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松廼屋|論点解説 薬剤師国家試験対策ノート問 107-107【化学】論点:DNA塩基アルキル化 / 抗腫瘍薬 / 化学構造

第107回薬剤師国家試験|薬学理論問題 /
問107

一般問題(薬学理論問題)【物理・化学・生物】 


化学|問 107-107 
Q. 次の抗悪性腫瘍薬のうち、DNAの塩基部分をアルキル化するのはどれか。1つ選べ。

第107回薬剤師国家試験|薬学理論問題 / 問107

■選択肢 ※下記の化合物名は、実際の問題には記載されていません。
1. イマチニブ(Imatinib)
2. マイトマイシンC (Mitomycin C)
3. タモキシフェン(Tamoxifen)
4. テガフール (Tegafur)
5. リュープロレリン (Leuprorelin)


松廼屋|論点解説 薬剤師国家試験対策ノート問 107-107【化学】論点:DNA塩基アルキル化 / 抗腫瘍薬 / 化学構造|matsunoya


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今回は、第107回薬剤師国家試験|薬学理論問題 / 問107【化学】 、論点:DNA塩基アルキル化 / 抗腫瘍薬 / 化学構造を徹底解説します。

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設問へのアプローチ|


第107回薬剤師国家試験の問107【化学】(問107-107)では、化合物の化学構造式からDNA塩基アルキル化 / 抗腫瘍薬 / 化学構造が問われました。

抗腫瘍薬の化学構造式を特定することと、その抗腫瘍薬の薬効・薬理の作用機序についての知識の二点を問う問題です。
抗腫瘍薬は薬剤師国家試験では頻出するテーマです。
覚えておくことが解法へのアプローチに繋がります。

薬効・薬理の作用機序に関する原本は、医療用医薬品添付文書です。
時間を見つけて読み込むとよいです。

医療用医薬品添付文書

  1. イマチニブメシル酸塩

  2. マイトマイシンC

  3. タモキシフェンクエン酸塩

  4. テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤

  5. リュープロレリン酢酸塩


まず基本的な知識について復習しておきましょう。

■■GPT4o

以下に選択肢1から選択肢5の化学構造式の特徴および薬効・薬理の作用機序について説明します。


第107回薬剤師国家試験|薬学理論問題 / 問107

選択肢の薬剤解説

1. イマチニブ (Imatinib)
Imatinib | C29H31N7O | CID 5291 - PubChem
IU PAC name:
4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-N-[4-methyl-3-[(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl)amino]phenyl]benzamide

第107回薬剤師国家試験|薬学理論問題 / 問107
  • 化学構造の特徴:
    ピリミジンとピペラジン基を含む複素環化合物で、ATP模倣分子として設計されています。

  • 薬効・作用機序:
    チロシンキナーゼ阻害薬(TKI)で、BCR-ABL融合タンパク質を阻害します。この作用により、慢性骨髄性白血病(CML)や消化管間質腫瘍(GIST)に効果があります。

  • DNAアルキル化: なし。


2. マイトマイシンC (Mitomycin C)
Mitomycin | C15H18N4O5 | CID 5746 - PubChem
IU PAC name:
[(4S,6S,7R,8S)-11-amino-7-methoxy-12-methyl-10,13-dioxo-2,5-diazatetracyclo[7.4.0.02,7.04,6]trideca-1(9),11-dien-8-yl]methyl carbamate

第107回薬剤師国家試験|薬学理論問題 / 問107
  • 化学構造の特徴:
    キノン環とアジリジニル基を含む構造で、電子伝達系との相互作用を示します。

  • 薬効・作用機序:
    活性代謝物として還元されることでアルキル化剤として作用し、DNAの塩基部分(特にグアニン)を架橋結合します。
    この反応により、DNA複製が阻害され、腫瘍細胞がアポトーシスに至ります。

  • DNAアルキル化: あり(条件を満たす)。


3. タモキシフェン (Tamoxifen)

Tamoxifen | C26H29NO | CID 2733526 - PubChem
IU PAC name:
2-[4-[(Z)-1,2-diphenylbut-1-enyl]phenoxy]-N,N-dimethylethanamine

第107回薬剤師国家試験|薬学理論問題 / 問107
  • 化学構造の特徴:
    スチルベン骨格を持ち、アミノ基が付加されています。

  • 薬効・作用機序:
    エストロゲン受容体拮抗薬(SERM)であり、乳がん細胞のエストロゲン受容体に結合して成長を抑制します。

  • DNAアルキル化: なし。

cis-スチルベン

File:Stilbene cis structure.svg - Wikimedia Commons

4. テガフール (Tegafur)

Tegafur | C8H9FN2O3 | CID 5386 - PubChem
IU PAC name:
5-fluoro-1-(oxolan-2-yl)pyrimidine-2,4-dione

第107回薬剤師国家試験|薬学理論問題 / 問107
  • 化学構造の特徴:
    フルオロウラシル(5-FU)のプロドラッグで、ピリミジン環を含む。

  • 薬効・作用機序:
    体内で5-FUに代謝され、DNAやRNAの合成を阻害します。
    ただし、直接DNAをアルキル化する機構はありません。

  • DNAアルキル化: なし。


フルオロウラシル Fluorouracil C4H3FN2O2:130.08
IU PAC name:
5-Fluorouracil  [51-21-8]
医療用医薬品添付文書 フルオロウラシル

第18改正日本薬局方

18. 薬効薬理
18.1 作用機序

5-FUの抗腫瘍効果は主としてDNAの合成阻害に基づくと考えられており、腫瘍細胞内に取り込まれた5-FUがウラシルと同じ経路で代謝を受けて生じるF-deoxy UMPがチミジル酸合成酵素上で、deoxy UMPと拮抗してチミジル酸の合成を抑制することにより、DNAの合成が阻害されると考えられている。
他方、5-FUはウラシルと同じくRNAにも組み込まれてF-RNAを生成することや、リボゾームRNAの形成を阻害することも知られており、これらのことも本剤の抗腫瘍効果発現に関与すると考えられている15),16)

医療用医薬品添付文書 フルオロウラシル

5. リュープロレリン (Leuprorelin)

Leuprolide | C59H84N16O12 | CID 657181 - PubChem
IU PAC name:
(2S)-N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-(diaminomethylideneamino)-1-[(2S)-2-(ethylcarbamoyl)pyrrolidin-1-yl]-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]-5-oxopyrrolidine-2-carboxamide

第107回薬剤師国家試験|薬学理論問題 / 問107
  • 化学構造の特徴:
    ペプチド骨格を有し、ゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)のアゴニストとして作用します。

  • 薬効・作用機序:
    LHおよびFSHの分泌を抑制することで、ホルモン依存性がん(前立腺がん、乳がん)の治療に使用されます。

  • DNAアルキル化: なし。


引用文献リスト

  1. Alberts, B., Johnson, A., Lewis, J., et al. Molecular Biology of the Cell. 6th edition. New York: Garland Science; 2015.

  2. Goodman & Gilman's. The Pharmacological Basis of Therapeutics. 13th edition. New York: McGraw Hill; 2018.

  3. Devita, V. T., et al. Cancer: Principles & Practice of Oncology. 11th edition. Lippincott Williams & Wilkins; 2018.


論点およびポイント

■■GPT4o


化学|問 107-107
論点|DNA塩基アルキル化 / 抗腫瘍薬 / 化学構造
ポイント|

  • DNA塩基のアルキル化:
    化学薬剤がDNAの特定の部位(主にグアニンのN7位)に共有結合を形成する作用であり、これによりDNA複製や転写が阻害される。

  • マイトマイシンC(Mitomycin C):
    還元的条件下で活性化され、DNAの塩基部分をアルキル化することでクロスリンクを形成し、抗腫瘍効果を発揮する。

  • イマチニブ(Imatinib):
    分子標的薬で、DNAには直接作用せず、BCR-ABLチロシンキナーゼを阻害することで腫瘍細胞の増殖を抑える。

  • タモキシフェン(Tamoxifen):
    SERMであり、エストロゲン受容体に拮抗的に作用するが、DNAに直接作用してアルキル化する機構は持たない。

  • テガフール(Tegafur):
    フルオロウラシル(5-FU)のプロドラッグで、DNA塩基のアルキル化ではなく、チミジル酸シンターゼを阻害することで抗腫瘍効果を示す。

  • リュープロレリン酢酸塩(Leuprorelin Acetate):
    GnRHアゴニストとしてホルモン調節により作用し、DNA塩基のアルキル化に関与しない。

  • 正解であるマイトマイシンCは、化学構造中にアジリジニル基を持ち、これがアルキル化反応の中心となる。

  • 問題を解くには、各薬剤の作用機序および構造の特性を理解し、DNAに直接作用するかどうかを識別する必要がある。


薬剤師国家試験 出題基準

出典: 薬剤師国家試験のページ |厚生労働省 (mhlw.go.jp)

出題基準 000573951.pdf (mhlw.go.jp) 


論点を整理します。

■■GPT4o


総合的な論点


この問題の中心は、抗悪性腫瘍薬の作用機序を正確に理解し、DNAの塩基部分を「アルキル化」する特性を有する薬剤を特定することです。
アルキル化を行う薬剤は以下の特性を示します:

  1. DNAアルキル化の化学的本質:
    DNA塩基(特にグアニンのN7位やN3位)への共有結合を形成し、架橋および損傷を引き起こします。
    この反応によりDNAの複製や転写が阻害され、細胞死を誘導します。
    アルキル化反応は、電気的に反応性の高い基(例:エポキシド、アジリジニル基など)を持つ薬剤によって媒介されます。

  2. 抗がん剤分類の基準:

    • アルキル化剤: 化学的なアルキル基転移を行う。

    • 代謝阻害薬: DNA/RNAの合成を妨げるが、直接的なアルキル化は行わない。

    • ホルモン療法薬: ホルモン受容体を標的とし、DNAに直接影響を与えない。

    • 分子標的薬: 特定のタンパク質や酵素を阻害し、細胞増殖を制御する。

問題解決の手順

  1. 化学構造式を参照し、薬物名を特定。

  2. 選択肢に示された薬剤について、作用機序を確認。

  3. 各薬剤がDNA塩基部分をアルキル化する特性を有するかを検討。

  4. 選択肢を絞り込む。


各選択肢の論点および解法へのアプローチ方法


選択肢 1. イマチニブ(Imatinib)

第107回薬剤師国家試験|薬学理論問題 / 問107

論点

  1. 化学構造の特徴:

    • イマチニブは、ピリミジン誘導体を含むATP競合型分子標的薬です。
      その構造にはピペラジン環やメチル基が含まれます。

    • イマチニブは、主にタンパク質チロシンキナーゼ(BCR-ABL)を阻害します。

    • この構造はDNAアルキル化に関連する反応性基(エポキシドやハロゲン化アルキル基)を欠いています。

  2. 作用機序:

    • 慢性骨髄性白血病(CML)や消化管間質腫瘍(GIST)の治療薬として利用されます。

    • BCR-ABL融合タンパク質のATP結合部位に競合的に結合し、リン酸化を阻害することで、腫瘍細胞のシグナル伝達を遮断します。

  3. DNAへの直接作用の有無:

    • イマチニブはDNAに直接作用せず、タンパク質を標的とする薬剤であり、DNAの塩基をアルキル化する能力はありません。


アプローチ方法

  1. 文献調査:
    イマチニブの構造的特徴と作用機序を示す文献を確認し、DNAアルキル化との関連性がないことを立証。

    • 例: 分子標的薬としての選択性に関するデータ。

    • 出典: Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics.

結論:
イマチニブは、タンパク質チロシンキナーゼを標的とする分子標的薬であり、DNAの塩基部分をアルキル化する特性を持ちません。


選択肢 2. マイトマイシンC(Mitomycin C)

第107回薬剤師国家試験|薬学理論問題 / 問107

論点

  1. 化学構造の特徴:

    • マイトマイシンCは、キノン環、アジリジニル基、およびカルバモイル基を含む化合物です。
      この構造は電子的に反応性が高く、DNAとの共有結合形成を可能にします。

    • アジリジニル基が反応中心となり、DNA塩基(特にグアニン)を架橋結合することができます。

  2. 作用機序:

    • 還元的条件下(低酸素状態)で活性化され、アルキル化剤として作用します。

    • DNAの二重らせん構造内で塩基(主にグアニン)を架橋することで、DNA複製および転写を阻害します。

    • この機構により、腫瘍細胞は不可逆的な損傷を受け、アポトーシスを誘導されます。

  3. DNAアルキル化の具体的な反応:

    • 活性化されたマイトマイシンCがN7位のグアニンと共有結合を形成。

    • この反応による二本鎖DNAの架橋(クロスリンク)は、複製フォークの進行を阻害します。


アプローチ方法

  1. 文献調査:
    マイトマイシンCの作用機序に関する研究を参照し、DNAアルキル化の詳細を確認します。

    • 例: "Mechanism of DNA Cross-linking by Mitomycin C"(Journal of Biological Chemistry)。

    • 出典: DeVita, Hellman, and Rosenberg's Cancer: Principles and Practice of Oncology。

  2. 化学反応式の利用:

    • マイトマイシンCのアルキル化活性を示す反応式を以下のように表すことができます:

Mitomycin C (活性型) + DNA (グアニンN7位)
    →架橋結合形成 (DNAクロスリンク)

結論:
マイトマイシンCはDNAの塩基部分をアルキル化する能力を持つ薬剤であり、この問題の正解に該当します。


選択肢 3. タモキシフェン(Tamoxifen)

第107回薬剤師国家試験|薬学理論問題 / 問107

論点

  1. 化学構造の特徴:

    • タモキシフェンはスチルベン骨格を持つ非ステロイド性の化合物であり、末端にジメチルアミノエチル基を持つエーテル結合が特徴です。

    • DNAアルキル化に必要な反応性基(例: アルキル化可能な基、電子求引性基)は含まれていません。

  2. 作用機序:

    • 選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERM)として機能します。

    • エストロゲン受容体に競合的に結合し、ホルモン依存性乳がん細胞の増殖を阻害します。

    • ホルモン受容体を介した細胞内シグナル伝達を阻害します。

  3. DNAへの直接作用の有無:

    • タモキシフェンはDNAの塩基をアルキル化する能力を持たず、DNA架橋や複製阻害を直接引き起こすこともありません。


アプローチ方法

  1. 文献調査:
    タモキシフェンの薬理作用に関する情報を確認し、エストロゲン受容体拮抗薬としての役割を立証します。

    • 例: "Mechanisms of action of tamoxifen"(Endocrine-Related Cancer誌)。

    • 出典: Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics。

結論:
タモキシフェンはホルモン療法薬であり、DNAの塩基部分をアルキル化する特性はありません。そのため、この問題の正解には該当しません。


選択肢 4. テガフール(Tegafur)

第107回薬剤師国家試験|薬学理論問題 / 問107

論点

  1. 化学構造の特徴:

    • テガフールはピリミジン誘導体であり、フルオロウラシル(5-FU)のプロドラッグです。

    • テガフール自体は不活性であり、代謝により5-FUに変換されることで活性を示します。

  2. 作用機序:

    • 活性化された5-FUがチミジル酸シンターゼ(thymidylate synthase)を阻害することで、DNA合成を阻害します。

    • また、5-FUはRNAにも取り込まれることで、RNA機能を妨げます。

    • DNAの塩基をアルキル化する直接的な作用はありません。

  3. DNAへの直接作用の有無:

    • テガフール(および5-FU)は核酸合成の酵素阻害を通じて作用します。

    • DNAのアルキル化ではなく、DNAの塩基部分をアルキル化する能力はありません。


アプローチ方法

  1. 文献調査:
    テガフールおよびその代謝物である5-FUの作用機序に関する文献を確認し、DNAアルキル化との関連がないことを確認します。

    • 例: "Metabolism and mechanism of action of fluoropyrimidines"(Cancer Chemotherapy and Pharmacology誌)。

    • 出典: Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics。

  2. 化学反応解析:

    • テガフールが代謝されて5-FUを生成する過程を化学反応式で確認します。 Tegafur → 代謝 → 5-FU → Thymidylate Synthase 阻害

    • この反応経路にDNA塩基のアルキル化を行う機構が含まれないことを立証します。

結論:
テガフールはDNAの塩基部分をアルキル化する能力を持たないため、この問題の正解には該当しません。


選択肢 5. リュープロレリン酢酸塩(Leuprorelin Acetate)

第107回薬剤師国家試験|薬学理論問題 / 問107

論点

  1. 化学構造の特徴:

    • リュープロレリンは、合成ゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)のアゴニストで、ペプチド構造を持つ薬剤です。

    • この構造には、DNA塩基をアルキル化するような反応性基(エポキシドやアジリジニル基)は含まれていません。

  2. 作用機序:

    • GnRH受容体に持続的に作用することで、下垂体からの黄体形成ホルモン(LH)と卵胞刺激ホルモン(FSH)の分泌を抑制し、性ホルモン(エストロゲン、テストステロン)の産生を抑えます。

    • 主にホルモン依存性の前立腺がんや乳がんの治療に用いられますが、DNAやRNAへの直接的な作用はありません。

  3. DNAへの直接作用の有無:

    • リュープロレリンはホルモン調節を通じて作用し、DNAに直接影響を与えたり塩基をアルキル化したりすることはありません。


アプローチ方法

  1. 文献調査:
    リュープロレリンの作用機序を確認し、DNAアルキル化とは無関係であることを証明します。

    • 例: "Mechanism of action of GnRH agonists in hormone-dependent cancers"(Endocrinology誌)。

    • 出典: DeVita, Hellman, and Rosenberg's Cancer: Principles and Practice of Oncology。

結論:
リュープロレリン酢酸塩はホルモン療法薬です。
DNA塩基部分をアルキル化する特性はありません。
そのため、この問題の正解には該当しません。


文献リスト


  1. イマチニブ(Imatinib)

    • Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics: 分子標的治療薬としての構造と作用機序。

    • "Mechanisms of Action of Imatinib" - Journal of Clinical Oncology.

  2. マイトマイシンC(Mitomycin C)

    • DeVita, Hellman, and Rosenberg's Cancer: Principles and Practice of Oncology: 抗腫瘍薬の分類と作用機序。

    • "Mechanism of DNA Cross-linking by Mitomycin C" - Journal of Biological Chemistry.

  3. タモキシフェン(Tamoxifen)

    • Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics: SERMとしての特性。

    • "Mechanisms of action of tamoxifen" - Endocrine-Related Cancer.

  4. テガフール(Tegafur)

    • Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics: 5-FUプロドラッグの代謝と作用機序。

    • "Metabolism and Mechanism of Action of Fluoropyrimidines" - Cancer Chemotherapy and Pharmacology.

  5. リュープロレリン酢酸塩(Leuprorelin Acetate)

    • DeVita, Hellman, and Rosenberg's Cancer: Principles and Practice of Oncology: GnRHアゴニストとしての作用機序。

    • "Mechanism of action of GnRH agonists in hormone-dependent cancers" - Endocrinology.


以上で、論点整理を終わります。
理解できたでしょうか?


大丈夫です。
完全攻略を目指せ!


はじめましょう。

薬剤師国家試験の薬学理論問題【化学】からDNA塩基アルキル化 / 抗腫瘍薬 / 化学構造を論点とした問題です。


なお、以下の解説は、著者(Yukiho Takizawa, PhD)がプロンプトを作成して、その対話に応答する形でGPT4o & Copilot 、Gemini 1.5 Pro、またはGrok 2 (beta) が出力した文章であって、著者がすべての出力を校閲しています。

生成AIの製造元がはっきりと宣言しているように、生成AIは、その自然言語能力および取得している情報の現在の限界やプラットフォーム上のインターフェースのレイト制限などに起因して、間違った文章を作成してしまう場合があります。
疑問点に関しては、必要に応じて、ご自身でご確認をするようにしてください。

Here we go.


第107回薬剤師国家試験|薬学理論問題 /
問107

一般問題(薬学理論問題)【物理・化学・生物】 


化学|問 107-107 
Q. 次の抗悪性腫瘍薬のうち、DNAの塩基部分をアルキル化するのはどれか。1つ選べ。

第107回薬剤師国家試験|薬学理論問題 / 問107

■選択肢 ※下記の化合物名は、実際の問題には記載されていません。
1. イマチニブ(Imatinib)
2. マイトマイシンC (Mitomycin C)
3. タモキシフェン(Tamoxifen)
4. テガフール (Tegafur)
5. リュープロレリン (Leuprorelin)


■■GPT4o


化学|問 107-107

■論点|DNA塩基アルキル化 / 抗腫瘍薬 / 化学構造

この問題の論点は、DNA塩基部分のアルキル化作用を持つ薬剤を特定することです。


■解説1|

マイトマイシンC(Mitomycin C)(選択肢2)[正しい]

  1. 化学構造と作用機序:

    • マイトマイシンCは、抗腫瘍抗生物質であり、酸化還元反応により活性化されるプロドラッグです。

    • 活性化されたマイトマイシンCは、エポキシドまたはアジリジニル基を介してDNAの塩基(主にグアニン)をアルキル化します。

    • アルキル化によりDNA鎖間またはDNA鎖内で架橋が形成され、これによりDNA複製が阻害され、腫瘍細胞のアポトーシスを誘導します。

  2. エビデンス:

    • マイトマイシンCは「DNAクロスリンク形成剤」として認識されており、細胞周期に依存しない殺細胞作用を有します(Goodman & Gilman's参照)。

    • 実験データは、マイトマイシンCがDNA修復機構の欠損細胞で特に強い毒性を示すことを示しています。


■解説2|

  • マイトマイシンCは、腫瘍細胞内で酵素(NADPH-シトクロムP450還元酵素)によって還元され、活性化中間体(セミキノン構造)を生成します。これがDNAと反応し、グアニンのN7位で共有結合を形成します。

  • DNA架橋の結果、DNAの開裂や修復が阻害され、細胞分裂が停止します。

  • マイトマイシンCは固形腫瘍(胃がん、膵がんなど)の治療に使用されますが、血液腫瘍には効果が限定的です。


■結論|

マイトマイシンCは、DNA塩基部分をアルキル化する作用を持つ唯一の薬剤であり、この問題の正解です。

第107回薬剤師国家試験|薬学理論問題 / 問107

■補足|

イマチニブ(Imatinib)(選択肢1)[誤り]

チロシンキナーゼ阻害薬であり、分子標的治療薬です。
イマチニブはBCR-ABL融合タンパク質を阻害することで慢性骨髄性白血病(CML)の治療に使用されます。
DNAには直接作用しません。

タモキシフェン(Tamoxifen)(選択肢3)[誤り]

エストロゲン受容体拮抗薬です。
ホルモン依存性乳がんの治療に使用されます。
受容体を介してシグナル伝達を阻害します。
DNAに直接作用しません。

テガフール(Tegafur)(選択肢4)[誤り]

5-FUのプロドラッグです。
テガフールは代謝を通じてフルオロウラシル(5-FU)に変換され、チミジル酸シンターゼを阻害することでDNA合成を抑制します。
DNA塩基をアルキル化する作用はない。

リュープロレリン酢酸塩(Leuprorelin Acetate)(選択肢5)[誤り]

GnRHアゴニストとしてホルモン依存性腫瘍に作用します。
性ホルモン産生の抑制を通じて前立腺がんや乳がんを治療します。
DNAアルキル化は行わない。


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では、問題を解いてみましょう!
すっきり、はっきりわかったら、合格です。


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■選択肢 ※下記の化合物名は、実際の問題には記載されていません。
1. イマチニブ(Imatinib)
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今日はこの辺で、
それではまた
お会いしましょう。

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松廼屋|論点解説 薬剤師国家試験対策ノート問 107-107【化学】論点:DNA塩基アルキル化 / 抗腫瘍薬 / 化学構造|matsunoya

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