レビュー論文：ユダヤ人の集団遺伝学(The population genetics of the Jewish people)

マルガリータ

※この論文には一部に意図的な嘘が混ぜられています。

出典：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3543766/

Hum Genet. 2013; 132(2): 119–127.
Published online 2012 Oct 10.
doi: 10.1007/s00439-012-1235-6

PMCID: PMC3543766
PMID: 23052947

Author
Harry Ostrer and Karl Skorecki

Copyright © The Author(s) 2012
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Abstract

Adherents to the Jewish faith have resided in numerous geographic locations over the course of three millennia. Progressively more detailed population genetic analysis carried out independently by multiple research groups over the past two decades has revealed a pattern for the population genetic architecture of contemporary Jews descendant from globally dispersed Diaspora communities. This pattern is consistent with a major, but variable component of shared Near East ancestry, together with variable degrees of admixture and introgression from the corresponding host Diaspora populations. By combining analysis of monoallelic markers with recent genome-wide variation analysis of simple tandem repeats, copy number variations, and single-nucleotide polymorphisms at high density, it has been possible to determine the relative contribution of sex-specific migration and introgression to map founder events and to suggest demographic histories corresponding to western and eastern Diaspora migrations, as well as subsequent microevolutionary events. These patterns have been congruous with the inferences of many, but not of all historians using more traditional tools such as archeology, archival records, linguistics, comparative analysis of religious narrative, liturgy and practices. Importantly, the population genetic architecture of Jews helps to explain the observed patterns of health and disease-relevant mutations and phenotypes which continue to be carefully studied and catalogued, and represent an important resource for human medical genetics research. The current review attempts to provide a succinct update of the more recent developments in a historical and human health context.

ユダヤ教の信者は、3000年の間に数多くの地理的な場所に住んできました。過去20年間に複数の研究グループが独自に実施したより詳細な集団遺伝学的解析の結果、世界的に分散したディアスポラ集団の子孫である現代ユダヤ人の集団遺伝学的構造のパターンが明らかになった。このパターンは、対応する宿主ディアスポラ集団からの様々な程度の混血および移入とともに、共有された近東祖先の主要であるが可変的な構成要素と一致する。単一アレル(対立遺伝子)マーカーの解析を、高密度での単純縦列反復、コピー数変異、および単一ヌクレオチド多型の最近のゲノムワイド変異解析と組み合わせることにより、創始者イベントをマップするための性別の特異的移動および遺伝子移入の相対的寄与を決定し、西部および東部ディアスポラ移動に対応する人口統計学的歴史、ならびにその後の微小進化イベントを示唆することが可能になった。これらのパターンは多くの歴史家の推論と一致しているが、考古学、古文書記録、言語学、宗教的物語の比較分析、典礼、慣習などの伝統的なツールを用いた全ての歴史家の推論とは一致していない。重要なことに、ユダヤ人の集団遺伝学的構造は、慎重に研究され、カタログ化され続け、ヒト医学遺伝学研究のための重要な資源を表す、健康および疾患関連の突然変異および表現型の観察されたパターンを説明するのに役立つ。現在のレビューは、歴史的およびヒトの健康の文脈におけるより最近の進展の簡潔な最新情報を提供することを試みた。

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Introduction

Since their emergence as a national and religious group in the Middle East over 2,000 years ago (Biran and Naveh 1993), Jews have maintained continuous cultural and religious traditions amid a series of Diasporas (Ben-Sasson 1976). Along the way, others were converted into the Jewish fold. The origins and relatedness of the various Jewish groups have been much speculated upon over the past century. Jews have described themselves as a “people”, based on their shared religion, without a clear indication of the genetic lines of descent since their early history. Albert Einstein captured this uncertainty when he wrote to the Berlin rabbis in 1921 “I notice that the word Jew is ambiguous in that it refers (1) to nationality and origin, (2) to the faith” (Einstein et al. 1987).

2,000年以上前に中東で民族的・宗教的集団として出現して以来 (Biran and Naveh 1993)、ユダヤ人は一連のディアスポラの中で絶え間ない文化的・宗教的伝統を維持してきた (Ben-Sasson 1976) 。その過程で、他の人たちはユダヤ教に改宗した。様々なユダヤ人グループの起源と関連性については、過去1世紀にわたって多くの推測がなされてきた。※ユダヤ人は、共通の宗教に基づいて、初期の歴史から遺伝的系統を明確に示すことなく、自らを「民」と表現してきた。※アルバート・アインシュタインは、この不確実性を表現して、1921年にベルリンのラビに宛てた手紙「ユダヤ人という言葉は、(1) 国籍と起源、(2) 信仰を指すという点で曖昧であることに気づきました。」と書いている(Einstein et al. 1987)。

※典型的な嘘とぼかし
アインシュタインがユダヤ人のシオニストであることは認められています。
https://forward.com/culture/441401/what-was-einsteins-relationship-to-judaism-and-zionism/

「ユダヤ人」の定義について
「ユダヤ人は国家(民族)ですか？」に関するユダヤ人の証言
出版日：1920年10月16日
https://note.com/margraita/n/n48cd57bacdce

アメリカ合衆国最高裁判所判事でありシオニスト、LOUIS D. BRANDEIS：
「我々ユダヤ人ははっきりと異なる国籍であり、すべてのユダヤ人は、その国、身分、信仰の濃淡が何であれ、必然的にその一員であることを認識しましょう。」
「ユダヤ人は絶対的に純粋な人種ではないと宣言することは、この国籍の証拠に対する答えにはならない。もちろん、我々の歴史的な時代を構成する3000年の間には、いくつか外国の血の混合があります。しかし、迫害と偏見のせいで、発生した非ユダヤ人との異系間結婚は、多くの人をユダヤ人社会から奪うだけの結果となった。異系間結婚はほとんど追加をもたらさなかった。したがって、今日のユダヤ人における外国人の血の割合は非常に低いです。おそらく、ヨーロッパの重要な人種で、これほど純粋なものはないだろう。しかし、一般的な人種は国籍を決定する要素の１つにすぎない。」

Arthur D. Lewis、西ロンドンシオニスト協会：
「もしユダヤ人が洗礼を受けたり、必ずしも同じ事ではないが、真摯にキリスト教に改宗した場合、彼がもはやユダヤ人ではないと考える人はほとんどいません。彼の血統、気質、精神的な特殊性は変わっていない。」

With the advent of modern population genetics based on analysis of genetic markers in the second half of the twentieth century, investigators have attempted to categorize the origins and relatedness of Jewish people. Because relatively few polymorphic markers were available at first, the early studies focused on genetic distances between groups and established hierarchies based on these distances (Bonne-Tamir et al. 1978a, b, 1977; Carmelli and Cavalli-Sforza 1979; Karlin et al. 1979; Kobyliansky et al. 1982; Livshits et al. 1991). Population genetics has been enhanced by the identification of millions of polymorphic markers that reside in close proximity to one another along the genome and that vary in their allele frequencies among populations. These discoveries have led to greater precision for estimates of genetic distances. These discoveries have also led to new types of analyses that were not available in the past. The analyses have included deconvolution of ancestry for whole genomes or for segments of individual genomes and analysis of segmental sharing among individuals that provide greater accuracy for estimating their degree of relatedness (Atzmon et al. 2010; Bryc et al. 2010).

20世紀後半の遺伝子マーカーの分析に基づく現代の集団遺伝学の出現により、研究者はユダヤの民の起源と血縁性を分類することを試みた。当初は比較的少数の多型マーカーしか利用できなかったため、初期の研究ではグループ間の遺伝的距離に焦点を当て、これらの距離に基づいて階層を確立した(Bonne-Tamir et al. 1978a, b, 1977；Carmelli and Cavalli-Sforza 1979；Karlin et al. 1979；Kobyliansky et al. 1982；Livshits et al. 1991)。集団遺伝学は、ゲノムに沿って互いに近接して存在し、集団間で対立遺伝子頻度が異なる何百万もの多型マーカーの同定によって強化されてきた。これらの発見により、遺伝的距離の推定精度が向上した。これらの発見はまた、過去に利用できなかった新しいタイプの分析につながった。解析には、全ゲノムまたは個々のゲノムのセグメントに対する祖先のデコンボリューション、および近縁度の推定に高い精度をもたらす個体間のセグメント共有の解析が含まれる(Atzmon et al. 2010；Bryc et al. 2010)。

At the same time, genetic analyses of diseases have continued in Jewish populations. These have included diseases with a clear Mendelian basis, rare syndromes often identified first in a single family, common conditions that are more prevalent in Jewish populations, and common conditions for which the complexity might be simplified by studying Jewish populations. Interest in studying these disorders has accelerated with the advent of genomic sequence-based personalized medicine research (Ostrer 2011). Here, we provide a description of the population genetics of the Jewish people based on these recent discoveries and a progress report on the genetic basis of diseases.

同時に、ユダヤ人集団における疾患の遺伝子解析が続けられている。これらには、明確なメンデルの法則に基づく疾患、単一の家族で最初に同定されることが多い稀な症候群、ユダヤ人集団によくみられる一般的な疾患、およびユダヤ人集団を研究することによって複雑さが単純化される可能性のある一般的な疾患が含まれる。これらの疾患の研究に対する関心は、ゲノム配列に基づく個別化医療研究の出現により加速している (Ostrer 2011)。ここでは、これらの最近の発見に基づくユダヤ人の集団遺伝学の記述と疾患の遺伝的基礎に関する進歩報告を提供する。

History as a guide to understanding Jewish population genetics(ユダヤ人の集団遺伝学を理解するためのガイドとしての歴史)

The history of the Jewish people from Classical Antiquity onward provides a guide to understanding their population genetics and is most accurately recorded beginning at the time of the Greek and Roman Empires. Up to 6 million Jews are thought to have resided in the Roman Empire, comprising 10 % of the total population (Fishberg 1911). In the period immediately preceding the fall of the Second Temple in 70 CE, adherents to Judaism were located throughout the Roman Empire, to the west, and extended into the Arsacid Empire in the east (Isaac 1998). These Jews are likely to have been the ancestors of the subsequent Jewish Diaspora populations that lived in the Middle East (“Mizrahi”), Europe (“Ashkenazi and Sephardic”) and North Africa (Baron 1952). The number of adherents to Judaism residing outside of the Kingdom of Judea is thought to have greatly exceeded those residing within Judea with the largest communities in Alexandria in Egypt and Antioch in contemporary Turkey. Evidence for these communities remains in the archeological record, such as the well-studied community in Dura-Europos then at the boundary of the Roman Empire and now in present-day Syria (Chi et al. 2011). Most introgression with non-Jews occurred during times of relative liberalism and tolerance, including the Hasmonean period in Classical Antiquity (140–37 BCE) and modern times (Shanks 1988). Introgression between Jewish groups also occurred following the Spanish Inquisition when Sephardic Jews left the Iberian Peninsula (1492–96 CE) and migrated to Italy, the Balkans, Syria, Morocco, and Algeria, often settling within existing Jewish communities (Stillman 1991). Although not sustaining communities that were recognizably Jewish, Sephardic Jews also migrated to the New World and contributed to the formation of contemporary Hispanic and Latino non-Jewish populations (Hordes 2005). Since the fall of the Second Temple and the end of the Judean kingdom in 70 CE, religious law and anti-Semitism in the emerging Christian and Islamic worlds favored marrying within the Jewish fold (Cohen 1999; Goldstein and Evans 2012; Wistrich 2010).

古典古代以降のユダヤ人の歴史は、その集団遺伝学を理解するための指針を提供し、ギリシャおよびローマ帝国の時代から最も正確に記録されている。ローマ帝国には最大600万人のユダヤ人が居住していたと考えられており、全人口の10%を占めていた (Fishberg 1911)。西暦70年に第２神殿が崩壊する直前の時期には、ユダヤ教の信奉者は西のローマ帝国全域にいて、東のアルサシド帝国にも及んでいた (Isaac 1998)。これらのユダヤ人たちは、後に中東 (「ミズラヒ」)、ヨーロッパ (「アシュケナージとセファルディ」)、北アフリカに住んだユダヤ人ディアスポラ集団の祖先であった可能性が高い (Baron 1952)。エジプトのアレクサンドリアと現在のトルコのアンティオキアに最大の共同体があり、ユダヤ王国外に居住するユダヤ教の信者数は、ユダヤ国内に居住する信者数を大幅に上回っていたと考えられている。これらの共同体の証拠は、当時のローマ帝国の境界にあったドゥラ=エウロポスや現在のシリアのよく研究された共同体など、考古学的記録に残っている (Chi et al. 2011)。非ユダヤ人への遺伝子移入のほとんどは、古典古代のハスモン朝 (紀元前140年~紀元前37年) や近代など、比較的自由主義と寛容の時代に起こった (Shanks 1988)。スペインの異端審問の後、セファルディ系ユダヤ人がイベリア半島 (西暦1492-96年) を離れ、イタリア、バルカン半島、シリア、モロッコ、アルジェリアに移住し、しばしば既存のユダヤ人コミュニティ内に定住したときにも、ユダヤ人グループ間の遺伝子移入が起こった (Stillman 1991) 。明らかにユダヤ人であるコミュニティを維持していなかったが、セファルディ系ユダヤ人も新世界に移住し、現代のヒスパニック系およびラテン系の非ユダヤ人集団の形成に貢献した (Hordes 2005)。西暦70年の第２神殿の崩壊とユダヤ王国の終焉以来、※新興のキリスト教世界とイスラム世界における宗教法と反ユダヤ主義は、ユダヤ人の集団内での結婚を支持した(Cohen 1999; Goldstein and Evans 2012; Wistrich 2010)。

※嘘、ユダヤ教が血筋を遵守している宗教です。
政略結婚(エステル記)を除いてユダヤ教は積極的に布教しないし信徒同士の結婚を推奨した(申命記７章で明確に異邦人[Gentile]との結婚を禁止している)ので、長期的に遵守すれば必然的にコミュニティそのものが血縁関係が近い集団になる。この論文で各ユダヤ人コミュニティが遺伝的に独自のサブクラスターを形成しているのがその証左である。

聖書の一節（申命記7:3）「あなたは彼らと結婚してはならない：あなたの娘を彼の息子に与えてはならない、また、彼の娘をあなたの息子にめとってはならない」から、賢人たちは、非ユダヤ人との結婚はトーラーの否定的な戒律として禁じられていると暗示しました（Av. Zar. 36b; Yad, Issurei Bi’ah 12:1–2; Sh. Ar., EH 16:1）。
https://www.jewishvirtuallibrary.org/mixed-marriage-and-intermarriage-in-judaism

禁止されている結婚
・ユダヤ人男性の場合：　相手がユダヤ人ではない人
・ユダヤ人女性の場合：　相手がユダヤ教の信仰を持たない人
https://www.chabad.org/library/article_cdo/aid/468337/jewish/Prohibited-Marriages.htm

Judaism was also brought outside the Roman Empire to Yemen, Ethiopia, India, and China. Many of these communities were long-standing and were observed by Benjamin of Tudela during his travels of the twelfth century (Benjamin 1983). The origins of these communities have been the subject of considerable speculation. Some communities have been thought to be the descendants of the Lost Tribes that were forced into Assyrian exile following the destruction of the Kingdom of Israel in 622 BCE, although unsupported by historical evidence (Parfitt 2002; Gonen 2002). Some commentators have suggested that these communities may have been established by Jewish traders (usually men) who brought their ideas and genes and converted members of the local population (Goldstein 2008). Within these communities, the contemporary composition may have been influenced by the number and origins of the founders as well as by the subsequent admixture events. Forced and voluntary conversion out of the Jewish faith has been well documented and has left genetic imprint on some contemporary non-Jewish populations (Velez et al. 2011).

ユダヤ教はローマ帝国外のイエメン、エチオピア、インド、中国にも持ち込まれました。これらの共同体の多くは長く続いており、12世紀の旅行中にTudelaのBenjaminによって観察された (Benjamin 1983)。これらの共同体の起源はかなりの推測の対象となっている。いくつかの共同体は、紀元前622年のイスラエル王国の崩壊後、アッシリアへの亡命を余儀なくされた失われた部族の子孫であると考えられてきたが、歴史的証拠には裏付けられていない(Parfitt 2002；Gonen 2002)。コメンテーターの中には、これらのコミュニティは、彼らのアイデアと遺伝子をもたらし、地元の人々のメンバーを改宗させたユダヤ人の商人 (通常は男性) によって設立されたのではないかと示唆する者もいる (Goldstein 2008)。これらのコミュニティ内では、同時代に存在した構成は、創始者の数と起源、およびその後の混血イベントによって影響を受けた可能性がある。ユダヤ教からの強制的かつ自発的な改宗は十分に文書化されており、現代の非ユダヤ人集団の一部に遺伝的痕跡を残している(Velez et al. 2011)。

Population genetics as a guide to understanding Jewish history(ユダヤ人の歴史を理解するためのガイドとしての集団遺伝学)

Early population genetic studies based on blood groups and serum markers provided evidence that most Jewish Diaspora groups originated in the Middle East and that paired Jewish populations were more similar genetically than paired Jewish and non-Jewish populations (Bonne-Tamir et al. 1978a, b, 1977; Carmelli and Cavalli-Sforza 1979; Karlin et al. 1979; Kobyliansky et al. 1982; Livshits et al. 1991). These studies differed in their inferences regarding the degree of admixture with local populations. Subsequent studies of the monoallelic Y chromosomal and mitochondrial DNA haplotypes demonstrated founder effects of both Middle Eastern and local origin, but did not adequately resolve the degree of admixture. To resolve this issue and to improve the understanding about the relatedness of contemporary Jewish groups, our research teams and others have independently performed genome-wide analyses of Diaspora Jewish groups and comparison with neighboring populations (Atzmon et al. 2010; Behar et al. 2010; Campbell et al. 2012; Kopelman et al. 2009; Bray et al. 2010; Listman et al. 2010). These studies varied in the specific populations analyzed and in the number of individuals included from each population. Yet, they came to remarkably similar conclusions, providing evidence for shared genetic ancestries among major Jewish Diaspora groups together with variation in admixture with local populations.

血液型および血清マーカーに基づく初期の集団遺伝学的研究は、ほとんどのユダヤ人ディアスポラ集団が中東に起源を持ち、対になったユダヤ人集団は、対になったユダヤ人および非ユダヤ人集団よりも遺伝的に類似しているという証拠を提供した(Bonne-Tamir et al. 1978a, b, 1977；Carmelli and Cavalli-Sforza 1979；Karlin et al. 1979；Kobyliansky et al. 1982；Livshits et al. 1991)。これらの研究は、地域集団との混合の程度に関する推論において異なっていた。単一対立遺伝子Y染色体とミトコンドリアDNAハプロタイプのその後の研究は、中東と地方起源の両方の創始者効果を示したが、混合の程度を適切に解決しなかった。この問題を解決し、現代のユダヤ人グループの関連性についての理解を改善するために、著者らの研究チームおよび他の研究者らは、離散ユダヤ人グループのゲノムワイド解析および近隣集団との比較を独自に実施した (Atzmon et al. 2010；Behar et al. 2010；Campbell et al. 2012；Kopelman et al. 2009；Bray et al. 2010；Listman et al. 2010)。これらの研究は、分析された特定の集団および各集団から含まれる個体数において様々であった。しかし、彼らは驚くほど似たような結論に達し、主要なユダヤ人ディアスポラ集団間で遺伝的祖先が共有されていることと、地域集団との混合における変異の証拠を提供した。

By principal component analysis, it was observed that the Jewish populations of Europe, North Africa, and the Middle East formed a tight cluster that distinguished them from their non-Jewish neighbors (Fig. 1). Within this central cluster, each of these Jewish populations formed its own subcluster, in addition to the more remote localization of members of some Diaspora communities. The observation of a major central tight cluster was supported by statistical metrics for genetic distances (Fst, allelic sharing distances). Nearest neighbor-joining analysis robustly supported shared origins of most Jewish populations with clearly discernible European/Syrian/North African and Middle Eastern branches (Fig. 2; Campbell et al. 2012). Turkish, Greek, and Italian Jews shared a common branch, with Ashkenazi and Syrian Jews forming connections to this branch. The North African populations added a sub-branch to the European/Syrian branch. In turn, this North African sub-branch bifurcated into Moroccan, Algerian and Tunisian, Djerban, Libyan sub-branches. More detailed PCA analysis showed that the Tunisian Jewish group was identifiable by two clusters, one with proximity to Libyan Jews and the other with proximity to Moroccan Jews. Moreover, by PCA analysis, the North African Jewish populations were orthogonal to contemporary non-Jewish North African populations from Western Sahara, North and South Morocco, Algeria, Tunisia, Libya, and Egypt. The Middle Eastern Jewish branch included the Iranian, Iraqi and Georgian Jews as well as the non-Jewish Adygei.

主成分分析により、ヨーロッパ、北アフリカ、中東のユダヤ人集団は、近隣の非ユダヤ人集団とは異なる緊密なクラスターを形成していることが観察された (図1)。この中央クラスター内では、これらのユダヤ人集団のそれぞれが独自のサブクラスターを形成し、さらに、いくつかのディアスポラコミュニティのメンバーがより遠くに局在していた。主要な中央密クラスターの観察は、遺伝的距離(Fst、対立遺伝子共有距離)の統計的指標によって支持された。最近傍結合分析は、明確に識別可能なヨーロッパ/シリア/北アフリカと中東の枝を持つ大部分のユダヤ人集団の共有起源を強く支持した(図2；Campbell et al. 2012)。トルコ、ギリシャ、イタリアのユダヤ人は共通の分派を共有しており、アシュケナージとシリアのユダヤ人はこの分派とつながりを持っていた。北アフリカの個体群はヨーロッパ/シリアの分岐に亜分岐を加えた。次に、この北アフリカのサブブランチは、モロッコ、アルジェリア、チュニジア、ジェルバン、リビアのサブブランチに分岐した。より詳細なPCA分析では、チュニジア系ユダヤ人グループは、リビア系ユダヤ人に近いものとモロッコ系ユダヤ人に近いものの２個のクラスターによって特定できることが示された。さらに、PCA分析により、北アフリカのユダヤ人集団は、西サハラ、南北モロッコ、アルジェリア、チュニジア、リビアおよびエジプトの現代の非ユダヤ人北アフリカ集団と直交していた。中東ユダヤ人支部には、イラン、イラク、グルジアのユダヤ人と非ユダヤ人のAdygeiが含まれていた。

Fig. 1
Principal components 1 and 2 analysis of major central cluster of Jewish populations combined with other Old World populations (indicated by different colored balls). Figure based on data in Behar et al. (2010), which also provides and illustrates the data for subjects remote from the major central cluster. Blow-up of data for Jewish, European, and Middle Eastern populations is also shown

図1
他の旧世界集団 (異なる色のボールで示される) と組み合わせたユダヤ人集団の主要中央クラスターの主成分分析1および2。Behar et al. (2010) のデータに基づく図、主要な中央クラスターから離れた被験者のデータも提供し、例示している。ユダヤ人、ヨーロッパ人、中東人のデータの詳細も示されている

Fig. 2
Neighbor-joining tree showing the relationship of European, Jewish, Middle Eastern, and North African populations, using Fst as the distance metric. The neighbor-joining algorithm used Fst as the distance metric input for calculation of a matrix specifying the distance between each pair of groups and then iterates until the tree is resolved and branch lengths discerned. The tree was rooted using the reference mixed Central and Southern African population as an out-group. Major population groups are labeled at the right

図2
ヨーロッパ人、ユダヤ人、中東人、北アフリカ人集団の関係を示す近隣結合系統樹。距離メトリックとしてFstを使用。近隣結合アルゴリズムは、グループの各ペア間の距離を指定する行列を計算するための距離メトリック入力としてFstを使用し、ツリーが解決され、分岐長が識別されるまで反復する。系統樹は、外集団として中央および南部アフリカの参照混合集団を用いてルート化されました。主要な人口集団は右側に表示されている

Even groups that fell outside of the shared Jewish population cluster identified by PCA such as Ethiopian Beta Israel, Yemenite, Indian Bene Israel, and Indian Cochin Jews, formed their own subclusters indicating that they were distinct, homogeneous populations. On the nearest-neighbor-joining tree, the Yemenite Jews were on a branch between Palestinians and Bedouins, and the Ethiopian Beta Israel Jews were on a distinctive distal branch. Uniparental genome region analysis provided additional insights, for example, supporting male predominant Middle East Jewish origins for the Bene Israel population (Behar et al. 2010).

エチオピアのベータイスラエル系、イエメン系、インドのベネ・イスラエル系、インドのCochin系ユダヤ人など、PCAによって同定されたユダヤ人集団の共有クラスターの外にあるグループでさえ、独自のサブクラスターを形成し、別個の均質な集団であることを示していた。最近隣結合木では、イエメン系ユダヤ人はパレスチナ人とベドウィン人の間の枝にあり、エチオピアのベータイスラエル系ユダヤ人は特徴的な遠位の枝にあった。片親ゲノム領域解析は、例えば、ベネ・イスラエル系集団についての男性優勢の中東ユダヤ人の起源を支持する追加的洞察を提供した(Behar et al. 2010)。

The genetic sharing within and among these populations occurred not only at the single-nucleotide polymorphism (SNP) level, but also at the levels of copy number variants (CNVs) and, where studied, identical-by-descent (IBD) segment sharing (Fig.3; Atzmon et al. 2010; Campbell et al. 2012). The IBD segment sharing was greater within specific Jewish populations and as expected highest among Jewish populations with greater degrees of inbreeding, such as Libyan, Djerban, and Tunisian Jews. In fact, the general degree of sharing within populations was similar to what one might observe for fourth to fifth cousins. This included the Yemenite as well as the Middle Eastern, European and North African Jews. Detailed patterns of segment sharing provided still further insights. Thus, for example, a pattern of more numerous shorter segments shared among Ashkenazi Jews is consistent with a population bottleneck effect (see below). Notably, the degree of sharing between Jewish populations was also greater than the sharing between Jewish and non-Jewish populations. These studies showed that Jews have a tapestry of shared DNA threads with other Jews and that no one thread is sufficient to define Jewish ancestry.

これらの集団内および集団間の遺伝的共有は、単一ヌクレオチド多型 (SNP) レベルだけでなく、コピー数変異体 (CNV) のレベルおよび研究された場合には、子孫による同祖性のある (IBD) セグメント共有でも生じた (図3；Atzmon et al. 2010；Campbell et al. 2012)。IBDセグメントの共有は、特定のユダヤ人集団内でより大きく、予想通り、リビア、ジェルバおよびチュニジアのユダヤ人のような近親交配の程度が高いユダヤ人集団で最も高かった。実際、集団内での共有の一般的な程度は、4 親等から 5 親等のいとこで観察されるものと同様であった。これには、中東、ヨーロッパ、北アフリカのユダヤ人だけでなく、イエメン系も含まれていました。セグメント共有の詳細なパターンは、さらなる洞察を提供した。したがって、例えば、アシュケナージ系ユダヤ人の間で共有されるより数多くの短いセグメントのパターンは、人口ボトルネック効果と一致する (下記参照) 。特に、ユダヤ人集団間の共有の程度は、ユダヤ人と非ユダヤ人集団間の共有よりも大きかった。これらの研究は、ユダヤ人は他のユダヤ人と共有するDNAの糸のタペストリーを持っており、ユダヤ人の祖先を定義するのに十分な糸はないことを示した。

Fig. 3
Genome-wide identity-by-descent (IBD) sharing for the average pair of individuals within (a left) and across populations (a right, b). Genome-wide IBD analysis estimates kinship based on sharing of DNA sequence segment similarities as determined by variable sites across the genome. With the exception of non-Jewish Tunisian samples, IBD sharing is higher within Jewish groups, reflecting higher levels of endogamy. Jewish populations exhibit higher sharing with other Jewish populations than with geographically near groups. The average total sharing across Jewish populations is generally higher than the sharing across other population pairs

図３
集団内 (左) および集団間(右、b)の平均的な1対の個体についてのゲノム全体な同祖性のある(IBD)共有。ゲノム全体オンIBD解析は、ゲノム全体の可変部位によって決定されるDNA配列セグメント類似性の共有に基づいて血縁関係を推定する。非ユダヤ人のチュニジア人サンプルを除いて、IBD共有は、より高いレベルの同族結婚を反映して、ユダヤ人グループ内でより高かった。ユダヤ人集団は地理的に近い集団よりも他のユダヤ人集団とより高い共有を示す。ユダヤ人集団全体の平均の合計共有は、一般に他の集団ペア全体の配分よりも高い。

These studies also demonstrated that the history of the Jewish Diasporas could be observed in the genomes of Jewish people by patterns of admixture. A high degree of European admixture (30–60 %) was observed among Ashkenazi, Sephardic, Italian and Syrian Jews. The North African Jewish groups demonstrated North African and Middle Eastern admixture with varying European admixture. The proportion of European admixture among North African Jewish groups increased from east to west, with Moroccan Jews demonstrating the highest proportion. In contrast, the corresponding non-Jewish North African host populations demonstrated substantially higher inferred North African ancestry and less European ancestry.

これらの研究はまた、ユダヤ人ディアスポラの歴史が混合のパターンによってユダヤ人のゲノムで観察できることを示した。アシュケナージ系ユダヤ人、セファルディ系ユダヤ人、イタリア系ユダヤ人、シリア系ユダヤ人の間では、高度のヨーロッパ系混合(30–60%) が観察された。北アフリカ系ユダヤ人グループは、北アフリカと中東の混血を示し、様々なヨーロッパ系の混合を示した。北アフリカのユダヤ人集団におけるヨーロッパ系の混合の割合は、東から西へと増加し、モロッコ系ユダヤ人が最も高い割合を示した。対照的に、対応する非ユダヤ人北アフリカ宿主集団は、実質的に高い推定北アフリカ祖先と少ないヨーロッパ祖先を示した。

The closest genetic neighbors to most Jewish groups were the Palestinians, Israeli Bedouins, and Druze in addition to the Southern Europeans, including Cypriots. The genetic clusters formed by each of these non-Jewish Middle Eastern groups reflect their own histories of endogamy. Their proximity to one another and to European and Syrian Jews suggested a shared genetic history of related Semitic and non-Semitic Mediterranean ancestors who followed different religious and tribal affiliations. Earlier studies of Israeli Jewish, Palestinian and Druze populations made a similar observation by demonstrating the proximity of these two non-Jewish populations to Ashkenazi and Iraqi Jews (Rosenberg et al. 2001; Kopelman et al. 2009).

ほとんどのユダヤ人グループに最も近い遺伝的隣人は、キプロス人を含む南ヨーロッパ人に加えて、パレスチナ人、イスラエルのベドウィン人、ドゥルーズ人であった。これらの非ユダヤ系中東集団が形成する遺伝子クラスターは、彼ら自身の同族結婚の歴史を反映している。彼らが互いに、またヨーロッパ系およびシリア系ユダヤ人と近接していることは、異なる宗教的および部族的所属に従った、関連するセム系および非セム系の地中海の祖先の遺伝的歴史を共有していることを示唆していた。イスラエルのユダヤ人、パレスチナ人、ドゥルーズ人の集団に関する初期の研究では、これら２個の非ユダヤ人集団がアシュケナージ系およびイラク系ユダヤ人に近いことを示すことによって、同様の観察を行った (Rosenberg et al. 2001; Kopelman et al. 2009)。

Monoallelic markers provide insight into founder effects(単一アレルマーカーは創始者効果についての洞察を提供する)

Monoallelic markers, Y chromosomal and mitochondrial haplogroups, have proven to be very useful for understanding the patrilineal and matrilineal origins of Jewish Diaspora groups. Y chromosomal analysis showed that most Diaspora Jews whose ancestors lived in the Middle East, Europe or North Africa, one to two generations ago, were descended from a smaller group of Middle Eastern men (Hammer et al. 2000). Similar Y chromosomal lineages have been found among Christian and Muslim men who live in the Middle East today. Seven Y chromosome major branches (E3b, G, J1, J2, Q, R1a1, and R1b) that are prevalent among Ashkenazi Jews account for 80 % or more of the total (Behar et al. 2004). Four of these (E3b, G, J1, J2, Q) were part of the ancestral gene pool transmitted by Jews who migrated from the Middle East, whereas R1b and certain sublineages within R1a may have entered the Ashkenazi Jewish population in Europe.

単一アレル(対立遺伝子)マーカー、Y染色体およびミトコンドリアハプログループは、ユダヤ人ディアスポラ集団の父系および母系起源の理解に非常に有用であることが証明されている。Y染色体分析によると、1~2世代前に中東、ヨーロッパまたは北アフリカに住んでいた祖先を持つディアスポラユダヤ人のほとんどは、中東の少数の男性グループの子孫であった (Hammer et al. 2000)。同様のY染色体の系統は、現在中東に住むキリスト教徒やイスラム教徒の男性にもみられる。アシュケナージ系ユダヤ人に多い7個のY染色体主要分枝(E3b、G、J1、J2、Q、R1a1、およびR1b)は、全体の80%以上を占める (Behar et al. 2004)。これらのうち4個(E3b、G、J1、J2、Q)は中東から移住したユダヤ人によって伝えられた祖先遺伝子プールの一部であったが、R1bおよびR1a内のある亜系統はヨーロッパのアシュケナージ系ユダヤ人集団に入った可能性がある。

Unique founder events are evident using detailed lineage analyses of these seven Y chromosome biomarkers in the Ashkenazi Jewish population (Behar et al. 2004). The comparative frequencies of these lineages between contemporary Jews to European non-Jews led to an estimate of an overall historical male admixture rate of 5–8 % with European populations, since the founding of the Ashkenazi Jewish population. This is the same as an admixture rate of 0.5 % per generation (Hammer et al. 2000). The presence of European Y chromosomal lineages is the major difference between Ashkenazi Jews and Middle Eastern and Sephardic Jews (Nebel et al. 2001).

アシュケナージユダヤ人集団におけるこれら7個のY染色体バイオマーカーの詳細な系統解析を用いて、唯一無二の創始者イベントが明らかになった (Behar et al. 2004)。現代のユダヤ人とヨーロッパの非ユダヤ人との間でこれらの血統の頻度を比較すると、アシュケナージ系ユダヤ人集団の創設以来、ヨーロッパ人集団との歴史的な男性混合率は全体で5~8%と推定される。これは、世代あたり0.5%の混合率と同じです (Hammer et al. 2000)。ヨーロッパ人のY染色体系統の存在が、アシュケナージ系ユダヤ人と中東およびセファルディ系ユダヤ人の主な違いである (Nebel et al. 2001)。

Yet this Middle Eastern/European distinction in the Ashkenazi gene pool may be an oversimplification. Some of these Middle Eastern Y chromosomal lineages were brought by Middle Eastern settlers during the Stone and Bronze Ages colonization of Europe, then introduced through admixture between Europeans and Jews (Semino et al. 2000). The most common Ashkenazi Jewish Y chromosomal types of European origin are R1a1 and R1b with frequencies of 7.5 and 10 %, respectively. R1a1 is very common among Russians, Ukrainians, and Sorbs (Slavic speakers in Germany), as well as among certain Central Asian groups. This may be the signal of much-speculated Khazar admixture with Ashkenazi Jews, although the admixture may have occurred with Ukrainians, Poles or Russians (Nebel et al. 2005). However, it should be noted that a Middle Eastern origin for some R1a1 lineages cannot be ruled out. R1b is the most common Y chromosome branch of Atlantic Europe. Its occurrence among Ashkenazi Jews may be an indicator of admixture that occurred in the Rhine Valley prior to the Ashkenazi Jewish migration to Eastern Europe or at later time points in certain locales (Nebel et al. 2005). This branch is also prevalent in Lebanon among the Maronite Christian community and may reflect the admixture with Crusaders following their invasions in the 11–13th centuries CE (Zalloua et al. 2008).

しかし、アシュケナージ遺伝子プールにおけるこの中東/ヨーロッパの区別は単純化しすぎかもしれない。これらの中東のY染色体系統のいくつかは、石器時代および青銅器時代のヨーロッパの植民地化の際に中東の入植者によってもたらされ、その後ヨーロッパ人とユダヤ人の混合によって導入された (Semino et al. 2000)。ヨーロッパ起源の最も一般的なアシュケナージユダヤ人のY染色体型はR1a1とR1bであり、頻度はそれぞれ7.5と10%である。R1a1型は、ロシア人、ウクライナ人、ソルブ人 (ドイツのスラブ語話者) のほか、中央アジアの特定の集団で非常に多くみられます。これは、ウクライナ人、ポーランド人またはロシア人との混合が起こったかもしれないが、※アシュケナージ系ユダヤ人との多くの憶測されたハザール混合の兆候かもしれない (Nebel et al. 2005)。しかしながら、いくつかのR1a1系統の中東起源を除外できないことに留意すべきである。R1bは大西洋ヨーロッパの最も一般的なY染色体分枝である。アシュケナージ系ユダヤ人の間でのその発生は、アシュケナージ系ユダヤ人が東ヨーロッパに移住する前にライン川流域で起こった混血の指標かもしれないし、特定の地域で後の時点で起こった混血の指標かもしれない (Nebel et al. 2005)。この枝は、レバノンのマロン派キリスト教徒コミュニティの間でも広く浸透しており、西暦11世紀から13世紀の十字軍の侵略後に混合したことを反映しているかもしれない (Zalloua et al. 2008)。

※これは後日、別の研究で否定される。
アシュケナージ系ユダヤ人がハザール起源であることを示すゲノム全体データの証拠はない
出版日：2013年12月
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25079123/

Analysis of Jewish mitochondrial genomes in some Diaspora communities has demonstrated limited genetic diversity and therefore, evidence for strong founder effects. Four mitochondrial haplogroups were found to account for >40 % of the total among Ashkenazi Jews, providing evidence for four founder females, with a limited number of additional female founders accounting for of the remainder (Behar et al. 2008). These haplogroups form the so-called “star phylogenies” around a coalescent, ancestral mitochondrial haplotype. At least some of these founders clearly originate in the Middle East, with an overall pattern similar to that observed for male Ashkenazi Jewish founders. Evidence for female founders has been observed in other Jewish populations. The number of founders and the relative proportion of founders vary greatly from one Jewish Diaspora population to another. There are very few founder lineages among the Jews of Azerbaijan, Georgia, Libya, Mumbai, India, and Belmonte, Portugal, and these lineages account for the majority of mitochondrial haplotypes. In all of these populations, a sole founding mother was sufficient to account for at least 40 % of the contemporary mitochondrial genomes. Among the Jews of Tunisia and Cochin (south India), two founding mothers account for 30 % of the mitochondrial genomes. In the Bulgarian, Turkish, Moroccan, and Ethiopian Jewish communities, there was no evidence for a narrow founder effect. The Bulgarian, Turkish, and Moroccan communities all received large influxes of Jewish refugees following the Spanish Inquisition. The high degree of diversity observed today probably reflects the degree of diversity that was present among the Jews of Spain prior to the expulsion in 1492, and Portugal in 1496. The diversity observed among the Ethiopian Jews reflects the variety of maternal lineages that were present during the founding and propagation of this community in East Africa. By contrast, the Iranian, Iraqi, and Yemenite communities demonstrate a degree of diversity that is intermediate to that observed in the other groups. The communities were all founded at least 2,000 years ago, and the mitochondrial genotypes are not consistent with a narrow founding event with at least six founding mothers in these populations. None of these populations is quite like the Ashkenazi Jews which have a large contemporary population base, but relatively few founders.

いくつかのディアスポラ共同体におけるユダヤ人ミトコンドリアゲノムの分析は、限られた遺伝的多様性、したがって強い創始者効果の証拠を示した。4個のミトコンドリアハプログループがアシュケナージ系ユダヤ人の間で全体の40%より多く占めることが見出され、4人の創始者女性の証拠を提供し、残りのわずかな数の追加の女性創始者を説明した (Behar et al. 2008)。これらのハプログループは、合体した祖先ミトコンドリアのハプロタイプの周りに、いわゆる「星型系統発生」を形成する。少なくともこれらの創設者の一部は明らかに中東出身であり、全体的なパターンはアシュケナージ系ユダヤ人男性の創設者に見られるものと似ている。女性創始者の証拠は他のユダヤ人集団で観察されている。創設者の数と創設者の相対的な割合は、ユダヤ系ディアスポラの人口によって大きく異なる。アゼルバイジャン、ジョージア、リビア、ムンバイ、ベルモンテのユダヤ人には創始者の系統がほとんどなく、これらの系統がミトコンドリアハプロタイプの大部分を占めている。これらすべての集団において、唯一の始原的な母親は、同時代のミトコンドリアゲノムの少なくとも40%を説明するのに十分であった。チュニジアとコーチン (南インド) のユダヤ人では、2人の建国の母親がミトコンドリアゲノムの30%を占める。ブルガリア人、トルコ人、モロッコ人、エチオピア人のユダヤ人コミュニティでは、狭い創始者効果の証拠はなかった。ブルガリア人、トルコ人、モロッコ人のコミュニティはすべて、スペインの異端審問の後、大量のユダヤ人難民の流入を受けた。今日見られるユダヤ人の多様性の高さは、おそらく1492年のスペインと1496年のポルトガルの追放以前のユダヤ人の間に存在していた多様性の程度を反映している。エチオピアのユダヤ人の間で観察された多様性は、東アフリカにおけるこのコミュニティの設立と伝播の間に存在した母系の多様性を反映している。対照的に、イラン人、イラク人、イエメン人のコミュニティは、他のグループで観察されるものと中間の程度の多様性を示している。群集はすべて少なくとも2,000年前に形成され、ミトコンドリア遺伝子型はこれらの集団の少なくとも６人の始祖母による狭い始祖イベントと一致しなかった。これらの集団はいずれも、現代の大きな人口基盤を持つが、比較的少数の創始者を持つアシュケナージ系ユダヤ人とは全く異なる。

With two exceptions, all of the populations had mitochondrial genomes that were of Middle Eastern origin. The Ethiopian mitochondrial genomes were of African origin and the Bene Israel of Indian origin. This demonstrates that Jewish population origins have been determined not only by the flow of genes, but also by the flow of ideas, although this does not exclude the flow of genes from some now undetected founder Jewish women at the time of formation of a new Jewish community. This observation provides some resolution to the queries of the physical anthropologists, Maurice Fishberg and Joseph Jacobs, for why Indian and Ethiopian Jews bear a physical resemblance to their local populations (Fishberg 1911; Jacobs 1899).

２個の例外を除いて、すべての集団は中東起源のミトコンドリアゲノムを持っていた。エチオピアのミトコンドリアゲノムはアフリカ起源であり、ベネ‐イスラエルはインド起源であった。このことは、ユダヤ人集団の起源が遺伝子の流れだけでなく、思想の流れによっても決定されてきたことを示している、しかし、これは、新しいユダヤ人コミュニティの形成時に、今では発見されていない創始者ユダヤ人女性からの遺伝子の流れを排除するものではない。この観察は、自然人類学者のMaurice FishbergとJoseph Jacobsが、なぜインドとエチオピアのユダヤ人は現地の人々と身体的に似ているのかという疑問にある程度の解決策を与えている(Fishberg 1911；Jacobs 1899)。

Insights from Jewish disease genetics (please see supplementary table 1)(ユダヤ人の疾患遺伝学からの洞察 (補足表 1 を参照))

Genetic analyses of Mendelian diseases were utilized early on as a means of understanding the population genetics of the Jews and subsequently many other genetic isolates. Chaim Sheba and Victor McKusick were key opinion leaders in this regard, as typified by McKusick’s comment, “One of my most cherished memories is of ward rounds with Dr. Chaim Sheba at Tel-Hashomer Hospital in 1964. As we passed from bed to bed, Dr. Sheba would say ‘this is a Moroccan Jew. They are particularly susceptible to diseases A and B’ or ‘this is a Yemenite Jew. They are particularly susceptible to diseases C and D’. It was Dr. Sheba who stimulated my interest in the ethnic distribution of disease” (McKusick 1973). The advent of Israeli statehood and the resulting immigration of Jewish Diaspora groups to Israel provided an unprecedented opportunity for studying these conditions. Richard Goodman described it this way, “After the State of Israel came into being in 1948, waves of new immigrants from over 100 countries throughout the world came by land, sea and air to the country. They were literally met at their ports of entry by teams of physicians and geneticists, seeking to learn about the heritable differences and similarities of these people who had been dispersed for over 2,000 years” (Goodman 1974). These have included X-linked and autosomal dominant and recessive Mendelian disorders that occur in individual families, in specific Jewish Diaspora groups, across two or more Diaspora groups or across Jewish and non-Jewish groups (Goodman 1979; Ostrer 2001). These conditions have been identified, because they have a recognizable phenotype and commonly have an allele frequency exceeding 0.05 in a population of interest. Comprehensive characterization and cataloging has been carried out and is included as part of the Israeli National Genetic Database (http://www.goldenhelix.org/server/israeli/) coordinated by Joel Zlotogora (van Baal et al. 2010). Molecular analysis has usually identified one or two common alleles that account for 70 % or more of the cases. Coalescence theory has demonstrated that these mutations have arisen throughout Jewish history and in some in the pre-Jewish era (Ostrer 2001; Risch et al. 2003). Disease phenotype causing mutations in a given Jewish Diaspora group have been shown to coalesce typically to the founding of that group. Both selection and drift have been proposed as mechanisms for higher frequencies of such mutations within Jewish Diaspora groups. However, the inferred geographic distribution of Ashkenazi Jewish mutation carriers in Europe supported drift over selection (Risch et al. 2003). Likewise, the observation that Ashkenazi Jewish founder mutations did not reject the neutrality hypothesis in the Slatkin–Bertorelle test also supported drift (Slatkin 2004). Malaria resistance for the G6PDMed mutation is the only proven example of a role for selection (Motulsky et al. 1966). However, many of these conditions do seem to cluster into specific categories, including lysosomal storage diseases (Tay-Sachs disease, Niemann-Pick disease, Gaucher disease and mucolipidosis IV), glycogen storage disease (types I and III), clotting factor deficiencies (factor XI deficiency, factor VII deficiency, combined factors V and VIII deficiency), steroid hormone biosynthetic defects (21-hydroxylase deficiency, 11-hydroxylase deficiency, and corticosterone methyloxidase II deficiency), and defects in DNA repair that increase susceptibility to cancer (hereditary breast-ovarian cancer susceptibility caused by mutations in BRCA1 or BRCA2, Bloom syndrome, and Fanconi anemia) (Ostrer 2001). The reason for this clustering of diseases is not known, but does favor the idea of a common selective pressure conferring advantage to the heterozygote state across disease mutations in the same cluster. Contemporary methods of genomic analysis are starting to provide evidence for selection of other variants in the genome without evidence for the selective agents (Bray et al. 2010).

メンデル病の遺伝学的解析は、ユダヤ人の集団遺伝学を理解する手段として初期から利用され、その後、多くの他の遺伝学的分離株が利用された。「私の最も大切な思い出の１つは、1964年にTel-Hashomer病院でChaim Sheba医師と一緒に病棟を回ったことです。私たちがベッドからベッドへと移ると、Sheba医師は『こちらはモロッコ系ユダヤ人です。特にAとBの病気にかかりやすい』とか『こちらはイエメン系ユダヤ人です。特にCとDの病気にかかりやすい』と言ったものです。病気の民族分布に対する私の興味をかき立てたのはSheba博士だった。」というMcKusickのコメントに代表されるように、Chaim ShebaとVictor McKusickはこの点で重要なオピニオンリーダー(世論指導者)であった (McKusick 1973) 。イスラエルの国家としての地位の出現と、その結果としてのユダヤ人ディアスポラ集団のイスラエルへの移住は、これらの状況を研究するための前例のない機会を提供した。Richard Goodmanはこのように詳述します、「1948年にイスラエル国家が誕生した後、世界中の100カ国以上から新しい移民の波が陸海空でイスラエルにやってきました。彼らは文字通り、2,000年以上もの間離散していたこれらの人々の遺伝的な相違点と類似点について学ぼうとしていた医師と遺伝学者のチームと入国地点で出会った」(Goodman 1974)。これらには、個々の家系、特定のユダヤ系ディアスポラ集団、2個以上のディアスポラ集団、またはユダヤ系および非ユダヤ系集団にまたがって発生するX連鎖性および常染色体優性および劣性のメンデル遺伝病が含まれる (Goodman 1979; Ostrer 2001)。これらの疾患は、認識可能な表現型を有し、対象集団において0.05を超える対立遺伝子頻度を一般的に有することから同定されている。包括的な特徴づけとカタログ化が行われ、Joel Zlotogoraによって調整されたイスラエル国家遺伝子データベース (http://www.goldenhelix.org/server/israeli/) の一部として含まれている (van Baal et al. 2010)。分子解析により、通常、症例の70%以上を占める1個または2個の共通アレルが同定されている。合体説によれば、これらの突然変異はユダヤ人の歴史を通じて生じ、一部ではユダヤ人以前の時代にも生じていたことを実証した (Ostrer 2001; Risch et al. 2003)。特定のユダヤ人ディアスポラ集団において突然変異を引き起こす疾患表現型は、典型的にはその集団の創設に合体することが示されている。選択と浮動の両方が、ユダヤ系ディアスポラ集団内でこのような突然変異が高頻度に起こるメカニズムとして提唱されている。しかしながら、ヨーロッパにおけるアシュケナージ系ユダヤ人の突然変異キャリアの推定される地理的分布は、選択よりも漂流を支持した (Risch et al. 2003)。同様に、アシュケナージ系ユダヤ人の創始者突然変異がSlatkin-Bertorelle検定で中立仮説を棄却しなかったという観察も漂流を支持した (Slatkin 2004)。G6PDMed突然変異に対するマラリア抵抗性は、選択の役割が証明された唯一の例である(Motulsky et al. 1966)。しかしながら、これらの病態の多くは、リソソーム蓄積病(テイ-サックス病、ニーマン-ピック病、ゴーシェ病、ムコリピドーシスIV型)、糖原病 (I型およびIII型)、凝固因子欠乏症(第XI因子欠乏症、第VII因子欠乏症、第V因子および第VIII因子の複合欠乏症)、ステロイドホルモン生合成障害(21水酸化酵素欠乏症、11水酸化酵素欠乏症、コルチコステロンメチルオキシダーゼII欠乏症)、がんに対する感受性を高めるDNA修復障害(BRCA1またはBRCA2の突然変異、ブルーム症候群、およびファンコニ貧血に起因する遺伝性乳がん卵巣がん感受性)など、特定のカテゴリーに分類されるようである (Ostrer 2001)。疾患がこのようにクラスター化する理由はわかっていないが、同じクラスター内の疾患の突然変異全体にわたってヘテロ接合体状態に有利な共通の選択圧があるという考えが支持されている。現代のゲノム解析法は、選択的作用因子の証拠がないゲノム中の他の変異体の選択の証拠を提供し始めている (Bray et al. 2010)。

The study of these conditions has been translated into public health genetics initiatives for Jews, and where the same conditions occur, non-Jews alike. These have included genetic screening programs for reproductive risks, presymptomatic identification of disease risk, and treatment of genetic disease. Screening for Tay-Sachs disease has been available for Ashkenazi Jews since the 1970s (Kaback 2001). This has taken many forms, both community-based and medically based. Thousands of people come each year for genetic testing, both pregnant couples trying to decide, whether they should have prenatal diagnosis via amniocentesis and young Orthodox Jewish men and women contemplating marriage, but wanting to obtain genetic information before developing a serious relationship. Over a million people have had Tay-Sachs carrier testing and this has decreased the number of Tay-Sachs births. Currently, 4–5 children are born each year with Tay-Sachs disease, in contrast to the 40–50 annually prior to genetic screening. Ashkenazi Jews are now screened typically for 18 conditions and this number is likely to rise. New genetic testing programs are also being developed for Sephardic and Middle Eastern Jews, with the goal of preempting the tragic conception or birth of a child with a fatal genetic disease. In the past, when a couple had a child with a genetic disease, oftentimes they stopped having children. Screening for genetic diseases has been accepted into the mainstream of Judaism. It should be kept in mind that the growing accessibility of whole-exome and eventually whole genome sequence information is likely to change the landscape of such public initiatives in genetic testing for Jewish and other populations alike.

これらの疾患の研究は、ユダヤ人のための公衆衛生遺伝学イニシアチブに変換されており、同じ疾患が発生する場所では、非ユダヤ人も同様である。これらには、生殖リスクの遺伝子スクリーニングプログラム、疾患リスクの発症前の同定、および遺伝性疾患の治療が含まれる。テイ・サックス病のスクリーニングは、1970年以降アシュケナージ系ユダヤ人に利用可能となっている (Kaback 2001)。これは、コミュニティベースと医学ベースの両方で、多くの形態をとっている。毎年、何千人もの人々が遺伝子検査を受けに来ます、妊娠中のカップルは、羊水穿刺による出生前診断を受けるべきかどうかを決めようとしています。また、結婚を考えているが、真剣な関係を築く前に遺伝子情報を得たいと考えている若い正統派ユダヤ教徒の男女もいます。100万人以上がテイサックスのキャリア検査を受け、これによりテイ・サックスの出産数が減少しました。現在、テイ・サックス病の小児は毎年4人から5人生まれているが、遺伝子スクリーニング以前は毎年40人から50人であった。アシュケナージ系ユダヤ人は現在、一般的に18個の疾患でスクリーニングを受けており、この数は増加する可能性が高い。致死的な遺伝性疾患を有する子供の悲劇的な受胎または出生を未然に防ぐことを目的として、セファルディおよび中東のユダヤ人を対象とした新しい遺伝子検査プログラムも開発されている。昔は、夫婦の間に遺伝性の病気を持つ子供が生まれると、しばしば子供を作らなくなりました。遺伝病のスクリーニングはユダヤ教の主流に受け入れられている。全エクソーム、そして最終的には全ゲノム配列情報へのアクセス可能性の高まりは、※ユダヤ人やその他の集団に対する遺伝子検査におけるこのような公的な新たな取り組みの展望を変える可能性が高いことに留意すべきである。

※DNA検査はイスラエルの国策となっています。
ラビネート(主席ラビ)は結婚、離婚の身分問題からユダヤ教への改宗、移民審査の業務を行う。

2019年、首席ラビネート、ユダヤ人の地位を決定するためにDNA検査を使用したことを認める
https://www.jpost.com/Israel-News/Chief-Rabbinate-admits-using-DNA-tests-for-Jewish-status-determination-582605
＞抜粋
イスラエルでユダヤ人が結婚する唯一の方法は首席ラビネートを介することであり、誰かがDNA検査を行う必要がある。

2020年、イスラエル高等裁判所、ユダヤ教を証明するためにDNA検査を許可
https://vigile.quebec/articles/israeli-high-court-allows-dna-testing-to-prove-judaism

The second way in which genetic knowledge has impacted medically has been in the treatment of genetic disease. One of the dramatic examples is the treatment of Gaucher disease, a lysosomal storage disease that results in accumulation of glucocerebroside into the lysosomes of cells (Charrow 2009). People with Gaucher disease can be quite disabled with bleeding, bone pain, hip fractures, and large spleens. Knowledge of the genetic defect in Gaucher disease led to a specific therapy in which the enzyme that is missing from the people with the disease is replaced by injection. The results of treatment are dramatic with normalization of bleeding times, reduced bone pain, elimination of hip fractures. Gaucher was the first disease in which enzyme-replacement therapy was used successfully. Recent studies have also led to an appreciation of the relationship between the carrier state for Gaucher’s disease and Parkinson’s disease (Aharon-Peretz et al. 2005).

遺伝学的知識が医学に影響を与えた第２の方法は、遺伝病の治療である。劇的な例の１例は、細胞のリソソームへのグルコセレブロシドの蓄積をもたらすリソソーム蓄積症であるゴーシェ病の治療である (Charrow 2009)。ゴーシェ病の患者では、出血、骨の痛み、股関節骨折、脾臓の腫大など、かなりの障害がみられます。ゴーシェ病の遺伝的欠陥が明らかになったことで、患者に欠けている酵素を注射で補充する特別な治療法が開発されました。治療の結果は、出血時間の正常化、骨痛の軽減、股関節骨折の消失など劇的である。ゴーシェ病は酵素補充療法が成功した最初の疾患であった。また、最近の研究により、ゴーシェ病とパーキンソン病の保因状態の関係が認識されるようになった (Aharon-Peretz et al. 2005)。

A third example relates to oncogenetics and in particular genetic testing for breast and ovarian cancer (Robson and Offit 2007). Clustering of some forms of cancer in families has been well documented (Goldgar et al. 1994; Simchoni et al. 2006). Some women come from high-risk families with mothers and sisters, aunts, and cousins affected with breast and/or ovarian cancer. Gene mapping studies in multiple extended families with early-onset breast and ovarian cancer led to the identification of the BRCA1 and BRCA2 genes as harboring germline breast and ovarian cancer risk mutations. Among Ashkenazi Jews, three mutations are common and make genetic testing simple and relatively inexpensive (Oddoux et al. 1996). Genetic testing has led to prevention of cancers through life-preserving prophylactic oophorectomy and mastectomy. Ashkenazi Jews may also be in the vanguard for population-based genetic screening for breast and ovarian cancer risk. In 2009, Dr. Wendy Rubinstein and colleagues reported that almost half of Ashkenazi Jews identified with BRCA1/2 cancer-risk mutations have negative family histories for cancer. The absence of a family history confounds efforts toward presymptomatic carrier identification. Their model predicted that a genetic screening program would result in 2,811 fewer cases of ovarian cancer, with a life expectancy gain of 1.83 quality-adjusted life years among carriers at a cost of $8,300 (discounted) per year of quality-adjusted life gained (Rubinstein et al. 2009). Their recommendations were at odds with earlier recommendations of the US Preventive Services Task Force that population-based genetic screening for BRCA1/2 should not be offered.

第３の例は、腫瘍遺伝学、特に乳癌および卵巣癌の遺伝子検査に関するものである (Robson and Offit 2007)。いくつかの種類の癌の家系内集積は十分に報告されている (Goldgar et al. 1994；Simchoni et al. 2006)。乳癌および/または卵巣癌に罹患した母親および姉妹、叔母、いとこがいる高リスク家系の女性もいる。早期発症した乳がんおよび卵巣がんの複数の拡大家族における遺伝子マッピング研究により、乳がんおよび卵巣がんの生殖細胞系のリスク突然変異を有するBRCA1およびBRCA2遺伝子が同定された。アシュケナージ系ユダヤ人では、3個の突然変異がよくみられ、遺伝子検査が簡単で比較的安価である(Oddoux et al. 1996)。遺伝子検査は、生命維持の予防的卵巣摘出術および乳房切除術による癌の予防につながっている。アシュケナージ系ユダヤ人は、乳がんおよび卵巣がんリスクに対する集団ベースの遺伝子スクリーニングの先駆者である可能性もある。2009年、Wendy Rubinstein博士らは、BRCA1/2の癌リスク突然変異が確認されたアシュケナージ系ユダヤ人のほぼ半数は癌の家族歴が陰性であると報告した。家族歴の欠如は、発症前の保因者同定に向けた努力を混乱させる。彼らのモデルでは、遺伝子スクリーニングプログラムにより卵巣がん症例が2,811例減少し、保因者の平均余命は質調整生存年当たり1.83年延長し、質調整生存年当たり8,300ドル (割引) の費用がかかると予測された(Rubinstein et al. 2009)。同研究者らの勧告は、BRCA1/2の集団ベースの遺伝子スクリーニングを提供すべきではない、とした米国予防医療特別委員会の以前の勧告と矛盾していた。

Toward a personalized medicine for the Jewish people based on genomics(ゲノミクスに基づくユダヤ人のための個別化医療に向けて)

Genome-wide analysis holds the prospect of understanding all of the genetic risks of the Jewish people and translating these into surveillance and treatment programs that will prevent disease or optimize therapy and minimize toxicity when disease does occur. Multiple genome-wide association studies (GWAS) for common diseases have been mounted for conditions that are either more prevalent among Ashkenazi Jews (Crohn disease, Parkinson disease) or premised to have less genetic heterogeneity compared with European or European–American populations (breast cancer, diabetes, bipolar disease, schizophrenia). Notably, these GWAS have identified disease-associated variants in the AJ population that were not identified in other populations (Avramopoulos et al. 2007; Liu et al. 2011; Nishioka et al. 2010; Shifman et al. 2008). Sequencing strategies hold the possibility of identifying both common and rare variants that affect disease risk as well as response to therapy and development of toxicity.

ゲノムワイド解析は、ユダヤ人の遺伝的リスクの全てを理解し、これらを疾患を予防するか、または疾患が発生した場合に治療を最適化し毒性を最小化する監視および治療プログラムに変換する見通しを持つ。よくみられる疾患を対象とした複数のゲノムワイド関連研究(GWAS)が、アシュケナージ系ユダヤ人に多い疾患(クローン病、パーキンソン病)、またはヨーロッパ人やヨーロッパ系アメリカ人の集団と比べて遺伝的異質性が低い疾患(乳がん、糖尿病、双極性障害、統合失調症)を対象に実施されている。注目すべきことに、これらのGWASは、他の集団では同定されなかった疾患関連変異体をAJ集団で同定した(Avramopoulos et al. 2007；Liu et al. 2011；Nishioka et al. 2010；Shifman et al. 2008)。配列決定戦略は、疾患リスクならびに治療への反応および毒性の発現に影響する一般的およびまれな変異体の両方を同定する可能性を有する。

This work will be of importance in both the United States and Israel. Ashkenazi Jews are America’s largest genetic isolate, numbering some 6 million people or 2 % of the population. Based on patterns of participation in earlier genetic studies, it seems likely that members of this group will embrace new genomic medicine studies. All Jewish Diaspora groups are represented in Israel and receive their care through one of only four nationwide mandatory health care organizations. Linking their medical records (with adequate privacy safeguards) will provide an opportunity to identify the genetic factors that influence disease onset and progression and the therapeutic response.

この仕事はアメリカとイスラエルの両方で重要になるだろう。アシュケナージ系ユダヤ人はアメリカ最大の遺伝的孤立者であり、人口の2%にあたる約600万人を数える。初期の遺伝学研究への参加パターンに基づくと、このグループのメンバーは新しいゲノム医学研究を受け入れる可能性が高いと思われる。すべてのユダヤ人ディアスポラのグループはイスラエルで代表され、全国に4機関しかない義務的な医療機関の1機関を通じてケアを受けている。患者の医療記録を (適切なプライバシー保護手段を用いて) リンクすることにより、疾患の発症および進行ならびに治療反応に影響を及ぼす遺伝的因子を同定する機会が得られる。

Electronic supplementary material

Below is the link to the electronic supplementary material.

以下は、電子補足資料へのリンクです。

Supplementary Table 1 Annotation of founder mutations in Jewish communities, based in part on information in the Israeli National Genetic Database http://www.goldenhelix.org/server/israeli/ and supporting literature and online databases. (XLS 51 kb)(52K, xls)

Acknowledgments

The authors gratefully acknowledge the assistance of Mait Metspalu in the preparation of Fig. 1, Christopher Campbell in the preparation of Fig. 2, Pier Francesco Palamara in the preparation of Fig. 3, and Eli Balshan for assistance in the preparation of supplementary table 1. They also wish to thank Suzi Karács Nicolau for expert secretarial and technical assistance in the preparation of the manuscript.

Open Access

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