松廼屋｜論点解説 薬剤師国家試験対策ノート問107-175【薬剤】論点：フェニトインの血中濃度予測
第107回薬剤師国家試験｜薬学理論問題 /
問175
Q. フェニトイン100mg錠を1回1錠、1日3回服用するところ、誤って1回1錠、1日2回しか服用していなかった。その時の患者のフェニトインの血中濃度は4μg/mLであった。この患者が処方どおりに1日3回服用した場合のフェニトインの血中濃度(μg/mL)として、最も近い値はどれか。1つ選べ。
ただし、フェニトインの血中濃度は定常状態における平均値であるものとし、フェニトインの体内からの消失はMichaelis-Menten式で表され、Michaelis定数を4μg/mL、バイオアベイラビリティを100％とする。
選択肢｜
6 μg/mL
12 μg/mL
16 μg/mL
20 μg/mL
24 μg/mL
こんにちは！薬学生の皆さん。
Mats & BLNtです。
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苦手意識がある人も、この機会に、薬学理論問題【薬剤】 を一緒に完全攻略しよう！
今回は、第107回薬剤師国家試験｜薬学理論問題 / 問175、論点：フェニトインの血中濃度予測を徹底解説します。
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松廼屋｜論点解説 薬剤師国家試験対策ノート問107-175【薬剤】論点：フェニトインの血中濃度予測
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設問へのアプローチ｜
第107回薬剤師国家試験の問175（問107-175）では、フェニトインの血中濃度予測に関する知識を問われました。
薬物動態のうちのTDM（Therapeutic Drug Monitoring）からフェニトインの血中濃度予測に関する論点が計算問題で問われた問題でした。
でも、ここで焦ってはいけません。まず、論点を確認しましょう。
総合的な論点
この問題の論点は、TDMにおいて、フェニトインの投与回数変更に伴う血中濃度の変化をMichaelis-Menten式を用いて正確に予測することができるかを評価する。
フェニトインの投与回数変更に伴う血中濃度の変化をMichaelis-Menten式を用いて正確に予測するためには、フェニトインの非線形な血中濃度推移の近似モデルであるMichaelis-Menten式の定義をすべて理解している必要があります。
フェニトインの非線形な血中濃度推移の近似モデルであるMichaelis-Menten式の定義をすべて覚えていない限り、解けません。
…覚えれば、いいんです。
👑👑👑🥹👑👑👑
はじめましょう。
薬剤師国家試験の薬学理論問題【薬剤】からフェニトインの血中濃度予測を論点とした問題です。
なお、以下の解説は、著者（Yukiho Takizawa, PhD）がプロンプトを作成して、その対話に応答する形でGPT4o & Copilot が出力した文章であって、著者がすべての出力を校閲しています。
GPT4oの製造元（Open AI）がはっきりと宣言しているように、生成AIは、その自然言語能力および取得している情報の現在の限界やプラットフォーム上のインターフェースのレイト制限などに起因して、間違った文章を作成してしまう場合があります。
疑問点に関しては、必要に応じて、ご自身でご確認をするようにしてください。
松廼屋｜論点解説 薬剤師国家試験対策ノート問107-175【薬剤】論点：フェニトインの血中濃度予測｜matsunoya (note.com)
Here we go.
Q. フェニトイン100mg錠を1回1錠、1日3回服用するところ、誤って1回1錠、1日2回しか服用していなかった。その時の患者のフェニトインの血中濃度は4μg/mLであった。この患者が処方どおりに1日3回服用した場合のフェニトインの血中濃度(μg/mL)として、最も近い値はどれか。1つ選べ。
ただし、フェニトインの血中濃度は定常状態における平均値であるものとし、フェニトインの体内からの消失はMichaelis-Menten式で表され、Michaelis定数を4μg/mL、バイオアベイラビリティを100％とする。
選択肢｜
6 μg/mL
12 μg/mL
16 μg/mL
20 μg/mL
24 μg/mL
■科目｜ 薬剤｜問 107-175
■■GPT4o
■論点｜フェニトインの血中濃度予測
この問題の論点は、フェニトインの投与回数変更に伴う血中濃度の変化をMichaelis-Menten式を用いて正確に予測することです。
■解説1｜
抗てんかん薬であるフェニトインの医療用医薬品添付文書「アレビアチン錠25mg／アレビアチン錠100mg」によれば、定常状態におけるフェニトイン血中濃度と投与量の関係は、Michaelis-Menten式
C＝Km・D/(Dmax-D) …(式1)
を用いた曲線で近似されます。※引用元：医療用医薬品添付文書
「アレビアチン錠25mg／アレビアチン錠100mg」
有効血中濃度付近では、投与量の増減が血中濃度に及ぼす影響は極めて大きい。
また、定数Dmax、Kmの個人差は大きく、さらに成人に比較して年少児ほどDmaxの値は大きくなる。
このため、フェニトインの血中濃度測定（TDM）が、至適投与量の検討ないしは中毒症状発現防止に役立てられている。
C＝Km・D/(Dmax-D) …(式1)
ここで、
Cは定常状態の血中濃度（μg/mL）、
KmはMichaelis定数（μg/mL）、
Dは1日投与量（mg/day/kg）、
Dmaxは1日に代謝される最大量（mg/day/kg）
患者が1日2回服用していたときのフェニトインの血中濃度は4μg/mLであり、このときの1日投与量Dは200mg（100mgを2回）/体重(kg)です。
これを基にDmaxを求めます：
C＝Km・D/(Dmax-D)
4=4・200/W/(Dmax-200/W)
4・Dmax-800/W=800/W
Dmax=400/W
■解説2｜
次に、処方通り1日3回服用する場合の血中濃度を計算します。
このときの1日投与量Dは300mg（100mgを3回）です。
Dmaxが400/W（mg/day/kg）であることを考慮し、次のように計算します：
C＝Km・D/(Dmax-D)
C=4・300/W/(400/W-300/W)
C=12μg/mL
計算結果から、フェニトインの血中濃度は12μg/mLです。
フェニトインの有効血中濃度範囲は10～20μg/mLが目安とされており、12μg/mLは適切な範囲内にあります。
■結論｜
正しい選択肢は、2です。
■Lecture｜
論点解説 フェニトイン 100mg錠のTDM
フェニトインのTDMについて （論点解説｜選択肢2(i)）
論点解説｜選択肢2-1. 有効血中濃度
てんかんの重症度や症例によって違いはあるが、一般に成人の強直間代発作に対しては10～20μg/mLが目安として示されている。
論点解説｜選択肢2-2. 投与量と血中濃度との関係
定常状態におけるフェニトイン血中濃度と投与量の関係は
Michaelis-Menten式
C＝Km・D/(Dmax-D)
を用いた曲線（図）で近似され、有効血中濃度付近では、投与量の増減が血中濃度に及ぼす影響は極めて大きい。
また、定数 Dmax、Km の個人差は大きく、さらに成人に比較して年少児ほどDmaxの値は大きくなる。
このため、フェニトインの血中濃度測定が、至適投与量の検討ないしは中毒症状発現防止に役立てられている。
論点解説｜選択肢2-3. 定常状態の血中濃度の算出
TDMにおいて以下の計算ができます。
PHTの体内動態を表すモデル：
Michaelis-Menten式
C＝Km・D/(Dmax-D)
D: 単位体重当りの1日投与量(mg/kg/day)
C: 定常状態血中濃度(μg/mL)
Dmax: 1日に代謝しうる最大投与量(mg/kg/day)
Km: 1/2Dmaxに達する血中濃度(μg/mL)
例：
フェニトイン 100mg錠を1回1錠、1日2回服用時の患者のフェニトインの血中濃度は 4μg/mLであった。
この患者が、フェニトイン 100mg錠を1回1錠、1日3回服用した場合のフェニトインの血中濃度(μg/mL)が有効血中濃度の範囲に入るか予測したい。
フェニトインの投与量(mg/kg/day)と定常状態血中濃度(μg/mL)との関係はフェニトインの体内動態を表す近似モデルとしての Michaelis-Menten式で表される。
フェニトインの血中濃度は定常状態における平均値であるものとし、Michaelis定数Kmを4μg/mL、バイオアベイラビリティを100％とする。
(1) 1日投与量 D=100×2/W
C＝Km・D/(Dmax-D)
4=4・200/W/(Dmax-200/W)
4Dmax=4・200/W+4・200/W
Dmax=400/W
(2) 1日投与量 D=100×3/W
C＝Km・D/(Dmax-D)
C=4・300/W/(400/W-300/W)
C=12μg/mL
Ref.
医療用医薬品添付文書 アレビアチン錠25mg／アレビアチン錠100mg
https://www.pmda.go.jp/PmdaSearch/iyakuDetail/400093_1132002F1037_1_21#HDR_Pharmacokinetics
フェニトイン 100mg錠の開発の経緯および製品の治療学的特性ならびに薬物動態 （論点解説｜選択肢2(ii)）
論点解説｜選択肢2-4. フェニトインの開発の経緯および製品の治療学的特性
開発の経緯
フェニトイン（Phenytoin）は1908年にBiltz.H.によって初めて合成されました。この薬剤はヒダントイン誘導体系の一つであり、最初は2,5-diethyl-5-phenylhydantoin（Nirvanol）として1916年に抗てんかん薬として使用されました。初期には睡眠薬としての効果が検討されていましたが、1938年にMerrittとPutnamによる動物実験で電撃けいれんを抑制する効果が発見され、その後、てんかん患者に対する有効性も確認されました。この発見により、フェニトインは抗てんかん薬として広く使用されるようになりました。
住友ファーマ株式会社は1940年から「アレビアチン」という名称でフェニトインを販売しており、2001年には医療事故防止対策の一環として製品名を「アレビアチン錠100mg」に変更しました。同様に、1997年に発売された「アレビアチン10倍散」も2001年に「アレビアチン散10%」に名称変更されました。
製品の治療学的特性
フェニトインはてんかんの様々な発作に対して有効です。具体的には、以下のような効果が認められています：
けいれん発作（強直間代発作、焦点発作）
自律神経発作
精神運動発作
これらの効果により、フェニトインはてんかん治療の重要な薬剤として位置づけられています。
しかし、重大な副作用も報告されています。具体的な副作用には以下のものが含まれます：
中毒性表皮壊死融解症（TEN）
皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）
過敏症症候群
SLE様症状
再生不良性貧血
汎血球減少
無顆粒球症
単球性白血病
血小板減少
溶血性貧血
赤芽球癆
劇症肝炎
肝機能障害
黄疸
間質性肺炎
悪性リンパ腫
リンパ節腫脹
小脳萎縮
横紋筋融解症
急性腎障害
間質性腎炎
悪性症候群
論点解説｜選択肢2-5. フェニトイン 100mg錠の薬物動態
血中濃度の推移
治療上有効な血中濃度
成人の強直間代発作に対して、一般に10～20μg/mLが治療上有効とされる。
本剤の成人に対して承認されている用法及び用量は、200～300mg/日を毎食後3回に分割経口投与である。
臨床試験で確認された血中濃度
健康成人が錠100mgを1錠（フェニトインとして100mg）空腹時に投与した場合、Tmax（最高血中濃度到達時間）は4.2時間、Cmax（最高血中濃度）は1.87μg/mL、t1/2（半減期）は13.9時間。
健康成人が散10%を1g（フェニトインとして100mg）空腹時に投与した場合、Tmaxは3.9時間、Cmaxは2.00μg/mL、t1/2は13.9時間。
健康成人が錠25mgを4錠（フェニトインとして100mg）食後に投与した場合、Tmaxは3.1時間、Cmaxは2.23μg/mL、t1/2は10.7時間。
中毒域
血中濃度が20μg/mL以上で中毒域となる。
吸収
バイオアベイラビリティ
アレビアチン錠100mg：
AUC＝45.7μg･h･mL-1（健康成人、空腹時100mg 1回投与）
アレビアチン散10%：
AUC＝45.1μg･h･mL-1（健康成人、空腹時100mg 1回投与）
アレビアチン錠25mg：
AUC＝41.2μg･h･mL-1（健康成人、食後100mg 1回投与）
吸収部位は消化管で、吸収率はほぼ全量。
分布
血液―脳関門通過性
脳内濃度/血漿中濃度比は0.75または1.04。
血液―胎盤関門通過性
フェニトインを200mg/日服用していた母親から生まれた新生児の臍帯血濃度は母体血濃度の約0.97倍。
乳汁への移行性
フェニトインを服用していた母親の母乳中濃度は血清中濃度の約18.1%。
髄液への移行性
血液中から髄液への移行率は約10%。
唾液への移行性
長期服用患者の唾液内濃度は血漿中濃度の約10%。
血漿蛋白結合率
約90%（in vitro、ヒト血漿）。
代謝
代謝部位及び代謝経路
主に肝臓で水酸化され、5-(p-hydroxyphenyl)-5-phenylhydantoin（HPPH）となり、大部分がグルクロン酸抱合される。
代謝に関与する酵素
主にCYP2C9および一部CYP2C19が関与。フェニトインはCYP3AおよびCYP2B6の誘導作用を有する。
代謝物の活性
フェニトインの主代謝物HPPHには薬理活性はない。
排泄
排泄部位及び経路
主に尿中に排泄される。
排泄率
投与後6日間で尿中に総HPPHとして96.9～99.0%、フェニトインとして0.4～0.7%が排泄される。
排泄速度
健康成人にフェニトイン100～250mgを1回経口投与した場合、投与後24時間までに尿中に総HPPHの35.8～66.8%が排泄され、48時間までに81.4～90.1%、72時間までに94.3～100%、96時間までに98.8～100%が排泄される。
相互作用
フェニトインはCYP2C9およびCYP2C19で代謝され、CYP3AおよびCYP2B6の誘導作用を有する。また、P糖蛋白の誘導作用を示す。
Ref.
インタビューフォーム アレビアチン散10％_2024年2月
フェニトイン (pmda.go.jp)
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では、問題を解いてみましょう！
すっきり、はっきりわかったら、合格です。
第107回薬剤師国家試験｜薬学理論問題 /
問175
Q. フェニトイン100mg錠を1回1錠、1日3回服用するところ、誤って1回1錠、1日2回しか服用していなかった。その時の患者のフェニトインの血中濃度は4μg/mLであった。この患者が処方どおりに1日3回服用した場合のフェニトインの血中濃度(μg/mL)として、最も近い値はどれか。1つ選べ。
ただし、フェニトインの血中濃度は定常状態における平均値であるものとし、フェニトインの体内からの消失はMichaelis-Menten式で表され、Michaelis定数を4μg/mL、バイオアベイラビリティを100％とする。
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松廼屋｜論点解説 薬剤師国家試験対策ノート問107-175【薬剤】論点：フェニトインの血中濃度予測｜matsunoya (note.com)
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