊髄液が正常と判明した後に予想することを知るのもまた重要である。初期梅毒患者の脊髄液が6か月から1年に渡る治療の後に正常だと分かったとして、(極少数の例外を除き)通常の定期診療が実施されていれば以降も正常だと分かるだろう。当初の脳脊髄液検査が陰性であり、臨床的再発の証拠もなく、そして血液ワッセルマン検査が持続的に陰性のままであれば、治療後1年の経過観察の終わりまで腰椎穿刺を繰り返す必要はない。この検査で再度陰性であれば一般の患者で検査を繰り返す必要はない。罹病期間が4年以上の患者の脳脊髄液が正常と判明し、患者に明らかな神経学的障害がなければ、腰椎穿刺を再度行う必要はない。梅毒初期でも後期でも脳脊髄液検査が陰性であれば、その後は脊髄液の異常が発生する
髄液の検査で陰性結果が出た場合、初期または後期の梅毒において、髄液中の異常な変化がその後発生する可能性が低いという実質的な保証が得られるだけでなく、神経障害の深刻な兆候や症状が後に現れる可能性も同様に低くなる。
梅毒の初期でも後期でも、脳脊髄液の検査が陰性であれば、その後に脳脊髄液に異常が生じることはない。 髄液が陰性であることが以前に知られている患者に、タブや麻痺が出現することはない。 大動脈弁閉鎖不全症や動脈瘤を発症する前に単純な大動脈炎を認めるなど、心血管梅毒の早期診断がさらに臨床的に進歩すれば、この分野の患者の多くは潜在梅毒の診断カテゴリーから除外される傾向にある。
おそらく、患者自身の防御機構は、初期梅毒の病変が進行し治癒するまでは完全に確立しない。この期間は個人によって異なるが、4年目には確実に完了する。したがって、初期潜伏期と後期潜伏期の感染の日付を区切る点として、この時期がほぼ任意に選ばれている。
人間の無症状感染は、記憶力のなさか、意図的なごまかしを意味すると考えられていた。 しかし現在では、動物が実際に感染していても、侵入口やその他の場所に明らかな病変がないことが証明され、患者の否定的な話は新たな重要性を持つようになった。 無症状感染は人間にも起こるだけでなく、頻繁に起こる。 このことの重要性は、このような人々が梅毒患者であると認識されるのは、他の疾患によって医学的助言が必要となったときに血清学的検査を定期的に受けたり、晩期梅毒の病変が現れたりした偶然にすぎないという事実と、明らかな病変がないにもかかわらず、少なくとも場合によっては保菌者として働き、他の人に病気を感染させる可能性があるという事実にある。 これは特に女性に当てはまり、次世代への感染の危険性が高い。
われわれの専門職としての理想は、早期診断と早期適切な治療の普遍的適用による梅毒の根絶である。 この理想を実現するためには、無症状の感染者がかなりの割合を占めることが主要な障害であり、実際、克服できない唯一の障害である。 血液の血清学的検査を定期的に実施することの拡大を主張する正当な理由があるとすれば、それである。
様々なタイプの後期梅毒、特に心血管梅毒と神経梅毒の患者グループの既往歴を分析すると、その大多数が過去に治療を受けたことがなく、初期梅毒に対する適切な治療の現代的標準に近いものを受けたことのある患者はほとんどいないことがわかるのは、よくある経験である。
ある疾患の治療結果を適切に評価するためには、治療を行わなかった場合に起こりうる結果を知ることが不可欠である。 これはノルウェーのBruusgaardによって示されている。 彼のデータは、おそらく今後記録される唯一のものであろう。というのも、初期の梅毒は近代的な治療によって治癒する可能性が高いため、治療の省略は正当化できないからである。
Bruusgaardが関係しているオスロ病院の梅毒診療所は、安定した、よく教育された人々にサービスを提供している。この診療所には長年有能な医師が勤務しており、1891年から1916年の間、その主任であったBoeck医師は、初期の梅毒患者は、当時流行していた水銀療法と同様に、何も治療しなくてもよくなると考えていた。 この数年間に、原発性梅毒または続発性梅毒と診断された2,181人の患者がオスロ診療所に入院した。 その多くは治療を受けなかった。 少量の水銀の経口投与、ヨウ化カリウムの経口投与、あるいはその両方を受けた者もいたが、実際上は、これらの患者は無治療であったといえる。
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1925年から1927年にかけて、ブルースガードは当初の2,181人の患者のうち473人を追跡調査することに成功した。 このうち39人は生存しており、心臓血管系と神経系に特に重点を置いて、身体的な再検査が行われた。 そのうち164人は死亡していた。 そのほとんどはオスロ病院で死亡したもので、死因はわかっていた。 患者の大部分は再検査を受けたか、感染後20年以上経過してから死亡していた。 全体の37％は晩期梅毒の活動性病変を発症していた。22％は何らかの無関係な原因で死亡しており、このグループの半数近くは感染後20年以上病変を発症せずに生存していた。 14％では、感染の唯一の証拠は血液中のWassermann反応が持続的に陽性であった。27％では、治療を受けていないにもかかわらず、「臨床的停止」または「治癒」が起こったようであった。 これは、梅毒の治療を放棄する論拠として解釈されるものではない。自然に達成できる結果は、適切な治療によって大幅に改善できる。実際、治療を早期に開始でき、継続的かつ十分に長期間行うことができれば、ほぼ100パーセントの確率で治癒できるという証拠がある。潜伏梅毒に関しては、明らかな後期梅毒の患者はすべて潜伏期を経ていることは明らかである。 あらゆる大規模な梅毒クリニックの臨床材料のおよそ3分の1は、明らかな後期梅毒の病変を持つ患者で占められているが、彼らは数ヶ月または数年前に診察を受けていれば、潜伏梅毒と診断されていたであろう。したがって、潜伏梅毒における治療の目的は、個々人の立場から、宿主と寄生虫の間の調和が実際よりも見かけ上であること、穏やかな外面の下で重要な臓器に緩慢な線維性変化が起こっていること、そして梅毒が潜伏しているといえるのは、現在存在し、発育過程にある病理学的変化が、われわれの比較的肉眼的な臨床的アプローチ方法では認識できないという意味においてのみである。 Warthinは、潜伏梅毒の病理学的変化をさまざまな臓器で非常に高い頻度で発見しており、その範囲は肝臓で30％、精巣で80％、大動脈で90％であった。また、治療を受けた患者の組織にこれらの変化が現れることを強調し、可能であれば、病気の後期病変の発生を予防し、完全に良好な結果を得る可能性を高め、公衆衛生の観点から、他の人への病気の感染を防ぐことを目的としている。
ほとんどの場合、この病気は5年を超えない期間、頻度を減らしながら感染することは事実であろうが、それでも、無症状の感染による結婚相手への危険はかなりのものである。 明らかな病変がなくても、粘膜表面や精液から遅れて感染する可能性は否定できない。 同様に重要なのは、潜伏梅毒の女性による次世代への感染である。 未治療の梅毒女性が生きている健康な赤ちゃんを産む確率はわずか16％であるのに対し、平均的な非梅毒女性では76％である。 この陰鬱な現状は、妊娠中の母親の治療によって完全に変えられる可能性があることは間違いない。
潜伏梅毒の病理学はWarthinによって広範囲に研究されている。 彼は「治癒した」梅毒と未治療の梅毒を示した。 現在では、掌蹠梅毒トレポネーマは、活動的な渦巻き期と休眠顆粒交代期という発育周期を経ることが認められている。 梅毒の臨床的記述は、螺旋とワッセルマン反応陽性に見られる症状に関するものであった。 梅毒の既往歴と他の臨床症状が常に関連していることから、「傍梅毒」や「準梅毒」という用語が使われるようになった。 この場合、螺旋は必ずしも見られず、Wassermann反応が陽性になることもあまりない。 これらの病態は顆粒状ウイルスの存在に起因している可能性が高い。
病気の歴史は、著しい進化を遂げてきた。15世紀にヨーロッパで発生した大規模なパンデミックでは、高い初期死亡率が示されたが、その病原性は徐々に弱まった。300年後、神経症状が初めて記述された。1834年、ラレマンドが初めて髄膜炎を指摘した。私たちの病院の外来診療科では、ゴム腫や骨壊死はほぼ消滅した。L. W. Harrisonは、現在の見解を次のように表現している。「梅毒の傾向は、外見上の症状に関しては潜在化する傾向にある。動物実験では、一定の割合で梅毒感染が最初から潜在化することが示されている。そのため、硬結が現れないことは、感染していないことの証拠とはならない。」
病理学がこの変化の鍵を握っている。 それは、ウイルスをリンパ系に閉じ込めようとする身体の力が強くなっていることにある。 気管支周囲腺や縦隔腺はスピロヘータを貯蔵する貯蔵庫となる。 梅毒ウイルスが大動脈の特定の部位に分布するようになるのは、胸部と腹部という2つの主要なリンパ管からである。 「キャリー・クームス（Carey Coombs）はリンパ管仮説を次のようにまとめている： 「梅毒性大動脈炎の大動脈周囲起源は認められている。 梅毒性大動脈炎の特徴的な徴候である細胞浸潤は、縦隔リンパ管から大動脈の方向に湧き出し、外膜の外面に積み重なる。 「従って、病理学的証拠から、神経性嚥下障害、神経性消化不良、痙攣性結腸、慢性腹痛などを、少なくともいくつかの例では、交感神経系の梅毒性浸潤に起因すると考えるのは不合理ではない。
ヨウ化物を含む抗らい病治療は、古典的な梅毒以外の多くの症状にも有効であることが多い。このような治療の成功は、感染が軽度でワッセルマン試験が陰性であり、スピロヘータがもはや証明できない梅毒患者が多数存在するという考えの根拠となっている。キルダフは次のように書いている。「潜伏梅毒患者は、梅毒の症状とはまったく思えない症状について、医療相談を受ける可能性は低くない。胃の不調、漠然とした移動性の痛み、高血圧などである。そして、患者はしばしば、訴えている症状に対して治療を受けることになる。」 ストークスとブラウンは、主な訴えが胃の不調である200人の梅毒患者について詳細を述べている。主な訴えは胸焼け、げっぷ、痛み、吐き気、消化不良といった古典的な症状であった。このうち35人は不必要な手術を受けていた。さらに重要なのは、この論文の観点から見ると、彼らの調査期間中にメイヨークリニックで胃神経症または機能性胃腸症と診断されて入院した患者の50パーセントが潜在的な梅毒患者であることが判明したという彼らの主張である。
梅毒と結核の感染と発病を並行させることは興味深く重要である。 定期的なツベルクリン反応検査と剖検調査によれば、成人の約80〜90％が結核に感染している。 結核性疾患の罹患率、すなわち感染によって発病した患者の数を決定するのはより困難であるが、おそらく人口の3〜6％を超えることはないだろう。 したがって、結核に感染して実際に発病する確率は15人に1人以下である。
梅毒の場合は状況が異なる。 推定できる限りでは、成人人口の約10％が梅毒に感染している。 初期の梅毒の病変は重要でないとして無視するとして、入手可能な最新の研究によれば、感染者の約50％が未治療の場合、何らかの晩期病変を発症し、約25％の晩期病変が部分的または全体的に無力化または致死的となる。 結核感染の15分の1の確率ではなく、2分の1の確率でしか発病しないのだから、梅毒感染の実験室的証拠である潜伏梅毒の血液ワッセルマン陽性を軽々しく否定できないことは明らかである。 これは感染の確実性だけでなく、発病の可能性も意味していると解釈しなければならない。 血液ワルセルマン検査陽性は、ツベルクリン検査陽性よりもはるかに重大な所見である。 予後の観点からは、その意義は喀痰陽性に匹敵する。
初期の梅毒とは対照的に、潜伏期間が確立した後の治療の目的は、もはや根本的な「治癒」ではなく、むしろ臨床的な阻止と他者への感染の予防である。 - しばしば疑問が投げかけられる： 非活動性梅毒はまったく治療しなくてよいのか？ 非活動性梅毒を治療すべき理由はすでに述べたとおりであるが、治療群と非治療群の結果を比較すれば、さらに多くの理由が得られるであろう。
感染期間、時間の経過、患者の性別、妊娠の有無は、すべて治療結果に影響を及ぼす。潜伏期間が短い場合よりも長い場合の方が、臨床結果は良好である。治療中または治療後に妊娠した女性は、妊娠したことのない女性よりも、明らかに良好な臨床結果が得られる。
潜伏梅毒の治療において、重金属はヒ素よりも重要な役割を果たす。 ネオアルスフェナミンを20～30回注射し、大量のビスマスを併用することで、おそらく最大の効果が得られる。 潜伏期の初期には、休薬期間のない継続的な治療が望ましいと思われる。 後期潜伏期には、休息期間も許される。
おそらく、水銀またはビスマスから治療を開始するのが望ましい。 ネオアルスフェナミン、ビスマス、水銀の相対的な治療指数は、10 - 7 - 3と推定されている。 治療開始後1年間はヒ素と重金属の投与を継続し、その後はビスマスのみを使用することができる。 ヨウ化カリウムを1回20粒、1日3回、よく希釈して2～3週間投与するコースは、治療の補助として有用であり、年に2回投与すべきである。 血清学的な経過に関係なく、概説した治療を行うべきである。 コールや他の多くの医師は、ビスマスを年1回、数年間、経過観察することを勧めている。
血清学的反応にかかわらず、潜伏梅毒患者には、より穏やかな治療でも、顕著な全般的改善がみられる。 治療開始後数週間すると、以前は気分が悪いと自覚していなかったが、今はとても気分がよい。 漠然とした不快感や倦怠感は消えた。 実際、よく眠れるようになり、体重も増え、顔色もよくなった。 この変化は、明らかに全身感染症の真の改善であり、持続的な増加である。
結論
本研究は以下のことを実証したように思う。
1．潜伏梅毒は極めて重要な問題であること
2．潜伏梅毒に関する明瞭な知識がこれまで深刻に不足していたこと
3．全症例で治療が推奨されること(高齢者や重篤な合併症がある場合を除く)
4．予後良好であり、治療結果は非常に満足のいくものであること。
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