松廼屋｜論点解説　薬剤師国家試験対策ノート問 106-103【化学】補足資料：アルケンの酸化 - エポキシ化と水酸化

2024年11月23日 12:47

こんにちは！薬学生の皆さん。
Mats & BLNtです。

matsunoya_note から、薬剤師国家試験の論点解説をお届けします。
苦手意識がある人も、この機会に、薬学理論問題【化学】を一緒に完全攻略しよう！
今回は、第106回薬剤師国家試験｜薬学理論問題 / 問103【化学】、論点：アルケンの酸化 / エポキシ化・水酸化 / ジアステレオマー・エナンチオマー / ラセミ体・meso化合物 / syn付加反応・anti付加反応を徹底解説します。

今回は、徹底解説の前に補足として、まず、アルケンの酸化におけるエポキシ化と水酸化について、基本的な知識を復習しましょう。
下記のサイトに詳しい専門的な解説があります。
お時間があれば、一読することをお勧めします。
今回の論点解説では、下記の出典から、問106-103を解くために科学的根拠として必要なポイントを抜粋して和訳し整理したものをお届けします。
この補足資料で学習した後に、まずは自分で問106-103を解いてみてください。

Let’s challenge!

Oxidation of Alkenes - Epoxidation and Hydroxylation

出典：8.7: Oxidation of Alkenes - Epoxidation and Hydroxylation - Chemistry LibreTexts

松廼屋｜論点解説　薬剤師国家試験対策ノート問 106-103【化学】補足資料：アルケンの酸化 - エポキシ化と水酸化｜matsunoya

第106回薬剤師国家試験｜薬学理論問題 /
問103

一般問題（薬学理論問題）【物理・化学・生物】　

化学｜問 106-103　
Q. 反応1、2に関する記述のうち、正しいのはどれか。2つ選べ。ただし、化合物ＣとＦは、それぞれの反応における主生成物とする。

■選択肢
1. 出発物質ＡとＤは室温で平衡関係にある。
2. 化合物Ｂはラセミ体である。
3. 化合物Ｃと生成物Ｆは互いにジアステレオマーの関係にある。
4. 化合物Ｃの立体を含むIUPAC名は(2R,3R)-ブタン-2,3-ジオールである。
5. 中間体Ｅは環状構造をもつ。

では、まず、基本的な知識を復習しましょう。

以下、出典から引用して解説します。
途中、エクササイズがあります。トライしてみてください。
論点の理解が進みます。

ペルオキシカルボン酸による
オキサシクロプロパンの合成

Oxacyclopropane Synthesis by Peroxycarboxylic Acid

出典：8.7: Oxidation of Alkenes - Epoxidation and Hydroxylation - Chemistry LibreTexts

オキサシクロプロパン環の合成

二重結合を酸化する方法の1つとして、オキサシクロプロパン環（エポキシド環とも呼ばれる; Oxacyclopropane rings, also called epoxide rings）を生成する手法があります。
オキサシクロプロパン環は有用な試薬であり、その後の反応で開環してanti-ビシナルジオール（隣接する炭素に2つのOH基を持つ化合物）を生成することができます。
オキサシクロプロパン環を合成する1つの方法は、アルケンとペルオキシカルボン酸との反応を用いるものです。この反応にはアルケン、ペルオキシカルボン酸、および適切な溶媒が必要です。

論点解説　アルケンのエポキシ化と水酸化 matsunoya_note ■Lecture

ペルオキシカルボン酸は、COOH基上に求電子性の酸素原子（the electrophilic oxygen atom）を持つという特有の性質を持っています。
反応は、求電子性の酸素原子（the electrophilic oxygen atom）が求核性の炭素-炭素二重結合と反応することで開始します。
その機構は、4つの部分からなる環状遷移状態を伴う協奏的（concerted）反応です。
この結果、求電子性だった酸素原子がオキサシクロプロパン環内に入り、COOH基がCOH（アルコール）に変化します。

反応機構
ペルオキシカルボン酸は一般的に不安定ですが、例外としてメタクロロ過酸化安息香酸（meta-chloroperoxybenzoic acid、MCPBA）が挙げられます。MCPBAは安定した結晶性固体であり、そのため実験室でよく使用されます。ただし、MCPBAは条件によっては爆発性を示す場合があります。

工業用途では、ペルオキシカルボン酸の代替としてモノパーフタル酸（monoperphthalic acid）や、マグネシウムに結合したモノパーフタル酸イオン（マグネシウムモノパーフタル酸、MMPP）が使用されることがあります。

これらの場合、クロロホルム、エーテル、アセトン、ジオキサンなどの非水系溶媒が使用されます。
これは、水溶媒中で酸または塩基触媒が存在すると、エポキシド環が加水分解されてビシナルジオールに変化してしまうためです。
一方、非水系溶媒では加水分解が防がれ、エポキシド環を生成物として単離することが可能です。

この反応の収率は通常約75%です。反応速度はアルケンの性質に影響され、より求核性の高い二重結合では反応が速く進行します。

Example 8.7.1　

Ref. 8.7: Oxidation of Alkenes - Epoxidation and Hydroxylation - Chemistry LibreTexts

オキサシクロプロパン（エポキシド）環の立体化学

二重結合に対する酸素の転移が同じ側に起こるため、生成するオキサシクロプロパン（エポキシド）環の立体化学は、出発物質であるアルケンの立体化学と同じになります。
この点を理解する良い方法は、アルケンを回転させて一部の置換基が前方に、他の一部が後方に配置されるようにしたと考えることです。
その後、酸素がその上に挿入されます。

酸触媒による酸化加水分解

エポキシド環を開環させる方法の1つに、酸触媒による酸化加水分解があります。
酸化加水分解により、隣接する炭素にOH基を持つビシナルジオールが生成します。この反応では、二水酸化反応（dihydroxylation）はanti（反対側）で進行します。これは、立体障害のため、既存の酸素原子の反対側から環が攻撃されるためです。そのため、出発アルケンがtrans型であれば、生成するビシナルジオールは1つの(S)立体中心と1つの(R)立体中心を持ちます。
しかし、出発アルケンがcis型であれば、生成するビシナルジオールは(S,S)エナンチオマーと(R,R)エナンチオマーのラセミ混合物となります。

Epoxidation exercises

Ref. 8.7: Oxidation of Alkenes - Epoxidation and Hydroxylation - Chemistry LibreTexts

1. Predict the product of the reaction of cis-2-hexene with MCPBA (meta-chloroperoxybenzoic acid)
a) in acetone solvent.
b) in an aqueous medium with acid or base catalyst present.

Answer:

1.
a) Cis-2-methyl-3-propyloxacyclopropane
b) Racemic (2R,3R)-2,3-hexanediol and (2S,3S)-2,3-hexanediol

2. Predict the product of the reaction of trans-2-pentene with magnesium monoperoxyphthalate (MMPP) in a chloroform solvent.

Answer:

2. Mixture of enantiomers of trans-3-ethyl-2-methyloxacyclopropane.

5. Predict the reaction of cis-2-butene in chloroform solvent.

Answer:

Cis-2,3-dimethyloxacyclopropane (meso compound)

Anti-ジヒドロキシル化（Anti Dihydroxylation）

エポキシドは、水性酸によって開裂されることで、ジオール（グリコール）を生成します。
このジオールは、上述のシン-ヒドロキシル化反応によって得られるものとは異なり、通常はジアステレオマーとなります。酸触媒からのプロトン転移によってエポキシドの共役酸が生成され、これが水などの求核剤によって攻撃されます。
このメカニズムは、前述の環状ブロモニウムイオンと同様の反応を経ます。結果として、二重結合のanti-ヒドロキシル化が進行し、シン選択性を示す別の方法とは対照的です。

以下の式は、cis-置換エポキシドにおける反応例です。
このエポキシドは、対応するcis-アルケンから調製可能です。このエポキシドの水和反応では、いかなる原子や基の酸化状態も変化しません。

Syn-ジヒドロキシル化（Syn Dihydroxylation）

オスミウムテトロキシド（OsO₄）はアルケンを酸化し、シン付加によるジオール（グリコール）を生成します。
グリコール、またはビシナルジオールは、隣接する炭素に2つの-OH基を持つ化合物です。

反応の特徴:

反応は協奏的で、環状中間体を形成し、再配置を伴いません。
ビシナルシン-ジヒドロキシル化は、エポキシドの加水分解反応（anti-ジヒドロキシル化）を補完します。
cis-アルケンはメソ生成物を与え、trans-アルケンはラセミ混合物を与えます。

例:

cis-アルケンがOsO₄とH₂Sで反応するとメソ化合物を生成します。
trans-アルケンが同じ条件で反応するとラセミ混合物を生成します。

オスミウムテトロキシド（OsO₄）に関する詳細

オスミウムテトロキシドは、気体の酸素（O₂）と反応して徐々に生成されますが、大量の固体の場合は400℃での加熱が必要です。

Os(s) + 2O₂(g) → OsO₄

しかし、この試薬は高価で非常に毒性があるため、代替法が開発されています。

触媒量のOsO₄と化学量論的な酸化剤（例: 過酸化水素）を用いることで、反応を効率化しつつ危険性を軽減できます。
過マンガン酸カリウム（KMnO₄）もかつて使用されていましたが、過酸化により収率が低くなるため、現在はあまり利用されていません。

メカニズム

求電子攻撃:
- アルケンのπ結合が求核剤として機能し、オスミウム（VIII）テトロキシド（OsO₄）と反応します。
- 二重結合の電子がオスミウム金属に向かい、3つの電子対が同時に移動します。
- これにより、Os（VI）を含む環状エステルが生成されます。
還元:
- H₂SやNaHSO₃とH₂Oを用いて環状エステルを還元します。
- これによりシン-1,2-ジオール（グリコール）が生成されます。

Example: Dihydroxylation of 1-ethyl-1-cycloheptene

Syn-ジヒドロキシル化（Syn Dihydroxylation）における
アルケンのヒドロキシル化

アルケンのヒドロキシル化は、水性過マンガン酸カリウム（pH > 8）またはピリジン溶液中のオスミウムテトロキシドとの反応によって行われます。両反応は同様のメカニズムを経ますが、オスミウム反応では金属環中間体が単離可能です。
過マンガン酸塩イオンが塩基性溶液中で紫色から緑色に変化するため、二重結合の官能基検出に便利です。
立体選択性はシンで、位置選択性の問題はありません。