感染症関連知見情報：2024.03.18
皆様
本日のCOVID-19情報を共有します。
本日の論文はJAMAより４編、Natureより２編です。
JAMAの１編目は、COVID-19ワクチンの5回目の接種量として投与されたXBB.1.5含有ワクチンと28件の有害事象のリスクとの関連を調査したデンマークの論文です。65歳以上の成人100万人以上からなる全国規模のコホートにおいて、一価XBB.1.5含有ワクチンの接種後に28の有害事象のリスク増加は観察されませんでした。
２編目は、VV116とニルマトルビル-リトナビルによる標準的な5日間の抗ウイルス治療後のCOVID-19リバウンドを比較した研究です。軽症から中等症の COVID-19 患者を対象としたこの無作為臨床試験では，VV116 またはニルマトルビル-リトナビルのいずれかによる標準的な 5 日間コースの治療後に，ウイルス量のリバウンドと症状のリバウンドが認められました。
３編目は、COVID-19に関連しない入院（非COVID-19入院）において、時間的影響を受けやすい状態での院内死亡率がパンデミック中に変化したかどうか、また病院の都市部と地方部の立地によってどのように変化したかを検討することを目的としたコホート研究です。COVID-19パンデミック中に、時間的影響を受けやすい疾患に対する院内死亡率が増加しました。
４編目は、パンデミック前とパンデミック中の若年層におけるHPVワクチン接種率を比較し、人種的、民族的、性的マイノリティグループおよびその他の社会人口統計学的サブグループにおける最近の接種率を評価した論文です。若年層におけるヒトパピローマウイルスのワクチン接種率は、COVID-19パンデミックの間、それ以前と比較して増加しなかったことが示唆されました。
Natureの１編目は、COVID-19の蔓延を緩和するために、小児や若年者におけるSARS-CoV-2感染に関連するリスクを考慮し、子どもや若者のワクチン接種率を理解することの重要性について考察し、英国における行動学的手法の役割や、異なる年齢層に対するワクチン接種プログラムの実施についても言及した研究です。年齢、性別、世帯規模、世帯内の成人のワクチン接種状況などの要因がワクチン接種率に影響を与えることがわかりました。また、年齢が下がるにつれて接種率が低下すること、家庭の特徴によって接種率にばらつきがあることも示されました。
２編目は、SARS-CoV-2の様々なオミクロン派生株BA.4.6、BQ.1.1、XBBに関して、それらの特質を検討した論文です。BQ.1.1とXBBは、ヒトACE2ハムスターにおいて、肺組織での高い複製能と致死性を示しました。XBBは過去に感染したハムスターの鼻甲介組織でより高い複製能力を示しました。
報道に関しては、麻しん関連の報道が目立ちます。
また、メールマガジンMRIC誌に、麻しんに関する拙稿を、前編、後編で発表いただきました。
麻しんワクチンは、供給不足とのことで、タケダなどは４月以降に復旧の見込みとのことですが、予断を許しません。
高橋謙造
１）論文関連
JAMA
Adverse Events After XBB.1.5-Containing COVID-19 mRNA Vaccines
＊COVID-19ワクチンの5回目の接種量として投与されたXBB.1.5含有ワクチンと28件の有害事象のリスクとの関連を調査したデンマークの論文です。
1価のオミクロンXBB.1.5含有COVID-19 mRNAワクチンは、米国と欧州で2023年から2024年の秋から冬にかけての使用が承認されました。デンマークでは、XBB.1.5含有ワクチンは、2023年10月1日から65歳以上の人にCOVID-19ワクチンの5回目の接種として推奨されました。
COVID-19ワクチンを4回接種したデンマークの65歳以上の全個人からなる研究コホートを、全国的な医療登録と人口統計登録を個人レベルで掛け合わせることにより構築しました。調査期間は2022年9月15日（すなわち、4回目の全国展開日）から2024年1月8日までとし、ワクチン接種状況は時系列で分類しました。
28例の有害事象は、COVID-19ワクチンに特に関心のある有害事象の優先順位付けされたリストから採用しました。各アウトカムは個別に調査し、アウトカムの診断が記録された最初の病院との接触として同定しました。診断日をイベント日としています。
4回目のワクチン接種後43日目（29～42日目は緩衝期間とみなす）から最初の転帰イベントが起こるまで追跡調査し、移住、死亡、6回目のワクチン接種（このような接種は研究期間中にデンマーク一般集団に展開されなかったため）、または研究期間の終了時に打ち切りました。XBB.1.5を含むワクチンを5回目に接種してから28日間のリスク期間内の転帰率は、前述のように4回目または5回目の接種後43日目以降の基準期間内の転帰率と比較されました；2つの基準期間のイベント数と人時数は集計されました。ポアソン回帰を用いて、性別、年齢、居住地域、重症COVID-19の高リスクと考えられる者、保健医療従事者、暦時間、合併症の数で調整した罹患率比により、リスク期間と基準期間の転帰率を比較しました。統計検定は両側検定とし、95％信頼区間が1を超えないものを統計的に有意と定義しました。解析は、デンマーク保健省のためにデンマーク保健法§222に従って疾病の蔓延を監視する政府機関Statens Serum Institut（SSI）の助言業務の一環としてサーベイランス活動として行われました。
対象となった1,076,531人（平均[SD]年齢74.7[7.4]歳、女性53.8％）のうち、902,803人が追跡調査中に5回目の接種としてXBB.1.5含有ワクチンを受けました。
XBB.1.5含有ワクチンの接種は、基準期間と比較して、ワクチン接種後28日以内の28種類の有害事象のいずれにおいても、病院への接触率の統計学的に有意な増加とは関連していませんでした。例えば、虚血性心イベントは0.96（95％CI、0.87-1.07）、脳梗塞は0.87（95％CI、0.79-0.96）、心筋炎は0.60（95％CI、0.14-2.66）でした。いくつかのアウトカムは追跡期間中に非常にまれであったため（例えば、脳静脈血栓症）、統計的精度は低くでました。しかし、検討された28の有害事象のうち18の有害事象では、相対リスクが1.4以上と中等度から高度の上昇を示し、信頼区間の上限は矛盾していました。
この研究の限界には、潜在的な交絡が含まれます。比較した期間間の有害事象の確認の差は除外できないが、観察されたこととは対照的に、もし存在すればリスク上昇にバイアスを生ずる可能性があります。これは、XBB.1.5含有ワクチンによる5回目のワクチン接種後の28日間のリスク期間率を、ワクチン未接種期間率とは対照的に、4回目および5回目のワクチン接種後43日以上からの参照期間率と比較することによって軽減されました。さらに、解析は多重検査で調整されておらず、XBB.1.5含有ワクチンの方がリスクが低いという結果もあります。また、症例のカルテレビューは行いませんでしたが、転帰の誤分類はおそらく無差別であろうとのことです。
以上の条件を鑑みても、65歳以上の成人100万人以上からなる全国規模のコホートにおいて、一価XBB.1.5含有ワクチンの接種後に28の有害事象のリスク増加は観察されませんでした。
COVID-19 Rebound After VV116 vs Nirmatrelvir-Ritonavir Treatment A Randomized Clinical Trial
https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2816033
＊VV116とニルマトルビル-リトナビルによる標準的な5日間の抗ウイルス治療後のCOVID-19リバウンドを比較した研究です。
本研究は、中国上海で実施された単施設、医師盲検、無作為化臨床試験であり、軽度～中等度のCOVID-19を有し、SARS-CoV-2感染から5日以内の成人患者を2022年12月20日～2023年1月19日の間に登録し、VV116またはニルマトルビル-リトナビルを投与する群に無作為に割り付けました。
介入としてVV116投与群の参加者は、VV116錠600mgを1日目に12時間ごとに、300mgを2日目から5日目に12時間ごとに経口投与されました。ニルマトルビル-リトナビル投与群の参加者は、ニルマトルビル-リトナビル錠300mgとリトナビル100mgを12時間ごとに5日間経口投与されました。参加者は、28日目までは1日おきに、60日目までは1週間ごとにフォローアップを受けました。
主要アウトカムはウイルス量リバウンド（VLR: Viral load rebound）であり、治療完了時と比較してウイルスRNAコピー/mlが半ログ増加したことと定義しました。副次的転帰は、サイクル閾値の1.5以上の減少、VLRまでの期間、症状リバウンド（治療完了時と比較して症状スコアが2ポイント以上増加したものと定義）としました。主要アウトカムと副次的アウトカムは、完全解析セットを用いて解析しました。感度分析は、プロトコールごとのセットを用いて行い、有害事象は安全性解析セットを用いて解析しました。
全解析セットには、VV116（n = 165）またはニルマトルビル-リトナビル（n = 180）を投与された345人の参加者（平均［SD］年齢、53.2［16.8］歳、175人［50.7％］が男性）が含まれました。ウイルス量のリバウンドは，VV116 群で 33 例（20.0%），ニルマトルビル-リトナビル群で 39 例（21.7%）に認められました（P = 0.70）．症状リバウンドは、VV116群では160例中41例（25.6％）、ニルマトルビル-リトナビル群では163例中40例（24.5％）に認められました（P = 0.82）。リバウンド症例24例のウイルス全ゲノム配列決定により、各症例ともベースライン時とウイルス量リバウンド時で同じ系統であることが明らかになりました。
軽症から中等症の COVID-19 患者を対象としたこの無作為臨床試験では，VV116 またはニルマトルビル-リトナビルのいずれかによる標準的な 5 日間コースの治療後に，ウイルス量のリバウンドと症状のリバウンドが認められました。COVID-19のリバウンドを軽減するために、治療期間の延長が検討される可能性も考えられるとのことです。
Mortality for Time-Sensitive Conditions at Urban vs Rural Hospitals During the COVID-19 Pandemic
＊COVID-19に関連しない入院（非COVID-19入院）において、時間的影響を受けやすい状態での院内死亡率がパンデミック中に変化したかどうか、また病院の都市部と地方部の立地によってどのように変化したかを検討することを目的としたコホート研究です。
Healthcare Cost and Utilization ProjectのState Inpatient Databasesに登録されている米国の3813病院の成人退院患者を対象に、COVID-19パンデミック（2020年3月8日～2021年12月31日）期間中の院内死亡率をプレパンデミック期間（2017年1月1日～2020年3月7日）と比較して、全体、月別、地域COVID-19伝播レベル別に評価する中断時系列解析を行いました。
曝露はCOVID-19パンデミックとし、主要アウトカム指標は、急性心筋梗塞、股関節骨折、消化管出血、肺炎、敗血症、脳卒中という6つの時間的影響を受けやすい病態で、COVID-19以外の入院患者における院内死亡率としました。エントロピーの重み付けを用いて、年齢、性別、併存疾患別に2つの期間における患者の特徴を揃えました。
2017年から2021年までの入院件数は18,601,925件で、患者の50.3％が男性、38.5％が18歳から64歳、45.0％が65歳から84歳、16.4％が85歳以上でした。敗血症による院内死亡のオッズは、都市部の病院ではプレパンデミック期からパンデミック期にかけて27％増加し（オッズ比［OR］、1.27；95％CI、1.25～1.29）、地方の病院では35％増加しました（OR、1.35；95％CI、1.30～1.40）。肺炎の院内死亡率は、都市部の病院（OR、1.48；95％CI、1.42-1.54）と農村部の病院（OR、1.46；95％CI、1.36-1.57）で同様に増加しました。これら2つの疾患における死亡率の増加は、農村部の病院（敗血症：22％ vs 54％、肺炎：30％ vs 66％）および都市部の病院（敗血症：16％ vs 28％、肺炎：34％ vs 61％）のいずれにおいても、地域のCOVID-19レベル（COVID-19負荷が低い vs 高い）と用量反応相関を示しました。急性心筋梗塞の死亡オッズは都市部の病院で9％増加し（OR、1.09；95％CI、1.06-1.12）、地域でのCOVID-19レベルに反応しました。農村部の病院では股関節骨折による死亡率が有意に増加し（OR、1.32；95％CI、1.14-1.53）、都市部の病院では消化管出血による死亡率が有意に増加しました（OR、1.15；95％CI、1.09-1.21）。脳卒中全体の死亡率に有意な変化はみられませんでした。
このコホート研究では、COVID-19パンデミック中に、時間的影響を受けやすい疾患に対する院内死亡率が増加しました。都市部と農村部の病院の異なるニーズに合わせた動員戦略が、将来の公衆衛生危機における過剰死亡の可能性を減らすのに役立つ可能性があるとのことです。
Human Papillomavirus Vaccination Among Young Adults Before and During the COVID-19 Pandemic
＊パンデミック前とパンデミック中の若年層におけるHPVワクチン接種率を比較し、人種的、民族的、性的マイノリティグループおよびその他の社会人口統計学的サブグループにおける最近の接種率を評価した論文です。
2018年、2019年、2022年の国民健康調査（National Health Interview Survey：NHIS）の18～26歳の参加者のデータを分析しました。社会人口統計学的情報とHPVワクチン接種状況は自己申告としました。2020年と2021年にはワクチン接種状況は収集されませんでした。
接種率は、27歳までにHPVワクチンを1回以上接種したことと定義した。比率と代表集団数は、NHISサンプリングウェイトを用いて推定し、多変量モデルにより有病率を推定しました。統計的有意性はP < .05で検定し、特にサンプリングウェイトを組み込み、複雑な調査デザインを調整するためのSURVEY手順で行いました。
2022年にHPVワクチン接種情報が確認された18～26歳の成人（女性50.5％［1,690万人］、男性49.5％［1,660万人］、ヒスパニック23.0％、非ヒスパニック黒人12.9％、非ヒスパニック白人53.4％、その他の人種および民族［非ヒスパニックアメリカンインディアンまたはアラスカ先住民、非ヒスパニックアジア人、その他のグループ、その他の単一および複数の人種］10.7％）は、合計2,159人（推定3,360万人）でした。全体で47.4％が1回以上のワクチン接種を受けたとの報告がありました。2018年から2019年にかけてのHPVワクチン接種率の上昇（39.9％→47.0％；P＜0.001）とは異なり、2019年から2022年にかけては有意な変化は認められませんでした。2022年には、男性よりも女性の方が接種率が高いという結果でした（57.2％対37.3％；P＜0.001）。
2022年には、ヒスパニック系、非ヒスパニック系黒人、その他の人種・民族の参加者の接種率は、非ヒスパニック系白人と比較して同程度でした。接種率は、レズビアン、ゲイ、バイセクシュアル、その他の性的指向（LGB+）のグループでは異性愛者の女性よりも高く（70.6％対53.6％；P < 0.001）、ゲイ、バイセクシュアル、その他の性的指向（GB+）のグループでは異性愛者の男性よりも高くなっていました（52.7％対36.2％；P = 0.02）。保険未加入の男女（20.0％および33.9％；P < 0.001）では、保険加入者（40.9％および60.6％；P < 0.001）よりも接種率が低く、準学士号または学士号を持つ女性および男性（68.2％および45.4％；P < 0.001）に対し、高校以下の教育レベルの者（43.7％および29.5％；P < 0.001）で高く出ました。地域や都市による有意差は認められず、結果は多変量解析でも一貫していました。
本研究の結果から、若年層におけるヒトパピローマウイルスのワクチン接種率は、COVID-19パンデミックの間、それ以前と比較して増加しなかったことが示唆されました。この所見は、若年層におけるHPVワクチンの接種開始におけるパンデミック関連の混乱を反映している可能性が高く、LGB+およびGB+のグループでは、より高いワクチン接種率が観察された。性的少数の人々はHPV感染率が高く、HPV関連がんのリスクが高く、集団予防の恩恵を受けにくいことを考えると、ワクチン接種率が高いことは心強いことである。保険未加入者の接種率が低いことは、保険未加入者にもHPVワクチンを接種できるようにすることの重要性を強調しています。
研究の限界としては、NHISのデータが自己報告であること、想起バイアスがあること、トランスジェンダーやノンバイナリー、HIVや免疫不全の状態、総接種回数のデータがないことなどがあり、最新の状態を提示することはできませんでした。とはいえ、全国を代表するデータセットから得られた知見は、若年層における接種率目標に向けた進捗に中断があることを浮き彫りにしています。さらに、社会属性別にワクチン接種率を集計することで、的を絞ったアウトリーチが有効なサブグループを見分けることができた。
Nature
Uptake of COVID-19 vaccinations amongst 3,433,483 children and young people: meta-analysis of UK prospective cohorts
＊COVID-19の蔓延を緩和するために、小児や若年者におけるSARS-CoV-2感染に関連するリスクを考慮し、子どもや若者のワクチン接種率を理解することの重要性について考察し、英国における行動学的手法の役割や、異なる年齢層に対するワクチン接種プログラムの実施についても言及した研究です。
本研究では、リンクされた保健データと行政データを利用して全国コホートを構築し、異なる年齢層と家庭環境の子どもや若者のワクチン接種率と関連要因を調査するために、複数州を対象としたモデリングアプローチとメタ解析を行いました。
結果は、イギリス全土のさまざまな年齢層や家庭環境の子どもや若者の間で、COVID-19ワクチンの接種率が異なることが示されました。年齢、性別、世帯規模、世帯内の成人のワクチン接種状況などの要因がワクチン接種率に影響を与えることがわかりました。また、年齢が下がるにつれて接種率が低下すること、家庭の特徴によって接種率にばらつきがあることも示されました。
ワクチン接種の同意、アクセス、人口統計学的要因に関する問題を含め、小児と若者のワクチン接種率の複雑さが浮き彫りになりました。この調査結果は、ターゲットを絞ったワクチン接種戦略の重要性と、この集団におけるワクチン接種率に影響する家庭の力学の役割に光を当て、小児と若者のワクチン接種率を向上させるために、ニーズに合わせた介入を行う必要性を強調しました。
Characterization of Omicron BA.4.6, XBB, and BQ.1.1 subvariants in hamsters
＊SARS-CoV-2の様々なオミクロン派生株BA.4.6、BQ.1.1、XBBに関して、それらの特質を検討した論文です。
雄のシリアンハムスターに異なるオミクロン亜型を経鼻感染させ、体重の変化を観察し、感染したハムスターの肺および鼻甲介組織について病理組織学的解析とウイルス滴定を行いました。
新型オミクロン亜型BA.4.6、BQ.1.1、XBBはハムスターにおいて様々な複製能力と病原性を示しました。BQ.1.1とXBBは、ヒトACE2ハムスターにおいて、肺組織での高い複製能と致死性を示しました。XBBは過去に感染したハムスターの鼻甲介組織でより高い複製能力を示しました。
この研究は、オミクロン亜型の進化と、それが疾患の重症度やワクチン効果に及ぼす影響をモニタリングすることの重要性を強調しているとのことです。
２） 治療薬、 ワクチン関連
国内
はしかのワクチンが足りない？ 日本国内では２月以降、感染者相次ぐ…今、必要な接種の優先順位
https://yomidr.yomiuri.co.jp/article/20240315-OYTET50000/?catname=news-kaisetsu_kaisetsu-kikaku_shiritai
＊「ワクチンには、はしか単独のものと、風疹とはしかを防ぐＭＲワクチンがあります。国内では、武田薬品工業、第一三共、阪大微生物病研究会が製造しています。
このうち武田薬品は１月、安全性に問題はないものの予防効果が十分ではないワクチンを製造したとして、単独、ＭＲとも自主回収に踏み切りました。これがワクチン不足の要因と考えられています。こうした中、はしかの感染者が相次ぎ確認されるようになり、関心が高まりました。武田薬品のワクチンは４月から出荷が再開される見込みですが、すぐに供給が安定するかどうかは不透明です。」
コロナワクチン１５００万回分廃棄へ、昨秋以降の接種は対象者の２割どまり
https://www.yomiuri.co.jp/medical/20240316-OYT1T50009/
海外
治療薬
３）診断・検査、サーベイランス関連
変異株
国内
世界的流行の麻疹 ワクチン接種率不十分な日本、感染の危険も
https://mainichi.jp/premier/health/articles/20240313/med/00m/100/011000c
＊「まずは現時点の麻疹の動向を振り返ってみましょう。2月末、奈良に来ていた外国人が発熱し麻疹と診断されたことが報道されました。感染者の国籍などは明らかにされていませんが、現在世界の多くの地域で麻疹が急激に流行しています。海外の報道をみていると、特に米国と英国が自国での感染拡大を危惧している様子が分かります。まずは米国をみてみましょう。医学誌「JAMA」2024年2月28日号にレポートが掲載されました。
2月22日の時点で全米の15の州で合計35人の感染が報告されています。米疾病対策センター（CDC）は、感染者のほとんどが「ワクチンを受けていない小児または青少年であった」と警告しています。1963年の麻疹ワクチン登場前、米国では年間約4万8000人が入院し、400～500人が死亡していました。しかしワクチン導入後に急激に減少し、ついに2000年に世界保健機関（WHO）から「麻疹排除の認定」を受けました。日本が「麻疹排除の認定」を受けたのは15年3月ですから、米国は日本より15年早く達成しています。」
「BUMP OF CHICKEN」6日の大阪公演 観客の麻しん感染を報告 個別に注意喚起も
https://www.sponichi.co.jp/entertainment/news/2024/03/18/kiji/20240318s00041000485000c.html
＊「ロックバンド「BUMP OF CHICKEN」が今月6日に大阪城ホールで開いたライブで、後日、麻しんと診断された来場者がおり、運営側から当該公演の来場者に個別の注意喚起を行ったと18日、公式サイトなどで報告した。大阪市からの連絡を受け、判明。麻しんを疑う症状がある場合は、速やかに医療機関を受診するよう呼び掛けた。20、21日の広島公演以降は感染拡大防止の対策を講じる。ミュージカル「カムフロムアウェイ」（東京・日生劇場）でも観客の麻しん感染があり、ホリプロが今月14日に報告と注意喚起を行った。」
冬でも流行注意 ～「プール熱」―咽頭結膜熱（関西福祉大学 勝田吉彰教授）～
https://medical.jiji.com/topics/3288
＊「原因はアデノウイルスで、▽感染者のせきやくしゃみの飛沫（ひまつ）を吸い込む▽飛沫が付いたタオルを共用する▽ウイルスを含むふん便に触れた手が口に触れる―といった経路で感染する。プールでは、消毒薬の濃度が低下した水が感染のリスクとなる。」
海外
４）対策関連
国内
麻しん（はしか）の流行に備えるために（前編）
medg.jp/mt/?p=12218
＊「もし、「お前は、過去にはしかにかかっているから、心配ない。」と親に言われたとしても、信用しないことです。それは、水痘（みずぼうそう）に感染したエピソードを、麻しんに感染したと勘違いしているケースが時たまあるからです。
「水ぶくれがたくさんできて、最後に黒いかさぶたになった。」という話であれば、まちがいなく水痘感染です。麻しん＝発疹というイメージが強い人ほど、水痘の記憶とごちゃまぜになっているようです。
もし、麻しんワクチンを接種した覚えがない方がいたら、成人であっても積極的にワクチンを受けることをおすすめします。特に空港や交通機関関係で働く方はワクチン接種をおすすめします。」
麻しん（はしか）の流行に備えるために（後編）
medg.jp/mt/?p=12220
＊「結論から言いますと、麻しんワクチンによって自閉症が増加するという知見は完全に否定されています。ちょっと長くなりますが、その全貌をまとめます。
そもそものきっかけは、1998年に英国の一流医学誌『ランセット』誌にアンドリュー・ウエイクフィールド（AW）という医師の論文が掲載されたことに端を発しています。この論文では、自閉症の発病にMMRワクチン（麻しん、風疹、おたふくかぜワクチン：日本ではMMRワクチンは現在入手できません）が関連している可能性があるという仮説を提示しています。この論文の問題提起を受けて、英国でも最も権威のある王立医学協会等が緊急調査を行い、「MMRワクチンの導入後に自閉症の増加は見られない」という結論を発表しました。」
コロナ専門家組織、3月末で廃止 冬の流行対応で大きな問題なく
https://mainichi.jp/articles/20240315/k00/00m/040/280000c
＊コロナ助言機関、３月末で廃止…感染状況改善受け「使命を終えた」
https://www.yomiuri.co.jp/medical/20240315-OYT1T50124/
＊「厚生労働省に新型コロナウイルス対策を助言する専門家組織「新型コロナウイルス感染症対策アドバイザリーボード」（脇田隆字座長）が3月末で廃止される方向となったことが分かった。この冬の流行でも、対応に大きな問題が生じなかったのが理由。厚労省が15日、明らかにした。」
海外
５）社会・経済関連