松廼屋｜論点解説 薬剤師国家試験対策ノート問102-130【衛生】論点：代謝 / グルタチオン抱合
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第102回薬剤師国家試験｜薬学理論問題 / 問130
Q. グルタチオン抱合に関する記述のうち、正しいのはどれか。
選択肢｜
1. 基質の求核性部位にグルタチオンが結合する。
2. この反応を触媒する酵素は、グルタチオンペルオキシダーゼである。
3. この抱合反応の後に起こるメルカプツール酸の生成には、アセチル抱合が関与する。
4. アセトアミノフェンの代謝的活性化に関与する。
5. 1,2-ジブロモエタンの代謝的活性化に関与する。
（論点：代謝 / グルタチオン抱合）
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滝沢 幸穂
PhD (Pharmacokinetics)
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松廼屋｜論点解説 薬剤師国家試験対策ノート問102-130【衛生】論点：代謝 / グルタチオン抱合
こんにちは！薬学生の皆さん。BLNtです。
解説します。薬剤師国家試験の衛生から、代謝 / グルタチオン抱合を論点とした問題です。
第102回薬剤師国家試験 問130（問102-130）は、薬学理論問題の衛生から、薬物動態（吸収・分布・代謝・排泄）から代謝を論点とした問題です。グルタチオン抱合に関する理解を問う問題でした。
※画像はタップすると拡大できます。
矢印を押すと ←□→ 画像のみのスライドショーになります。
問102-130を4つのテーマにわけて解説します。
目次｜
テーマ1. グルタチオン抱合体とメルカプツール酸｜
テーマ2. アセトアミノフェンの肝毒性｜
テーマ3. グルタチオンS転移酵素｜
テーマ4. グルタチオン抱合と毒性発現機構｜
論点解説｜
テーマ1. グルタチオン抱合体とメルカプツール酸｜
グルタチオン抱合体とメルカプツール酸について解説します。
グルタチオンは、グルタミン酸・システイン・グリシンからなるトリペプチドです。グルタチオンは医療用医薬品として販売もされています。
グルタチオンの生物学的活性としては、SH 基の酸化還元反応が関与する反応、および、助酵素的役割を果たす反応であるメルカプツール酸生成・解毒機構への関与があります。
参考資料｜
PMDA｜インタビューフォーム「タチオン錠50mg／タチオン錠100mg／タチオン散20％」
図1 グルタチオンの構造式
出典：PMDA｜インタビューフォーム「タチオン錠50mg／タチオン錠100mg／タチオン散20％」
グルタチオンが関与する解毒機構にグルタチオン抱合があります。
化学物質（異物）のグルタチオン抱合体はさらに代謝されて、グルタミン酸とグリシンが離脱して生成したシステイン抱合体となり、システイン抱合体がN-アセチル化されたメルカプツール酸（Mercapturic acids｜N-acetylcysteine conjugates）となって尿中に排泄されます。
参考文献｜
E. Boyland, L. F. Chasseaud, Adv. Enzymol.32, 173, 1969、L. F. Chasseaud, "Glutathione" ed. by I. M. Arias, W. B. Jakoby, p. 77, Raven Press, NewYork, 1976、出典：J-Stage｜宍戸孝, 農薬代謝におけるグルタチオンS-トランスフェラーゼの役割, 日本農薬学会誌3, 465-473, 1978 DOI https://doi.org/10.1584/jpestics.3.Special_465
薬学生の皆さんには、「メルカプツール酸」というテクニカルタームの概念がよくわからないと感じるひともいるのではないですか。
メルカプツール酸は、N-アセチルシステイン抱合体の別名です。
特定の化学構造式を持った単一の化合物ではなく有機化合物RがN-アセチルシステイン抱合された結果生成したRのN-アセチルシステイン抱合体（R-S-CH2-R'）を広く表すテクニカルタームとして今でも使われている言葉です。
最初から、N-アセチルシステイン抱合体で覚えたほうがわかりやすいかと思いますが、Pubmed https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ で”Mercapturic acids”と”N-acetylcysteine conjugates”を、それぞれ検索してみると、ヒットしてくる文献の数は、前者が421および後者が451で、両者ともテクニカルタームとして使用される頻度は、現在でもさほど変わりがありません（2018/11/26現在）。
薬剤師国家試験では、メルカプツール酸を問う問題が頻出します。メルカプツール酸に至る経路を覚えておきましょう。
有機化合物 R はグルタチオン転移酵素（GST）によってグルタチオン抱合体となり、その抱合体からグルタチオンのグルタミンとグリシンが離脱してシステイン抱合体となります。
システイン抱合体はシステインのN-アセチル化を経て、RのN-アセチルシステイン抱合体（メルカプツール酸）になります。
|
追記｜
第102回薬剤師国家試験の問130選択肢3（問102-130-3）をもう一度よく見てみましょう。
Q3. この抱合反応の後に起こるメルカプツール酸の生成には、アセチル抱合が関与する。A. 正・誤
一般に、抱合反応は異物（有機化合物）が吸収されたのちに代謝される際の第II相の代謝反応として定義されます。
アセチル抱合は、アセチル抱合酵素（NAT）によって異物がN-アセチル化される反応です。
参考資料｜
日薬理誌（Folia Pharmacol. Jpn.）134，334～337（2009）
第II相代謝の評価と創薬
上記の文献によれば、抗不整脈薬プロカインアミド、抗結核薬イソニアジドや炎症性腸疾患治療薬スルファサラゾピリジンは、N- アセチル体として尿中に排泄され、アセチル化体比率には著しい個人差が認められることは古くから知られていました。これらの反応は NAT2 によって触媒され、PM（poor metabolizer）の割合は日本人で約 10% です。結核の薬物治療において、イソニアジドとリファンピシンの併用において、NAT2 の活性が低いヒトでは、ヒドラジンの生成に起因する肝障害発症のリスクが高くなると報告されています。
がん原性アリルアミンやヘテロサイクリックアミンの N-水酸化体は、NAT が O-アシル体にすることによって活性化されるため、専ら発がん性との関連研究が行われているが、基質となる薬の種類は極めて限られています。
以上、引用したとおり、アセチル抱合は異物の第II相代謝反応であって、システイン抱合体のシステインに対するN-アセチル化は、はたして異物の代謝反応としてのアセチル抱合といえるのか、単なるシステインのN-アセチル化ではないのだろうか、と、ワタシには疑問というか違和感があります。
厚生労働省の正答では問102-130-3の記述を「正」としています。
しかし、むしろ、
「メルカプツール酸の生成には、システイン抱合体のシステインに対するN-アセチル化が関与する。」
という記述が科学的に適切な記述であるように思います。
グルタチオン抱合の後にシステインに対して起きている反応はアセチル抱合と呼ばない気がしてしかたがありません。システインは異物ではないです。
普通の人なら、この選択肢の記述を正しいと考えて「正」と解答しながら、薬剤師になってほしいと思わないです。
気づきがカイゼンに繋がります！
テーマ2. アセトアミノフェンの肝毒性｜
アセトアミノフェンの肝毒性について解説します。
アセトアミノフェンは肝臓で硫酸抱合あるいはグルクロン酸抱合を受けて解毒されます。
他方、アセトアミノフェンが過量投与された際に、硫酸抱合あるいはグルクロン酸抱合が飽和して解毒されない過剰のアセトアミノフェンは、チトクロームP450によりN-アセチル-P-ベンゾキノンイミン（NAPQI）に変換されます。
その一部はグルタチオン抱合により解毒されますが、グルタチオンが枯渇するとNAPQIが代謝されずに増加して、肝障害・腎障害をきたします（文献1、文献2）。
図1. アセトアミノフェンの代謝的活性化反応
APAP:アセトアミノフェン、NAPQI:N-acetyl-p-benzoquinoneimine，PHS:prostaglandinHsynthetase / 肝臓では主としてCYP2E1により、腎臓では主としてPHSによりNAPQIが生ずる。
出典：池田敏彦, 日薬理誌127, 454-459, 2006 図1（文献2）
テーマ3. グルタチオンS転移酵素｜
グルタチオンS転移酵素について解説します。
グルタチオン抱合に関与する酵素はグルタチオンS転移酵素（glutathione S-transferase ｜GST）です。
薬物性の肝障害において、GSTの酵素活性欠損が関連した症例として、トログリタゾンによる肝障害の副作用があります。
トログリタゾンは世界初のインシュリン抵抗性糖尿病治療薬として1997年3月に市場導入されました。
しかし、その年の年末である同年12月に稀ですが死亡例を含む重篤な肝障害が発生し、緊急安全性情報が配布されて、その後、市場導入の3年後の2000年3月に販売中止となりました。
図2. トログリタゾン肝障害患者のGST遺伝子型
出典：池田敏彦, 日薬理誌127, 454-459, 2006 図1（文献2）
患者において、GSTのうちGSTM1とGSTT1の2つの分子種の酵素活性が同時に欠損すると、トログリタゾンの肝障害の発症確率が有意に高くなることが明らかとなり、反応性代謝物の分解抑制が危険因子となっていることが示唆されました。
一方、GST活性欠損がなくても肝障害を発症した患者が存在し、また欠損していても肝障害を発症しなかった患者が存在することから、GST活性欠損以外にも関与する要因が存在することが強く示唆されました（文献2）。
アセトアミノフェンの肝毒性発現でのグルタチオンの枯渇、あるいはトログリタゾンの肝毒性発現でのGST分子種における酵素活性欠損のように、解毒が十分に行われなくなることで、毒性発現する場合があることを覚えましょう。
テーマ4. グルタチオン抱合と毒性発現機構｜
グルタチオン抱合と毒性発現機構について解説します。
生体に高濃度に存在する親核性（求核性）トリペプチドであるグルタチオンと親電子性（求電子性）化合物との抱合反応は、生物界に広く認められる生体防御機構の一つです。
グルタチオン抱合は、親電子性（求電子性）異物の解毒排泄の重要な一端を担う代謝経路です。
その一方で、抱合反応によって異物が代謝的活性化を受け、細胞毒性・変異原性を発現する例が数多く報告されました。
その毒性発現機構は解明されつつあり、グルタチオン抱合の関与する毒性発現は以下の型に分類されます（文献3）。
1. 1, 2-ジハロゲン化アルカン類｜
1, 2-ジクロロエタン、1, 2-ジブロモエタン、1, 2-ジブロモ-3-クロロプロパン
毒性発現機構1｜
グルタチオン、システインあるいはN-アセチルシステイン抱合体 / 親電子性の強いスルホニウム体生成（直接作用型）
2. ハロゲン化アルケン類｜
1, 1, 2-トリクロロエチレン、1, 1, 2, 3, 4, 4-ヘキサクロロ-1, 3-ブタジエン
毒性発現機構2｜
グルタチオン抱合体・システイン抱合体への変換後、代謝的活性化を受ける型
3. キノン類｜
プロモベンゼン・4-アミノフェノール・メナジオン、メチルイソシアン酸・ベンジルまたはアリールイソチオシアン酸の抱合体
毒性発現機構3｜
グルタチオン抱合体として生体内を移動後、再び活性な母化合物・代謝物に変換され、毒性発現する型
1, 2-ジハロゲン化アルカン類は、グルタチオン抱合体が親電子性の強いスルホニウム体を形成して代謝的活性化による毒性を発現します。
図3. Mechanism of toxication of direct-acting conjugates
出典：富沢, 立石, 薬物動態, 7(2)279-290, 1992 Fig.1（文献3）
参考文献｜
文献1. 米田ら, アセトアミノフェンによる急性肝不全・急性型の1例, 肝臓, 59(7)363-369, 2018 DOI https://doi.org/10.2957/kanzo.59.363
文献2. 池田敏彦, 肝機能障害, 日薬理誌127，454-459, 2006 DOI https://doi.org/10.1254/fpj.127.454
文献3. 富沢, 立石, システイン抱合体の代謝と毒化, 薬物動態, 7(2)279-290, 1992 DOI https://doi.org/10.2133/dmpk.7.279
YouTube｜
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走る！「衛生」Twitter Ver. 薬物動態/第102回-問130｜薬剤師国家試験対策ノート
(1) 選択肢1-3
https://youtu.be/Esp2R8EbOpU
(2) 選択肢4-5
https://youtu.be/U7GtcCFNYY0
再生リスト｜
走る！「衛生」論点：薬物動態
https://www.youtube.com/playlist?list=PLuPATLvMiAKp-1vxB24d4FJHfTNq01aAZ
ポイント｜
【A】は、【B】・【C】・【D】からなる【E】であり、【A】が関与する解毒機構に【A】抱合がある。化学物質（異物）の【A】抱合体はさらに代謝されて、【B】と【D】が離脱して生成した【C】抱合体が【F】されて、【G】となり【H】に排泄される。
【I】の活性代謝物はNAPQIで、NAPQIは【A】抱合によって解毒され、【A】が枯渇すると代謝されずに肝障害・腎障害などの毒性発現に至る。
【I】の肝毒性発現での【A】の枯渇、あるいは【J】の肝毒性発現での【A】転移酵素（【K】）分子種における【L】のように、解毒が十分に行われなくなることで、毒性発現する場合がある。
生体に高濃度に存在する【M】【E】である【A】と【N】化合物との抱合反応は、生物界に広く認められる生体防御機構の一つで、【A】抱合は、【N】異物の解毒排泄の重要な一端を担う代謝経路である。
一方、【A】抱合反応によって異物が【O】を受け、細胞毒性あるいは変異原性を発現する。【P】（【Q】）は、【A】抱合体が【N】の強い【R】を形成して【O】による毒性を発現する。
_____
A. グルタチオン
B. グルタミン酸
C. システイン
D. グリシン
E. トリペプチド
F. N-アセチル化
G. メルカプツール酸（Mercapturic acids｜N-acetylcysteine conjugates）
H. 尿中
I. アセトアミノフェン
J. トログリタゾン
K. glutathione S-transferase ｜GST
L. 酵素活性欠損
M. 親核性（求核性）
N. 親電子性（求電子性）
O. 代謝的活性化
P. 1, 2-ジハロゲン化アルカン類
Q. 1, 2-ジクロロエタン、1, 2-ジブロモエタン、1, 2-ジブロモ-3-クロロプロパン
R. スルホニウム体
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では、問題を解いてみましょう！
すっきり、はっきりわかったら、合格です。
第102回薬剤師国家試験｜薬学理論問題 / 問130
Q. グルタチオン抱合に関する記述のうち、正しいのはどれか。
選択肢｜
1. 基質の求核性部位にグルタチオンが結合する。
2. この反応を触媒する酵素は、グルタチオンペルオキシダーゼである。
3. この抱合反応の後に起こるメルカプツール酸の生成には、アセチル抱合が関与する。
4. アセトアミノフェンの代謝的活性化に関与する。
5. 1,2-ジブロモエタンの代謝的活性化に関与する。
（論点：代謝 / グルタチオン抱合）
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まずは、薬剤師国家試験 必須問題で、キックオフ！走りだそう。
きっと、いいことあると思う。
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走る！「衛生」論点：人口動態
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松廼屋｜論点解説 薬剤師国家試験対策ノート問100-131
【衛生】論点：代謝 / 代謝的活性化
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松廼屋｜論点解説 薬剤師国家試験対策ノート問102-21、問97-131
【衛生】論点：代謝 / 生物学的モニタリング
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松廼屋｜論点解説 薬剤師国家試験対策ノート問103-130
【衛生】論点：労働安全衛生法 / 特化則
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松廼屋｜論点解説 薬剤師国家試験対策ノート問102-124
【衛生】論点：人口動態 / 死亡率
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松廼屋｜論点解説 薬剤師国家試験対策ノート問102-128
【衛生】論点：人口動態 / 死因別の死亡率
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松廼屋｜論点解説 薬剤師国家試験対策ノート問100-124
【衛生】論点：人口動態 / 出生率・死亡率
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松廼屋｜論点解説 薬剤師国家試験対策ノート問103-126
【衛生】論点：人口動態 悪性新生物
https://note.com/matsunoya_note/n/n134147c2d321
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松廼屋｜論点解説 薬剤師国家試験対策ノート問100-125
【衛生】論点：人口動態 / 平均寿命
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松廼屋｜論点解説 薬剤師国家試験対策ノート問97-17
【衛生】論点：人口動態 / 死亡率・死因
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