ファイザー社は、mRNAの臨床試験を開始する前に、業界標準の動物実験を行わなかったのか？
トライアルサイトは、カナダの医師グループが提出した情報公開法（Freedom of Information Act: FOIA）請求により、mRNAワクチンの安全性に関する重要な情報を知りました。これらの医師は、COVID-19 mRNAワクチンの安全性について懸念しています。この新しい安全性情報は、ファイザー社のmRNAベースのワクチンである「BNT162b2」または「Comirnaty」と呼ばれるものです。情報公開文書には、ファイザー社のmRNAベースのワクチンが注射部位に留まらず、注射後に広く拡散することを示す動物実験結果が記載されています。資料によると、前臨床試験では、スパイクタンパクを生成するワクチンの活性部分（mRNA-脂質ナノ粒子）が全身に広がり、その後、卵巣や脾臓などの様々な臓器に集中することが示されています。情報公開で作成されたデータセットは不完全であるため、現時点ではこれらのデータの完全な意味を判断することはできません。トライアルサイトはまた、規制文書を通じて、明らかに（少なくとも欧州医薬品庁に提出した）ワクチンの前臨床毒性試験において、ファイザー社は業界標準の品質管理に従っておらず、主要な試験がGLP（Good Laboratory Practice）を満たしていなかったことを知りました。また、業界標準である生殖毒性および遺伝毒性試験のフルパネルも実施されなかったようです。しかし、このことは、規制当局の緊急使用許可（EUA）に関連するリスク・ベネフィット分析に照らして重要なことでしょうか？
最近、COVID-19 mRNAワクチンに関連する潜在的な安全性シグナルに関する憶測が流れています。 多くの異なる異常反応、遷延性反応、遅延性反応が報告されており、これらは2回目の接種後に顕著になることが多いです。女性は、mRNAワクチンを摂取した後、月経に変化が生じたことが報告されています。また、COVID-19感染時によく見られる、血液凝固（coagulation）の問題も報告されています。
医薬品やワクチンをヒトに投与する前に実施しなければならない最も重要な試験の中には、DNAに変異をもたらすかどうか（遺伝毒性）、卵巣を含む生殖器の細胞や組織に問題を引き起こすかどうか（生殖毒性）があります。ファイザー社のCOVID mRNAワクチンの場合、今回明らかになった文書により、この製品の遺伝毒性および生殖毒性のリスクについて、さらなる疑問が生じました。これらのリスクを評価するためにデザインされた標準的な研究は、受け入れられている経験的な研究基準に準拠して実施されていませんでした。さらに、ワクチンが注射部位の近くに留まるのか、あるいは全身に行き渡るのかを検証するための重要な研究において、ファイザー社は市販のワクチン（BNT162b2）を使用せず、代わりにルシフェラーゼタンパク質を産生する「代理」のmRNAを使用していました。
今回明らかになったのは、米国をはじめとする各国政府が、特性が不完全な実験用ワクチンを使って大規模なワクチン接種計画を行っていることを示しているようです。確かに、このワクチンが緊急使用権の下で実験的製品として急いで使用されたことは理解できますが、今回の新たな発見は、使用許可を急ぐあまり、日常的な品質検査の問題が見落とされていたことを示唆しています。現在、人々は、SARS-CoV-2スパイクタンパクを細胞内で産生するmRNA遺伝子治療ベースのワクチンの注射を受けているが、このワクチンは、意図しない臓器や組織（卵巣も含まれる可能性がある）にもmRNAを送達し、スパイクタンパクを産生しているかもしれない。残念ながら、これがワクチンの安全性シグナルや月経不順の報告に関係しているかどうかを知る方法はありません。必要な研究が行われなかったか、適切に行われなかったのです。
mRNA ワクチンの仕組み
現在のmRNAワクチンは、排出されるリンパ組織に局所的に作用すると考えられている。スパイクタンパク質を産生するmRNAを含む脂質ナノ粒子を、三角筋（肩の筋肉）などの筋肉に注射する。注射すると、注射部位付近の筋肉細胞がmRNAベースのワクチン（脂質ナノ粒子など）の影響を受け、投与量の多くは筋肉細胞を取り巻く細胞内液に移行し、結果的にリンパ節に排出される（例：こちら）。
この理論によると、正しく機能するmRNAベースのワクチンは、筋肉やリンパ節の細胞内に送り込まれ、SARS-CoV-2 Spikeタンパク質の産生を促す。細胞はスパイクタンパク質を生産し、スパイクタンパク質はこれらの細胞の表面に移動して付着する。そして、異物であるウイルスのスパイクタンパクは、SARS-CoV-2に感染しているか、スパイクタンパクが表面に付着している体内のあらゆる細胞を免疫系が認識し、攻撃するきっかけとなる。ワクチンは、スパイクタンパク質が膜貫通型のアンカー領域を介して固定されるように設計されており、血流を介して体内を循環することはできない（こちらを参照）。同じ一般的なシナリオは、すべてのmRNAベースのワクチンや、遺伝子治療技術を用いてスパイクタンパクを細胞や組織に発現させるように設計された組換えアデノウイルスベクターワクチン（J&Jワクチンなど）にも当てはまります。この一般的な戦略は、何らかの形で血流（または臓器や組織）に入ってしまった残留ワクチン量が、意図しない生物学的効果によって安全性のリスクにならないようにするためのものです。スパイクタンパク質は細胞表面に付着したままであるため、血中に放出されることはなく、循環するスパイクが天然の標的であるACE-2受容体に結合して問題を引き起こす可能性があります。しかし、スパイクタンパク質（またはタンパク質断片）が膜に固定されていたり、MHC抗原提示分子に表示されていたりする細胞は、ワクチンで活性化された免疫細胞や抗体の標的となり、SARS-CoV-2ウイルスに感染した細胞が攻撃されるのと同じように、それらの細胞を攻撃し、損傷させたり、殺したりすることになる。言い換えれば、非常に活性の高いmRNAデリバリー粒子や組換えアデノウイルス・ベクター・ワクチンが全身に行き渡ると、その結果としてワクチン抗原（この場合はスパイク）が産生され、免疫を刺激すると同時に、同じ細胞が免疫系に攻撃されることになる。これが実際に起こると、「ワクチン反応原性」と呼ばれる、自己免疫症候群に見られる臨床症状に似た症状が現れる可能性があります。
EMA ファイザー/バイオンテック ワクチンの流通に関する研究
欧州医薬品庁(EMA)は、標準的な慣行として、治験薬(IND)申請に対する評価を公開しています。ファイザー・バイオンテック社の「Comirnaty」ワクチンの場合、EMAの評価はこちらのウェブサイトでご覧いただけます。この文書には、ファイザー・バイオンテック社がEMAに報告した非臨床のワクチン分布研究に対するEMAの評価の要約が含まれています。これらの研究は、1）ルシフェラーゼタンパク質を産生するmRNAの使用、2）mRNAをマークするための放射性標識の使用（より感度の高いアプローチ）という2つの方法で実施されました。これらの研究から、最初は放射性物質の大部分が注射部位の近くに留まることがわかった。しかし、数時間後には、安定化したmRNAを含む粒子の一部が実験動物の体内に広く分布することがわかった。
EMAの要約文書を調べたところ、トライアルサイトは、「Comirnaty」BNT162b2ワクチンの生体内分布と薬物動態の問題が、EMAによるBNT162b2 IND/CTDの審査に先立って、業界の規範に沿って徹底的に検討されなかったことを示唆する証拠を発見しました。レビュー担当者は、「ワクチン候補であるBNT162b2について、伝統的な薬物動態試験や生体内分布試験が行われていない」という明確な認識を共有しています。しかし、Rapporteur（Filip Josephson）とCo-Rapporteur（Jean-Michael Race）は、ファイザー社が「2つの新規LNP賦形剤の定量をサポートする適格なLC-MS/MS法」を使用したことを示唆し、「生物分析法は、GLP試験で使用するために十分に特徴づけられ、検証されているようだ」と提案しています。しかし、実施され、提出された試験は非GLPでした。さらに、EMAの文書には「Biodistribution: 脾臓、心臓、腎臓、肺、脳などの複数の臓器に、LNPで形成されたRNAがやや非特異的に分布することが複数の文献で報告されています。これに関連して、新たに発表された185350試験の結果は、より広範な生体内分布パターンを示しています。" このEMAの見解は、有害事象の数が増加していると思われることに対応しており、TrialSiteが情報開示請求を通じて入手した、例えば脾臓におけるLNP製剤のRNAの濃度を示すデータとも一致しています。
これらのEMA規制文書の独立したレビューを得るために、トライアルサイトは、ロバート・W・マローン博士（MD、MS）と匿名を希望するもう一人の専門家の両方に連絡を取り、EMAの分析結果と情報公開文書のコピーを提供しました。マローン博士は、1980年代後半にmRNAワクチン技術を最初に発明した人物です。マローン博士は、1980年代後半にmRNAワクチン技術を最初に発明した人物であり、現在は規制関連業務や臨床開発において複数の企業にアドバイスを行っています。トライアルサイトの他の情報源の一つは、現在ヨーロッパの権威ある協会の会長を務めている上級の規制専門家です。 EMAの評価に対するレビューとコメントを求められたMalone博士は、本製品のEUA承認前に通常の薬物動態学および薬毒物学の試験が実施されていなかったことを指摘しました。"特に驚いたのは、最終的なワクチンとは大きく異なる製剤に頼った非GLP PKおよびTox試験に基づいて、ヒトへの使用が許可されていることです」。レビューを終えた後、TrialSiteの他のソースは次のように指摘しています。
「2021年2月19日に発行された欧州医薬品庁（EMA）のComirnaty（COVID-19 mRNAワクチン）に関する評価報告書の毒性セクション（2.3.3）をざっと見たところ、前臨床試験で得られた知見の臨床使用へのデータ適用性に懸念があります。
LNP製剤化された修飾mRNA（modRNA）の生体内分布を決定するために、申請者はマウスとラットを用いた2つの異なる非GLP試験でmodRNAの分布を調査し、代替となるルシフェラーゼmodRNAの生体内分布を決定しました。
したがって、対象となるmRNAワクチンの変異体を用いて実施された非GLP試験の有効性や適用性に疑問を抱くかもしれません。
さらに、遺伝毒性のデータはEMAに提供されていません」。
情報公開資料によると、生体内分布の結果（公開されているEMAの要約文書では開示されていない）は、このデリバリー技術により、卵巣、脾臓、その他の組織や臓器にmRNAがデリバリーされ、デリバリー脂質が著しく濃縮されることを示唆しています。
緊急事態？
情報公開請求によって得られた生体分布と薬物動態のデータを発見・検討した結果、EMAの公開評価で開示された保留事項が強調されました。業界のGLP基準で実施されたものではありませんが、これらの結果は、スパイクタンパクをコードする脂質/RNAナノ粒子が全身を循環し、その後、脾臓や卵巣を含む様々な臓器や組織に集まることを示しているようです。 これは、ワクチンが注射部位やリンパ節に留まるのではなく、血液やリンパの両方を循環して、重要な臓器に集中していることを意味します。その結果、脳や卵巣、脾臓などの意図しない場所でスパイクタンパクが生成されてしまうと、免疫系がこれらの臓器や組織を攻撃する原因にもなりかねません。
リスクは？
政府の公式見解によると、COVID-19の感染リスクと比較して、このワクチンのリスクは最小限に抑えられています。そのため、米国FDAはリスク・ベネフィット分析に基づいて緊急使用許可（EUA）を承認したのです。ワクチン推進派であるトライアルサイトは、臨床医、臨床研究安全委員会、公衆衛生専門家などの読者に対して、安全性に関わる重大な影響を完全に開示するためにのみ、この問題を提起しています。
CDCのVAERSデータベースによると、すべてのワクチンに関連して4,000人以上の死亡例が登録されていますが、米国政府は、これらの死亡例は正式にはワクチンに関連していないと主張しています。これまでに約2億9100万人がワクチンを接種しているため、報告されている有害事象のリスクは低いと考えられます。多くの人が全く無傷であることは事実ですが、これらの文書や関連情報が発見されたことで、EUA決定の基礎となるリスク・ベネフィット評価が変わる可能性があります。
トライアルサイトでは、ワクチンの使用に対する懐疑心を高めるような推測を発表したり、伝えたりすることには特に注意しなければならないと認識しています。一般市民を脅かす可能性がある場合、研究者は異なる方法で研究結果を扱うべきでしょうか？もしかしたら、結論の出ていない心配性の小さな研究は、利益よりも害をもたらす可能性があるため、発表すべきではないかもしれません。フィラデルフィア小児病院のワクチン教育センター長であるPaul Offit博士は、次のように述べています。「人々を怖がらせることを知っているからこそ、はるかに多くのデータを持っていなければならないと思うのです」。
結論の出ていない論文であっても、必要とされているより大規模で決定的な研究に拍車をかけるという意味で、重要であると言えるでしょう。メイヨークリニックの著名なワクチン学者で、『Vaccine』誌の編集長を務めるGregory Poland氏は、「科学界のために発表されるべきで、それを見て、知って、研究デザインを改善して、また見直す」と言います。しかし、研究者は、誤解や誤認を防ぐために、このような結果を論文や規制当局への提出物で注意深く説明することが極めて重要です。
その他の関連する新データ
Brigham and Women's HospitalとHarvard Medical Schoolの研究者が主導した最近の研究では、Modernaワクチンを接種した13人の患者から採取した血漿サンプルを縦断的に測定しました。この論文は、「Clinical Infectious Diseases」誌に掲載され、こちらからプレプリントが入手できます。このうち11人は、ワクチンを初めて注射した直後の1日目に、SARS-CoV-2タンパク質が検出可能なレベルであった。著者らはこれを正常なクリアランスとみなした。
検出可能なSARS-CoV-2タンパク質のクリアランスは、IgGおよびIgAの産生と相関していた。測定されたS1ピークレベルの平均値は68pg/mL±21pg/mL、スパイクピークレベルの平均値は62pg/mL±13pg/mLであった。 成人の平均血液量を約5リットルと仮定すると，膜結合型抗原のみを発現するように設計されたワクチンの場合，循環する遊離抗原のピークレベルは約0.3マイクログラムに相当する。比較のために、ほとんどのインフルエンザワクチンは、1つのインフルエンザ株につき合計約15マイクログラムのHA抗原を投与する。現在、患者に投与されている実験的なSARS-CoV-2 mRNAワクチンが発現する抗原の総量は不明である。
根本原因分析の提案
これらの情報がEUAのリスク・ベネフィット分析を調整または修正するものであるかどうかをよりよく理解するために、根本原因の評価を提案します。トライアルサイトでは、規制当局や製薬メーカーに対し、少なくとも、実際の注射部位よりも遠位の組織や臓器における外来のmRNAベースのスパイクタンパク質の送達や発現が、これらの製品に関連する異常な反応原性や有害事象プロファイルの一因となっている可能性があるというリスクを検討し、評価することを提案しています。米国では、ワクチンへの躊躇もあって、ワクチン接種率の上昇が鈍化していると言われています。しかし、このような現象は、認識、透明性、そしてリスク軽減のための継続的な取り組みによって克服することができます。
この記事が気に入ったらサポートをしてみませんか？