感染症関連知見情報：2024.03.14

皆様

本日のCOVID-19をはじめとする感染症情報を共有します。

本日の論文は、LANCET系列より４編、NEJMより１編です。

LANCETの１編目は、ワクチン接種範囲の混乱が定期予防接種とキャンペーン予防接種に及ぼす影響を定量化し、キャッチアップ活動から特に恩恵を受ける可能性のある集団と地域を特定し、ワクチン効果の損失を回復できるかどうかを明らかにすることを目的としたモデリング研究です。はしか、風疹、HPV、B型肝炎、A型髄膜炎、黄熱病のワクチン接種が中断された場合、2020年から30年の間に49,119人の死亡者（95％信頼区間[CrI] 17,248-134,941）が追加される可能性があり、その主な原因ははしかであると推定されました。
２編目は、オミクロンBA.5亜型スパイクタンパク質を含むワクチンを2回ブースター投与した後の免疫応答を評価した中間解析で、ブースター1回接種後の28日目の免疫原性および安全性の結果について報告した論文です。現在進行中の2019nCoV-311試験のパート2では、3つの主要評価項目がすべて満たされました。
3編目は、mRNA ベースの治療薬について、近年の mRNA 技術とそのデリバリーの進歩を反映捺せつつつ論じた Therapeutics 記事です。mRNAにコードされたタンパク質は、ゲノム統合のリスクを伴わずに、迅速かつ強力に一過性に発現するため、ワクチンのみならず、様々な疾患の治療に利用されています。有益な知見に関して俯瞰しているため、全体にまとめます。
4編目は、ミトコンドリア抗酸化物質であるミトキノン／ミトキノールメシル酸塩（Mito-MES）が、in vitroおよびSARS-CoV-2感染K18-hACE2マウスにおいて、SARS-CoV-2に対する抗ウイルス活性を有することを示した研究です。 Mito-MESは我々の研究集団において忍容性が高く、SARS-CoV-2感染の伝播を抑制しました。

NEJM論文は、RSVプレフュージョンF蛋白ベースの母体ワクチン候補（RSVPreF3-Mat）の有効性と安全性のデータを評価した
第3相試験論文です。安全性が懸念されたため早期に登録が中止された本試験の結果から、乳児のRSV関連下気道疾患のリスクは、医学的に評価されたRSVワクチン接種群のほうがプラセボ群よりも低かったものの、早産リスクはワクチン接種群のほうが高かったことが示唆されました。

ジャーナルにおいても、COVID主体ではなく、VPD(Vaccine Preventable Diseases)に力点が移って来たように感じています。mRNA ベースの治療薬に関する知見も、とても参考になりますので、原文を通読されることをおすすめします。

報道に関しては、麻疹に関する報道が増えています。世界的ん懸念事項になっているという事だと思います。

高橋謙造

１）論文関連 　　
LANCET
Estimating the health effects of COVID-19-related immunisation disruptions in 112 countries during 2020–30: a modelling study
https://www.thelancet.com/journals/langlo/article/PIIS2214-109X(23)00603-4/fulltext
＊ワクチン接種範囲の混乱が定期予防接種とキャンペーン予防接種に及ぼす影響を定量化し、キャッチアップ活動から特に恩恵を受ける可能性のある集団と地域を特定し、ワクチン効果の損失を回復できるかどうかを明らかにすることを目的としたモデリング研究です。背景としては、COVID-19の大流行により、世界の予防接種率が低下しました。回復は始まっていますが、地理的にばらつきがあります。このような混乱は予防接種不足の集団につながり、ワクチンで予防可能な疾病負担の軽減の進展を妨げていますが、これまでのところ、接種率の混乱がワクチン効果に及ぼす影響に関する研究はほとんどありません。
Vaccine Impact Modelling Consortiumの低・中所得国112カ国のモデリンググループを使用し、14の病原体に対するワクチン効果を推定しました。1セットのモデリング推定では、1937年から2021年までのワクチン接種率データを使用し、ワクチンで予防可能な、流行しやすい、または優先すべき疾患（麻疹、風疹、B型肝炎、ヒトパピローマウイルス[HPV]、A型髄膜炎、黄熱など）のサブセットについて、緩和策を検討しました（以下、リカバリーランと呼ぶ）。2つ目の推計は、1937年から2020年までのワクチン接種率データを用いて行われ、14種類のワクチンと疾患すべてについて、効果比（1回接種あたりの負担回避率）を算出しました。両ランとも2000年1月1日から2100年12月31日までモデル化しました。対象国は、Gavi（ワクチンアライアンス）のポートフォリオに含まれている国、負担が顕著な国、戦略的なワクチン接種活動が顕著な国です。これらの国は、世界のワクチンで予防可能な疾病負担の大部分を占めています。ワクチン接種率は、2021年までのデータについては、WHO-UNICEF Estimates of National Immunization CoverageとWHOの予防接種レポジトリによる過去の推定値を参考にしました。2022年以降は、キャンペーン頻度に関するガイダンス、定期予防接種の中断前の規模への回復に関する非線形仮定、WHO予防接種アジェンダ2030の目標および専門家協議に基づく2030年のエンドポイントに基づいて接種率を推定しました。また、WHO予防接種アジェンダ2030の目標や専門家による協議に基づいた2030年のエンドポイントについても検討しました。
はしか、風疹、HPV、B型肝炎、A型髄膜炎、黄熱病のワクチン接種が中断された場合、2020年から30年の間に49,119人の死亡者（95％信頼区間[CrI] 17,248-134,941）が追加される可能性があり、その主な原因ははしかであると推定されました。14種の病原体すべてについて2020年から30年にかけてワクチン接種を実施した場合、予防接種の中断は長期的効果を37,378,194人の死亡回避（34,450,249-40,241,202）から36,410,559人の死亡回避（33,515,397-39,241,799）へと2.66％（95％信頼区間［CrI］ 2.52-2.81）減少させる可能性があります。本研究では、キャッチアップ活動により2023年から2030年の間に超過死亡の78.9％（40.4-151.4）を回避できると推定しました（すなわち、25,356例［9,859-75,073例］のうち18,900例［7,037-60,223例］）。
今回の結果は、罹患コホートにおけるワクチン接種率を向上させるための推定負担を考慮した、キャッチアップ活動の時期の重要性を浮き彫りにしました。麻疹と黄熱病に対する緩和策は、短期的に過剰な負担を軽減するのに特に効果的であると推定されました。さらに、子宮頸がん予防の重要な手段であるHPVワクチンの長期的効果が高いことから、混乱後も予防接種を継続することが正当化されます。

Immunogenicity and safety of a bivalent (omicron BA.5 plus ancestral) SARS-CoV-2 recombinant spike protein vaccine as a heterologous booster dose: interim analysis of a phase 3, non-inferiority, randomised, clinical trial
https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(24)00077-X/fulltext
＊オミクロンBA.5亜型スパイクタンパク質を含むワクチンを2回ブースター投与した後の免疫応答を評価した中間解析で、ブースター1回接種後の28日目の免疫原性および安全性の結果について報告した論文です。
オーストラリアの35施設で実施されたこの第3相無作為化観察者盲検試験では、医学的に安定した18歳以上のCOVID-19ワクチン接種歴のある成人（mRNAベース；3回以上接種）が登録され、2価ワクチン（NVX-CoV2373 + NVX-CoV2540；2価群）、公認プロトタイプワクチン（NVX-CoV2373；プロトタイプ群）、またはBA.5ワクチン（NVX-CoV2540；BA.5群）を2回接種する群（1:1:1；双方向ウェブ応答システム経由）、(NVX-CoV2540；BA.5群）ワクチンに無作為に割り付けられました。
盲検化された担当者のみが試験評価を実施し、または試験ワクチン接種後にデータを収集するために参加者と接触しました。参加者は、5μgのSARS-CoV-2組換えスパイク蛋白と50μgのMatrix-Mアジュバントを含むワクチンを、0.5mLの筋肉内注射で接種されました（2価ワクチンはNVX-CoV2373の2～5μgとNVX-CoV2540の2～5μgを1:1の混合物として現場で調製）。
Co-primary endpointsは、二価ワクチン群とプロトタイプワクチン群における28日目の中和抗体（GMT）比（GMTR）、およびBA.5に対する血清反応率でした。
これらのエンドポイントは、ワクチン投与を受け、ベースラインおよび28日目の免疫原性データがあり、SARS-CoV-2のPCRが陰性で、プロトコールに大きな逸脱がない参加者と定義された、プロトコールごとの解析セットで算出されました。
The primary objective was to determine the primary outcome (antibody responses), which consisted of three comparisons:
superiority of the bivalent versus prototype vaccine for neutralising antibody GMT to BA.5 (ie, lower bound of the GMTR 95% CI >1·0);
non-inferiority of neutralising antibody seroresponse rate to BA.5 (ie, lower bound of the seroresponse rate 95% CI >–5%);
and non-inferiority of neutralising antibody GMT to the ancestral strain (ie, lower bound of GMTR 95% CI >0·67).
主要目的は主要アウトカム（抗体反応）を決定することで、以下の3つの比較から構成されました：BA.5に対する中和抗体GMTにおける2価ワクチンとプロトタイプワクチンの優越性（すなわち、BA.5に対する中和抗体GMTの下限値）、BA.5株に対する中和抗体血清反応率の非劣性（血清反応率95％信頼区間下限＞5％）、祖先株に対する中和抗体GMTの非劣性（GMTR 95％信頼区間下限＞0-67）でした。
2023年3月22日から2023年5月2日の間に、837人の参加者が適格かどうかのスクリーニングを受け、766人がBA.5ワクチン（n=255）、プロトタイプワクチン（n=252）、2価ワクチン（n=259）を接種する群に無作為に割り付けられました。ベースラインのSARS-CoV-2陽性、既往感染、プロトコル逸脱による除外を考慮した後、プロトコルごとの解析対象は694人（BA.5群236人、プロトタイプ群227人、2価群231人）。この中間解析（初回投与から最大35日後の追跡）では、プロトタイプ群と比較して、二価群ではBA.5に対する中和抗体応答が優れていました(GMT 1017.8 [95% CI 891.0-1162.6] vs 515.1 [450.4-589.0]; GMTR 2.0 [1.69-2.33]）、28日目のBA.5に対する血清反応率は非劣性でした（39.8% [33.5-46.5] vs 12.3% [8.4-17.3]、差27.5% [19.8-35.0]）。二価ワクチン群では、プロトタイプ群と比較して、祖先株に対する中和抗体応答も非劣性でした（GMTR 1.0［0.84-1.20］）。いずれのワクチンも同様に良好な忍容性を示しました。
現在進行中の2019nCoV-311試験のパート2では、3つの主要評価項目がすべて満たされました。これらのデータは、現在最も流行している変異型に対する一価および/または二価ワクチンを開発し、防御を最適化することを支持するものです。新たな安全性所見がないことから、オミクロンベースの亜変異体ワクチンのさらなる研究がエビデンスによって支持されています。

mRNA-based therapeutics: looking beyond
COVID-19 vaccines
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(23)02444-3/fulltext
＊mRNA ベースの治療薬について、近年の mRNA 技術とそのデリバリーの進歩を反映捺せつつつ論じた Therapeutics 記事です。mRNAにコードされたタンパク質は、ゲノム統合のリスクを伴わずに、迅速かつ強力に一過性に発現するため、ワクチンのみならず、様々な疾患の治療に利用されています。有益な知見に関して俯瞰しているため、全体にまとめます。
◯mRNA技術における最近の進歩
・合成 mRNA は高発現を提供し、核送達を必要とせず、一過性で制御されたタンパク質発現を可能にします。
・修飾ヌクレオシド、安定性を高める修飾、効率的なデリバリーシステムにより、mRNA の安定性、免疫原性、製造が改善されました。
◯パンデミック対策におけるmRNA技術
・mRNA-LNP(Lipid nanoparticles)ワクチンプラットフォームは、COVID-19パンデミックの際に使用され、迅速なワクチン開発を可能にしました。
・国防機関は、パンデミック予防のための mRNA プラットフォームを模索しており、将来のパンデミックやアウトブレイクのための mRNA 治療法を開発しています。
◯mRNAのワクチンへの応用
・mRNA ワクチンは、病原体抗原をコード化し、体液性および細胞傷害性 T 細胞による防御応答を誘導することで、免疫応答を引き起こします。
◯感染症に対するmRNA治療
・HIV、結核、マラリア、狂犬病、ジカウイルスなどの病気に対するmRNAワクチンの研究は、前臨床試験や臨床試験で有望な結果を示しています。
◯単発性疾患に対するmRNA治療
・鎌状赤血球貧血、メチルマロン酸血症、嚢胞性線維症、急性間欠性ポルフィリン症などの単発性疾患に対して、mRNAを用いた治療法が開発されています。
◯癌のためのmRNA治療薬
・mRNAがんワクチンは、抗がん免疫応答のために腫瘍関連抗原または腫瘍特異的抗原をコードします。
・個別化 mRNA ワクチン、ネオアンチゲンベースの治療法、免疫チェックポイント阻害剤との組み合わせは、がん治療において有望です。
◯免疫調節とアレルギーのためのmRNA治療薬
・自己免疫疾患、免疫寛容、アレルギーを対象に、非炎症性mRNA治療が検討されています。
◯ゲノム編集のためのmRNA治療薬
・CRISPR-Cas9やアデニン塩基エディターのようなmRNAベースのアプローチを用いたゲノム編集は、遺伝性疾患に対する正確で効率的な遺伝子編集を提供します。
◯mRNA治療薬の肝外送達
・mRNAにコードされた治療薬の肝外標的化のために、選択的な静脈内および局所デリバリー法が研究されています。
◯標的mRNA-LNP治療プラットフォーム
・効率的な臓器や細胞へのターゲティング、オフターゲット効果の最小化、生体適合性、非毒性、安定性、拡張性など。
・アクティブターゲティング、リターゲティング、選択的臓器ターゲティングなどのアプローチは、標的化mRNAデリバリーシステムの有効性を向上させることを目的としています。
◯安全性への配慮と潜在的障壁
・COVID-19 mRNA ワクチンは優れた安全性と有効性を示しており、mRNA 治療薬への道を開いています。
・オフターゲット効果、免疫原性、毒性、スケーラビリティなどの課題を克服することは、mRNA治療の成功にとって極めて重要です。

Mitoquinone mesylate as post-exposure prophylaxis against SARS-CoV-2 infection in humans: an exploratory single center pragmatic open label non-randomized pilot clinical trial with matched controls
https://www.thelancet.com/journals/ebiom/article/PIIS2352-3964(24)00077-X/fulltext
＊ミトコンドリア抗酸化物質であるミトキノン／ミトキノールメシル酸塩（Mito-MES）が、in vitroおよびSARS-CoV-2感染K18-hACE2マウスにおいて、SARS-CoV-2に対する抗ウイルス活性を有することを示した研究です。急速に進化するSARS-CoV-2亜種や、レムデシビルやプロテアーゼ阻害剤に対するSARS-CoV-2の耐性化の可能性がある中で、抗ウイルス効果を維持できるCOVID-19の新規治療薬を迅速に開発することが、現在も重要な課題となっていますが、現在までのところ、SARS-CoV-2に対する曝露後予防としてFDAが承認した治療法はありません。
この探索的かつ実用的なオープンラベル臨床試験（ClinicalTrials.gov ID NCT05381454）では、試験参加前5日以内にSARS-CoV-2に高グレードの非マスク曝露を受けた人を対象に、Mito-MESが曝露後の予防処置として有効かどうかを検討しました。参加者は、2022年5月1日から12月1日の間に米国ロサンゼルスで実臨床試験に登録され、mito-MES 20 mgを1日14日間投与する群（n=40）と、mito-MESを投与しない群（対照群）（n=40）に割り付けられました。主要評価項目は、試験期間中（曝露後14日間）に実施された4つのCOVID-19診断検査［迅速抗原検査（RAT: Rapid Antigen Tests）またはPCR］に基づくSARS-CoV-2感染の発症でした。
Mito-MESを服用した試験参加者40名（女性23名、57.5％）のうち、12名（30％）がSARS-CoV-2感染を発症したのに対し、対照群40名中30名（75％）が発症（差-45.0％、95％信頼区間（CI）： -64.5%, -25.5%). 対照群の研究参加者40人（女性19人、47.5％）のうち、30人（75.0％）が少なくとも1回のCOVID-19診断検査で陽性であり、23人（57.5％）が有症状でした。主な副次的アウトカムに関しては、有症状のSARS-CoV-2感染者のうち、ウイルス症状の持続期間の中央値は、対照群（中央値5.0、95％信頼区間4.0、7.0）に比べ、水戸-MES群（中央値3.0、95％信頼区間2.75、3.25）の方が短くでました。入院や酸素療法を必要とした研究参加者はいませんでした。Mito-MESの忍容性は良好で、重篤な副作用はどの試験参加者にも報告されませんでした。
この研究は、ヒトにおけるMito-MESの抗ウイルス活性について記述しています。Mito-MESは我々の研究集団において忍容性が高く、SARS-CoV-2感染の伝播を抑制しました。ヒトにおけるMito-MESの安全性が確立されていることから、SARS-CoV-2感染に対する曝露後予防としてのMito-MESのランダム化対照臨床試験が正当化されることが示唆されました。

RSV Prefusion F Protein–Based Maternal Vaccine — Preterm Birth and Other Outcomes
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2305478
＊RSVプレフュージョンF蛋白ベースの母体ワクチン候補（RSVPreF3-Mat）の有効性と安全性のデータを評価した
第3相試験論文です。
18～49歳の妊婦を対象としています。妊娠24週0日から34週0日の間にRSVPreF3-Matを投与する群とプラセボを投与する群に2：1の割合で無作為に割り付けられました。主要アウトカムは、生後6ヵ月までの乳児における、医学的に評価されたRSV関連下気道疾患の有無と重症度、および生後12ヵ月までの乳児における安全性でした。ワクチン群でプラセボ群より高い早産リスクが認められたため、登録とワクチン接種を早期に中止し、早産の安全性シグナルに関する探索的解析を行いました。
解析対象は5,328人の妊婦と5,233人の乳児でした。登録が早期に中止されたため、目標としていた約1万人の妊婦とその乳児の登録には達しませんでした。ワクチン群3,426例、プラセボ群1,711例の乳児が出生から6ヵ月齢まで追跡され、医学的に評価されたRSV関連下気道疾患（ワクチン効果、65.5％；95％信頼区間、37.5～82.0）はそれぞれ16例、24例であり、医学的に評価された重症RSV関連下気道疾患（ワクチン効果、69.0％；95％信頼区間、33.0～87.6）はそれぞれ8例、14例でした。早産はワクチン群では6.8％（3,494例中237例）、プラセボ群では4.9％（1,739例中86例）にみられました（相対リスク、1.37；95％信頼区間[CI]、1.08～1.74；P＝0.01）。01）；新生児死亡はそれぞれ0.4％（3494例中13例）および0.2％（1739例中3例）に発生し（相対リスク、2.16；95％CI、0.62～7.56；P＝0.23）、この不均衡はおそらくワクチン群で早産の割合が高かったことに起因すると考えられました。その他の安全性シグナルは観察されませんでした。
安全性が懸念されたため早期に登録が中止された本試験の結果から、乳児のRSV関連下気道疾患のリスクは、医学的に評価されたRSVワクチン接種群のほうがプラセボ群よりも低かったものの、早産リスクはワクチン接種群のほうが高かったことが示唆されました。
　　　

２） 治療薬、 ワクチン関連 　　　　　　
国内　　　　
高齢者には「死に至る病」　私がRSウイルスワクチンを推奨する理由　
https://mainichi.jp/premier/health/articles/20240228/med/00m/100/004000c
＊「まずRSウイルスの特徴を簡単にまとめておきましょう。
▽小児から高齢者まで誰もがかかる風邪の病原体。生後1歳までに半数以上、2歳までにほぼ100%が感染する
▽基礎疾患のない成人は感染しても軽症。重症化し死亡のリスクがあるのは乳幼児と高齢者。基礎疾患を有する高齢者はリスクが高い
▽治療薬はなく、できることは解熱鎮痛薬やせき止めなどの対症療法となる
▽重症化リスクのある乳幼児に対してはパリビズマブ（商品名は「シナジス」）と呼ばれる予防薬（抗体製剤）が日本でも02年より用いられているが、適応のある疾患は先天性疾患の一部に限られる上、費用が極めて高額」

海外　　　　　

治療薬　　　　　　

３）診断・検査、サーベイランス関連
変異株　　　　　

国内　　　　　　
５歳未満の男児がはしか感染、都内で今年３人目…南アジアから帰国後発症　
https://www.yomiuri.co.jp/medical/20240312-OYT1T50185/
＊「東京都は１２日、都内に住む５歳未満の男児が麻疹（はしか）に感染したと発表した。
　都によると、男児は２月下旬に家族と南アジアから帰国し、今月４日に発熱した。最初に受診した医療機関では麻疹と診断されなかったが、その後、発疹の症状が出たため、９日に別の医療機関を受診したところ、麻疹と診断された。入院中だが、快方に向かっているという。」

はしかの感染拡大懸念　海外で流行、国内患者は１１人―専門家「ワクチン接種が重要」　
https://www.jiji.com/jc/article?k=2024031300136&g=cov
＊「日本では０８年に１万人超の患者が出たが、定期接種の機会が１歳児と小学校入学前の２回に増えたことなどから、患者数が激減。新型コロナ禍で水際対策が強化された２０年は１０人、２１～２２年は６人、２３年は２８人にとどまった。
　一方、海外では流行が拡大。１１日時点で日本で確認された患者１１人のうち８人は、関西国際空港に到着した国際線の乗客だった。武見敬三厚生労働相は８日の閣議後会見で、「欧州地域の症例報告数は前年度の３０倍以上に増加した。国内流行も注意が必要な状況だ」と危機感をあらわにした。」

林長官　はしか流行で「予防接種検討を」と呼びかけ
https://www.sankei.com/article/20240313-N5NTOAP735N7VIGFULGJAJENIQ/
＊「林芳正官房長官は１３日の記者会見で、東京や大阪など全国で相次いではしか（麻疹）の感染者が確認されていることについて「感染予防は予防接種が最も有効だ。予防接種を２回受けておらず、罹患したことがない方は接種を検討してほしい」と呼びかけた。」

新型コロナJN.1による第10波が収束…感染しても軽症だが、懸念は後遺症
https://www.nikkan-gendai.com/articles/view/life/337356

医学はどこからやってきたのか、どこへいくのか　
https://mainichi.jp/premier/health/articles/20240311/med/00m/100/006000c

海外　　　　
米コロナ非常事態宣言から4年　後遺症など課題残る　
https://www.nikkei.com/article/DGXZQOGN13DEQ0T10C24A3000000/
＊「米国で新型コロナウイルスの感染拡大に伴う国家非常事態宣言が発令されてから4年が過ぎた。いまではコロナ関連の制限は撤回され、以前の生活に戻ってきている。とはいえ、いまだに後遺症に苦しむひとがいるほか、ワクチン接種を忌避する動きもあるなど、複数の課題が残る。
米疾病対策センター（CDC）によると、米国でこの4年間、累計600万人以上の感染者が入院し、少なくとも118万人が死亡した。米国勢調査局によれば、4人に1人が疲労や目まい、慢性的にせきが出るなどのコロナの後遺症が出た。全ての症状に対処できる治療法は現時点ではない。」
　　　
はしかの世界的流行　欧州で60倍　国内も感染相次ぐ　国が注意喚起　
https://digital.asahi.com/articles/ASS384V5VS38UTFL006.html?fbclid=IwAR1obAnpK0CWwvz3wmkjDhDunovcNoFOvhoXL5A3KOpEMpAACPx7OhC_FuY
＊「2023年は、世界的に感染が広がった19年に次ぐ流行となった。世界保健機関（WHO）によると、23年の世界の感染者数は前年の1・8倍の30万人超。特にロシアや中央アジアを含む欧州地域の23年の感染者数は5万8114人と、22年（942人）の60倍となった。英国でも昨秋以降、感染者数が増加している。
　米疾病対策センター（CDC）によると、新型コロナウイルスの影響で、はしかのワクチンの接種機会が減り、世界的に流行のリスクが高まっているという。
　国内でも感染確認が相次いでいる。大阪府東大阪市は1日、アラブ首長国連邦（UAE）からの国際便で2月24日に関西空港に帰国した20代男性の感染が確認されたと発表。その後、男性と同じ便に乗っていた堺市と名古屋市、岐阜県内の4人の感染が判明。大阪府によると、11日までに感染者は計8人となった。」

４）対策関連
国内　　　　　　

海外　　　　　　　

５）社会・経済関連