子供の認知機能に及ぼす、抗コリン薬（テグレトール、トリレプタル、トリプタノール、トフラニール、コントミン、セレネース、リーマス、リスパダール、セロクエル、ジプレキサ、シンメトレル、テオドール、クラリチン、ジルテック、モルヒネ、デトルシトール、ポラキス）の副作用：系統的レビューとメタアナリシス

Ghezzi, E., Chan, M., Kalisch Ellett, L.M. et al. The effects of anticholinergic medications on cognition in children: a systematic review and meta-analysis. Sci Rep 11, 219 (2021).  https://doi.org/10.1038/s41598-020-80211-6

概要
高齢者における抗コリン薬（抗てんかん薬；カルバマゼピン（テグレトール）、オクスカルバゼピン（トリレプタル）、抗うつ薬；アミトリプチリン（トリプタノール）、イミプラミン（トフラニール）、抗精神病薬；クロルプロマジン（コントミン）、ハロペリドール（セレネース）、リチウム（リーマス）、リスペリドン（リスパダール）、クエチアピン（セロクエル）、オランザピン（ジプレキサ）、抗パーキンソン薬；アマンタジン（シンメトレル）、呼吸器系薬；テオフィリン（テオドール）、ロラタジン（クラリチン）、セチリジン（ジルテック）、オピオイド鎮痛薬；モルヒネ、泌尿器治療薬；トルテロジン（デトルシトール）、オキシブチニン（ポラキス））の認知的な副作用は十分に文書化されています。これらの認知機能の低下が子供に見られるかどうかは、体系的に調査されていません。抗コリン薬の使用と子供の認知能力との関連について系統的レビューとメタアナリシスを実施することを目的としました。 Medline、PsychInfo、およびEmbaseを使用して系統的レビューを実施し、小児における抗コリン薬の有無に関連する認知能力をテストする研究を特定しました。全体的な効果だけでなく、薬剤クラス、効力（低および高）、認知領域、および投与期間と比較して効果を評価しました。体系的な検索により、メタ分析に適した46の記事が特定されました。ほとんどの場合、変量効果メタアナリシスは、抗コリン作用の曝露と子供の認知能力との間の統計的に有意な関連を特定しませんでした。唯一の例外は、抗コリン作用性抗うつ薬がより良い認知機能に関連しているという小さな効果でした（ヘッジのg = 0.24、95％CI 0.06–0.42、p = 0.01）。抗コリン薬は、高齢者のように、子供の認知機能の低下とは関連していないようです。高齢者との所見の不一致は、小児の曝露期間の短さ、研究デザインの違い（高齢者の主に疫学的ではなく、主に小児の実験的研究）、生物学的老化（血液脳関門の完全性など）、小児における最小限の多剤併用および併存症による残存交絡に由来すると考えられます。

前書き
抗コリン薬は一般的に処方されています1,2,3が、その使用が偶発的な認知障害のリスクが高いことに関連していることを示す証拠が増えています4,5,6。この文献は高齢者で何度もレビューされており、抗コリン薬は一貫して認知機能低下と認知症に関連しています7,8,9。小児における抗コリン薬の認知効果の体系的な統合はありませんでした。

子供が抗コリン薬にさらされる程度を評価した人口ベースの研究はほとんどありません1。小児の抗コリン薬を調べるほとんどの研究は、高齢者の研究のように抗コリン薬の使用に関する人口ベースの推定値を提供するのではなく、喘息や過活動膀胱などの特定の適応症に対する薬のクラスの使用に焦点を当てています。オーストラリアの子供たちの約11％が現在喘息と診断されており10、子供たちの最大20％がベッドウェット11を経験しているため、子供たちのこれらの状態を治療するために抗コリン薬の使用が高い可能性があります。スロベニアのある人口ベースの研究では、処方薬を使用している子供の20％に抗コリン薬、最も一般的には抗ヒスタミン薬が投与されたと報告されています1。

抗コリン薬とは、神経伝達物質であるアセチルコリンを遮断する幅広いクラスの薬を指します12。これらの薬は、うつ病、めまい、喘息、心不整脈、失禁などの多くの症状の治療に使用されます。高力価の抗コリン薬は、（低力価と比較して）高齢者の認知に最も悪影響を与えるようです13。さらに、抗コリン薬のクラスは、抗うつ薬（アミトリプチリン、ドスレピン、パロキセチン）、泌尿器科薬（オキシブチニン、トルテロジン）、および抗パーキンソン病薬が偶発的認知症と最も強い関連を示すことで、晩年の認知機能低下と異なって関連しています4。神経生物学的には、コリン作動性システムは主に注意プロセスを仲介し14、15、16、17、したがって、認知領域固有の効果は調査されていませんが、主に抗コリン薬によって損なわれると予想されます。

現在の研究は、抗コリン薬と子供の認知能力との関連に関する文献を定量的に統合することを目的としています。このレビューの結果は、小児における抗コリン作用薬の使用に関連するリスク（またはその欠如）を開業医に通知し、その後、抗コリン作用薬の安全な処方を通知するのに役立ちます。抗コリン作用薬を子供に拘束して処方すべきかどうかを特定することが重要です。小児では、（1）抗コリン薬への曝露は、認知検査の成績と有意に負の関連があり、（2）抗うつ薬および泌尿器科の薬剤クラス（他の薬剤クラスと比較して）で最も強い関連があると仮定します。（3）高力価の抗コリン作用薬（低力価と比較して）、（4）（短期ではなく）長期間曝露されたもの、および（5）注意の認知領域内で。

メソッド
検索戦略
この研究は、システマティックレビューとメタアナリシス（PRISMA）ガイドラインの優先報告項目に準拠していました（補足を参照）PRISMAチェックリストの基本的な表1）18,19。 2019年12月に、電子データベースMedline、PsychInfo、およびEmbaseを使用して体系的な文献検索が行われました。検索戦略では、抗コリン薬（補足資料を参照）、認知用語（認知*、神経心理学*、学習*、記憶、「実行機能」、「実行機能」）、人口統計学用語（子供、子供、若者）のキーワードを組み合わせて使用​​しました。 *またはティーン*）。現在の研究のために公開されたレビュープロトコルは存在しません。

抗コリン薬は、Duran et al.12による系統的レビューに記載されているように、臨床的に重要な抗コリン作用を持つ薬として定義されました。デュランの系統的レビューによって抗コリン作用の効力が高いまたは低いと評価されたが、曖昧な効力ではないと評価された薬物が含まれた。研究は、以下に説明する包含および除外基準（MC、TJR、DC、CS、およびJNH）に従って、最初にタイトルと要約、次に全文によって、2人の独立したレビューアによって適格性についてスクリーニングおよび評価されました。競合はコンセンサスによって解決されました。

包含および除外基準
グループ内またはグループ間のデザインの研究は、抗コリン薬に曝露された子供と曝露されていない子供の両方について少なくとも1つの認知結果を報告した場合に含まれました。子供のサンプル（<18歳）の報告データ。英語で出版されました。査読付きのジャーナル記事に掲載されました。すべての出版年からの研究が受け入れられました。 「オン」の投薬参加者には、少なくとも1つの抗コリン薬にさらされた子供が含まれていました。 「オフ」の投薬参加者には、他の投薬に曝露されていない対応する対照、プラセボで治療された参加者、投薬からの離脱を受けた参加者、または曝露されたグループのベースライン測定が含まれました。含める資格を得るには、客観的な認知測定に基づいて認知結果を報告する必要がある研究。主観的な行動報告は含まれていませんでした（例：認知機能に関する自己、親、または教師の報告）。対照群が実験群と同じ障害または症状（すなわち健康な対照群）を共有しなかった場合、研究は除外された。抗コリン薬と非抗コリン薬の効果を比較しただけで、抗コリン薬と無薬の効果を比較した研究は除外されました。研究が非ヒト（動物）参加者を含む場合も除外されました。彼らが子宮内抗コリン作用薬曝露を評価した場合;または、それらが症例報告、症例シリーズ、論文または会議の要約であった場合。

データ抽出
データは、1人のレビューア（EG、MC、TJR）が個別に適格な研究から抽出し、2人目のレビューアがチェックし、不一致があれば、ディスカッションを通じて解決するか、（3人目のレビューアが）再度チェックしました。抽出されたデータには、発行国、研究デザイン、サンプルサイズ（および男性/女性参加者の数）、年齢、サンプルの診断、投薬名、投与期間、および評価された認知領域が含まれます。次に、抽出された薬剤名は、学術薬剤師（LE）によって効力と薬剤クラスによって分類されました。メタアナリシスに必要なデータも抽出されました。これには、効果量（標準化された平均差）がオンとオフの投薬グループ間の差（たとえば、平均と標準偏差、コーエンのdと信頼区間（CI）、サンプルサイズと相関統計、平均と相関統計、または平均とp値）。

品質評価
Joanna Briggs Institute20のランダム化比較試験用の重要な評価ツールを応用した品質評価ツールがこの研究のために開発されました。補足資料—品質評価ツールを参照してください。 Joanna Briggs Instituteは、推奨21およびよく使用される重要な評価チェックリスト22、23、24を備えた高い評価を受けている組織です。品質評価ツールは、8つのチェックリストで構成されていました。すべての研究は、2人の独立したレビューア（MCとTJR）によってこのツールを使用してスクリーニングされ、スコアリングの矛盾は議論を通じて解決されました。

統計的アプローチ
いくつかの含まれた研究は、グループ内およびグループ間の両方の設計のデータを報告しました。たとえば、2つのグループが含まれる場合があります。1つは投薬のオンとオフの期間を経験し、もう1つは投薬されていない対照グループです。これらの場合、認知発達の影響を最小限に抑えるために、グループ間デザイン（つまり、投薬と対照）が優先的に選択されました。 1つの研究で、2つの異なる参加者サンプル（つまり、1つのグループは投薬中と投薬なしの両方、2つ目のグループは投薬中、3つ目は投薬なしの対照グループ）のグループ内とグループ間の比較が報告されました。データが抽出されました。 1つの研究が複数の時点での両方（内および間）の比較を報告した場合、グループ間データが利用できない任意の時点についてグループ内データが抽出されました。

すべてのアウトカム指標は、投薬中のグループと投薬外のグループの違いについて、ヘッジのgを使用して標準化されました。正のヘッジのgは、元の認知テストの方向に関係なく、投薬を受けていないグループと比較して、投薬を受けているグループの認知スコアが優れていることを表します。小、中、大の効果量は、ヘッジ法とオルキン25法を使用して、それぞれ0.20、0.50、0.80に分類されました。包括的なメタアナリシスソフトウェア（バージョン3）を使用して効果量を計算しました。ここで、ヘッジのgの計算は、研究デザイン（グループ内またはグループ間）に依存します。統計分析は、R（バージョン4.0.2）のメタパッケージ26を使用して実施されました。同じ、または大部分が重複する参加者サンプルに基づくフォローアップの複数の認知結果または時点を報告する研究が含まれているため、分析に依存性が存在しました。これは、研究内の効果サイズ全体を平均することによって説明されたため、各分析内の研究ごとに1つの効果サイズが使用されました。この分析に関連するデータとスクリプトは公開されています（https://github.com/ericaghezzi/anticholinergic_med_metaanalysis）。

研究全体の結果は、変量効果モデルを使用してプールされました。研究間分散の一般的に使用されるDerSimonianおよびLaird27推定量は、真の研究間分散を過小評価する傾向があるために批判されており、CIが狭くなり、誤検出の可能性があります28,29。したがって、Veroniki et al.30の推奨に従い、Paule and Mandel31法を採用しました。これは、研究間の分散を推定する際にバイアスが少ないことが示されています29,32。感度分析では、共通のグループ間推定量を使用して分析を実行した場合、結果に実質的な違いは見られませんでした。変量効果メタ分析のためのHartung-Knapp法33,34もすべての分析に適用されました。 p <0.05の場合、結果は統計的に有意であると見なされました。これを探索的研究と見なし、多重比較を修正しませんでした。研究間の分散は、τ2を使用して定量化されました。全分散の中での研究間の不均一性の割合は、I2統計を使用して評価されました。 I2の値は、低（25％）、中（50％）、または高（75％）に分類されました35。

サブグループ分析
サブグループ分析は、抗コリン作用の効力、認知領域、薬物クラス、および薬物投与の期間によって層別化されました。抗コリン作用の効力は、Duránetal.12に従って低または高に分類されました。認知領域は、Lezak et al.36に基づいていました：注意、精神運動機能、概念形成と推論、知覚、記憶、実行機能、言語、および知性。投与された抗コリン作用薬は、抗てんかん薬（WHO解剖治療化学コードN03）、抗パーキンソン薬（N04B）、抗精神病薬（N05A）、抗うつ薬（N06A）、呼吸器薬（R）、オピオイド鎮痛薬（N02A）、または泌尿器科薬としてクラス別に分類されました。 （G04B）。抗パーキンソン病の抗コリン作用に基づく結果を報告した研究37は1つだけであったため、この薬物クラスのサブグループメタアナリシスは実施されませんでした（注：この研究は全体的なメタアナリシスに含まれていました）。成人における抗コリン薬の使用に関連する認知障害のリスクを評価するには、曝露の総量または用量が重要であることが示されています。しかし、メタアナリシスに含まれる多くの研究では、用量が一貫して報告されていないか、まったく報告されていませんでした。したがって、研究で一貫して報告された曝露期間を分析した。薬物投与の期間は、（1）現在および長期（> 1か月）、（2）現在および急性（≤1か月）、および（3）過去の投与のいずれかに分類されました。各サブグループ分析は、変量効果モデルに基づいており、サブグループ内分散の計算とサブグループ間の比較は、両方とも変量効果モデルを使用して行われました。誤検出のリスクがあるため、サブグループ間の差異の固定効果の比較は行われません38。 Q統計は、サブグループ間の差異のテストとして計算されました。

出版バイアス。主要な結果の効果量と標準誤差のファンネルプロットを視覚的に対称性について調べ、小規模な研究効果による研究全体のバイアスを評価しました39。メタアナリシス全体には少なくとも10の研究が含まれていたため、Eggerの切片のテストを使用して小規模な研究の効果が正式にテストされました40。非対称性の証拠が見つかった場合（Eggerのテストで片側p <0.1）、Duval and Tweedieの41トリムアンドフィル法を使用して、潜在的なバイアスの大きさを定量化しました。

結果
研究の要約
合計7,645件の記事が特定され、そのうち6,283件が重複削除後にタイトルと要約でスクリーニングされました。全文レビューは323件の記事で実施され、そのうち46件が最終レビューとメタアナリシスに含まれていました（図1）。含まれている46の研究は、60年間にわたって公開され、1、2、7、10、13、および13の研究がasceで公開されました。1960年代から数十年。 含まれている研究のうち、37は先進国で、7は発展途上国で、2つは発展途上国と先進国の両方からの子供を含んでいた（UN42に従って分類された）。 含まれる研究の特徴の完全な概要については、表1を参照してください。

全体的な認知
全体として、含まれている46の研究は、合計536の効果量を報告した。 46の研究にわたる投薬のオンとオフの認知の違いのプールされた効果量は無視でき、有意ではありませんでした（効果量g = 0.05、95％CI-0.02から0.11、p = 0.16;図2を参照）、間に不均一性はありませんでした研究（τ2= 0、I2 = 0％、Q = 42.36）。ファンネルプロットは、有意な非対称性を明らかにしませんでした（回帰分析の傾き= − 0.5、p = 0.14;図3を参照）。
サブグループ分析
抗コリン薬のクラス、効力、投与期間、および認知領域によるサブグループ分析のプールされた推定値を表2に示します。個々のサブ分析内の研究の数は2から37の範囲でした。さまざまなレベルの不均一性が分析全体に存在しました。 nullから高（τ2範囲：0–0.13、I2範囲：0–76.2、Q = 0.18–54.70）。変量効果モデルを使用したサブグループ間の差異のテストでは、サブグループ間の有意差は明らかになりませんでした（表2を参照）。抗うつ薬の認知結果のプールされた効果量は小さく、統計的に有意であり（表2および図4を参照）、研究間の不均一性はごくわずかでした（τ2= 0、I2 = 13.2％、Q = 6.91）。特に、この効果は、高品質の研究のみを含む感度分析（補足表3）では有意ではありませんでした。プールされた推定値は、残りの抗コリン薬クラス（図4を参照）、効力（図5を参照）、投与期間（図6を参照）、および認知領域（図7を参照）サブグループ分析全体で有意ではありませんでした。すべてのヌルの結果は、記憶認知領域分析を除いて、高品質の研究の感度分析内で複製されました。これは、小さな正の有意な効果がありました（g = 0.09、95％CI 0.01–0.17、p = 0.02）。

討論
抗コリン薬が子供の認知に及ぼす影響を、文献全体で体系的に定量化しました。高齢者のサンプル7、8、9とは異なり、抗コリン薬は子供の認知障害とは関連がないことを報告します。この発見は、使用された分類アプローチ（薬物クラス、効力、使用期間、および認知領域）に関係ありませんでした。子供と高齢者のサンプル間の不一致は、子供での曝露期間の短さ、高齢者での多剤併用率の高さ88、残留交絡、研究デザイン、または生物学的老化プロセスが原因である可能性があります。

高齢者は、多剤併用が一般的で、数年または数十年の抗コリン作用の曝露の機会があります88が、ここに含まれる子供のサンプルからの研究は、通常、曝露期間が短く（ほとんどの研究で6か月以下）、多剤併用はほとんどありませんでした。成人後期の認知に対する抗コリン薬の有害な影響は、子供には見られない要因である長期暴露と多剤併用によって引き起こされている可能性があります89,90。さらに、晩年には、抗うつ薬のクラスが認知に異なった影響を与えるようであり、抗うつ薬、泌尿器科薬、および抗パーキンソン薬は、認知症の発症リスクと最も強い関連を示しています4。このような影響のパターンは子供には見られませんでした。曝露期間と多剤併用が再びこの違いを引き起こす可能性がありますが、晩年のサンプルにおける残留交絡を排除することはできません。抗コリン薬が処方されている失禁と気分の症状は、認知症関連の神経病理4（認知症の診断の数十年前に発生する91）の初期の臨床指標であり、早期の診断されていない認知症が抗コリン薬の使用間の関連を推進している可能性があります成人の認知症。

興味深いことに、このレビューに含まれるすべての研究デザインは実験的なものでしたが、高齢者のレビューに含まれるものは通常、縦断的疫学コホート研究です7,8,9。認知能力の報告基準も子供と大人の間で異なります。子供の認知能力は通常、連続体のテストスコアとして報告されますが、成人（特に晩年の人）では、主に神経認知障害の二分分類が使用されます（例：軽度認知障害または認知症の有無）。したがって、研究デザインと認知の分類の違いは、抗コリン作用性抗うつ薬が認知と正の関連を示したという発見を含め、子供と高齢者で観察された効果のパターンの違いの根底にある可能性があります（効果サイズが小さいにもかかわらず、質の高い研究のみが含まれていました）。この小さなプラスの効果は、ここに含まれる研究の短期的な性質によるものである可能性があり、成人サンプルでのランダム化比較試験のメタアナリシスと一致しています92。小児における抗コリン作用性抗うつ薬の長期使用の効果はわかりません。特に、高品質の研究のみを含めると、記憶に対する抗コリン薬の小さなプラスの効果が見られました。これが真の効果であるかどうかは、adults93に見られる効果とは逆であり、将来の研究で再現する必要があります。最後に、子供と大人の間には、抗コリン薬の精神薬理学的効果、特に血液脳関門の透過性を変更する重要な生物学的違いがあります94,95。

この研究には制限がないわけではありません。含まれている研究は、地理的な代表性の観点から偏っていました。 14件の研究は英語（323件中）ではなかったため、全文段階で除外されました。また、いずれかが選択基準を満たしているかどうかはわかりません。ただし、数が少ないことを考えると、結論が変わる可能性は低いでしょう。論文の著者に連絡を取りましたが、返答がなかったか、テキストで提示されていない場合、著者は必要なデータを提供できませんでした。総線量または曝露量がより適切であった可能性がある場合に、曝露期間が認知結果に及ぼす影響を評価しました。しかし、この情報は、多くの研究で一貫して報告されていないか、まったく報告されていませんでした。したがって、使用期間が長いほど曝露量が多いと想定して、使用期間を曝露量の最良の代用として使用しました。 Duran et al.12による抗コリン薬の系統的レビューで特定された100の高力価または低力価の抗コリン薬のうち21のみが、このメタアナリシスに含まれる研究で使用されました。子供たちがより広範囲の抗コリン薬にさらされた場合、異なる結果が見られる可能性があります。積極的に、大多数の研究（2つを除くすべて）は、Lezak et al.96に詳述されているものから具体的にカタログ化または適合された、有効で信頼性の高い認知結果測定を利用しました。

これらの文献による検証からは、抗コリン薬は子供の認知機能に悪影響を与えるようには見えません。 実際、少なくとも短期的には、抗コリン作用性抗うつ薬のわずかな肯定的な認知的利益があるかもしれません。 私たちの調査結果は高齢者のレビューと矛盾しているようであり、将来の研究ではこの理由を解明する必要があります。

データの可用性
すべてのデータとコードはhttps://github.com/ericaghezzi/anticholinergic_med_metaanalysisで入手できます。