感染症関連知見情報：2024.03.25

皆様

本日のCOVID-19情報を共有します。

本日の論文は、JAMA系列より３編、Scienceより２編です。
JAMAの１編目は、集中治療室（ICU）において、COVID-19および重症低酸素血症の患者において、Pao2を60mmHgと90mmHgに設定した場合の効果を評価することを目的とした研究です。COVID-19と重度の低酸素血症を有する成人ICU患者において、Pao2を60mmHgに設定した方が、Pao2を90mmHgに設定した場合よりも、90日後に生命維持なしで生存している日数が多いことが明らかになりました。
２編目は、無作為化プラットフォーム試験の特徴、進行、およびアウトプットを明らかにすることを目的とした論文です。システマティックレビューの結果では、プラットフォーム試験はCOVID-19の流行期に最も頻繁に開始され、その後は減少したことがわかりました。プラットフォームの特徴の報告および結果の入手は不十分で、リクルート不良による早期群閉鎖はまれでした。
３編目は、先天性サイトメガロウイルス（cCMV: Congenital Cytomegalovirus）の普遍的スクリーニングのためのプール唾液PCR検査結果を評価した研究です。プール法の効率は高く、唾液検査の83％が検査免除されました。cCMVは54人の新生児で確認され、出生時有病率は1,000人当たり3.4人でした。

Scienceの１編目は、配列決定されたウイルスゲノムに耐性を誘発する変異体に対する機能を保持する第二世代の経口薬を検討した研究です。ML2006a4が開発され、ケトアミド反応性基を誘導体化することにより、細胞透過性と経口バイオアベイラビリティを改善したことです。
２編目は、SARS-CoV-2感染とCOVID-19ワクチン接種結果における交差反応性免疫応答の役割を理解することを目的とした研究です。MERSから回復した患者において、複数のhCoVに対する抗体応答の増加をもたらす、広範な交差反応性適応免疫の存在を示唆しています。

報道に関しては、麻しん、溶連菌に関する報道に注目です。
麻しんの機内感染等は、ポイントになりますので、この記事は必読です。

高橋謙造

１）論文関連 　　　　
JAMA
Lower vs Higher Oxygenation Target and Days Alive Without Life Support in COVID-19 The HOT-COVID Randomized Clinical Trial

Lower vs Higher Oxygenation Target and Days Alive Without Life Support in COVID-19

＊集中治療室（ICU）において、COVID-19および重症低酸素血症の患者において、Pao2を60mmHgと90mmHgに設定した場合の効果を評価することを目的とした研究です。
2020年8月から2023年3月までヨーロッパの11のICUで10L/分以上の酸素投与または機械的人工呼吸を受けているCOVID-19の成人726例を含む多施設無作為化臨床試験。本試験は登録に時間がかかったため、アウトカム評価前に早期中止となりました。90日追跡終了は2023年6月1日でした。
介入としては、ICUで最長90日間、Pao2を60mmHg（低酸素化群；n=365）または90mmHg（高酸素化群；n=361）に患者を1対1に無作為化しました。
主要アウトカムは、90日時点で生命維持療法（人工呼吸、循環補助、腎代替療法）を行わずに生存していた日数としました。副次的アウトカムは、死亡率、重篤な有害事象を発現した患者の割合、90日時点の生存日数および退院日数でした。
無作為化された726例のうち、主要転帰データが得られたのは697例（低酸素化群351例、高酸素化群346例）でした。年齢中央値は66歳で、495例（68％）が男性でした。90日後、生命維持なしで生存していた日数の中央値は、低酸素投与群で80.0日（IQR、9.0-89.0日）、高酸素投与群で72.0日（IQR、2.0-88.0日）（van Elteren検定によるP = 0.009；補足ブートストラップ調整平均差、5.8日［95％CI、0.2-11.5日］；P = 0.04）。90日後の死亡率は低酸素投与群で30.2％、高酸素投与群で34.7％（リスク比、0.86［98.6％CI、0.66-1.13］；P = 0.18）。重篤な有害事象を発症した患者の割合、生存日数および退院日数には統計学的に有意な差はみられませんでした。
COVID-19と重度の低酸素血症を有する成人ICU患者において、Pao2を60mmHgに設定した方が、Pao2を90mmHgに設定した場合よりも、90日後に生命維持なしで生存している日数が多いことが明らかになりました。

Characteristics, Progression, and Output of Randomized Platform Trials A Systematic Review

Characteristics, Progression, and Output of Randomized Platform Trials

＊無作為化プラットフォーム試験の特徴、進行、およびアウトプットを明らかにすることを目的とした論文です。プラットフォーム試験はますます一般的になってきており、この試験デザインが現在の研究実践で実際にどのように適用されているかを明らかにするエビデンスが必要となって来ています。
このランダム化プラットフォーム試験のシステマティックレビューでは、Medline、Embase、Scopus、試験登録、グレー文献、プレプリントサーバーを検索し、2022年7月に引用の追跡を実施。2023年2月に研究者に連絡し、データの正確性を確認し、プラットフォーム試験群の状況に関する最新情報を提供しました。無作為化プラットフォーム試験は、armsの追加または削除が明確に計画されている場合に適格としました。データはプロトコール、出版物、ウェブサイト、レジストリエントリから重複して抽出し、各プラットフォーム試験について、共通対照群の使用、非同時対照データの使用、統計的枠組み、多重性の調整、追加の適応的デザイン機能の使用などのデザインの特徴を収集しました。各プラットフォーム試験の進行とアウトプットは、個々のarmの募集状況、armの追加または脱落の数、各介入armの結果の入手可能性によって決定されました。
検索の結果、合計823armの127のランダム化プラットフォーム試験が同定され、ほとんどの試験は腫瘍学（57 [44.9％]）およびCOVID-19（45 [35.4％]）の分野で実施されました。COVID-19の大流行が始まった当初、新しいプラットフォーム試験の開始が2倍以上に増加した後、プラットフォーム試験の数は減少しました。プラットフォーム試験の特徴は報告されていないことが多く（報告なし：非同時対照、127件中61件［48.0％］；群間多重度調整、127件中98件［77.2％］；統計的枠組み、127件中37件［29.1％］）、適応的デザイン機能は半数の研究（127件中63件［49.6％］）のみが使用出来ました。閉鎖群の65.2％（353例中230例）で結果が入手可能であり、募集の問題によるプラットフォーム試験群の早期閉鎖はまれでした（353件中5件［1.4％］）。
このシステマティックレビューでは、プラットフォーム試験はCOVID-19の流行期に最も頻繁に開始され、その後は減少したことがわかりました。プラットフォームの特徴の報告および結果の入手は不十分で、リクルート不良による早期群閉鎖はまれでした。

Implementation of pooled saliva tests for universal screening of cCMV infection

Implementation of pooled saliva tests for universal screening of cCMV infection - Nature Medicine

＊先天性サイトメガロウイルス（cCMV: Congenital Cytomegalovirus）の普遍的スクリーニングのためのプール唾液PCR検査結果を評価した研究です。cCMVは、神経発達障害を引き起こす可能性のある一般的な子宮内感染症ですが、すべての感染児を同定するために、cCMVの普遍的な新生児スクリーニングが提唱されるようになってきています。しかし、ハイスループットなスクリーニング検査がないことが課題となっているのが研究の背景です。
2022年4月から2023年4月までエルサレムの2つの病院で実施し、新生児の唾液サンプルをプールし、PCR法で検査。陽性プールは開封され、個々の検体が再検査されました。プール法の感度、効率、実現可能性を評価しています。
研究期間中、プール唾液法を用いてcCMVのスクリーニングを受けた乳児は15,805人でした。プール法の効率は高く、唾液検査の83％が検査免除されました。cCMVは54人の新生児で確認され、出生時有病率は1,000人当たり3.4人でした。本研究は、cCMVの普遍的スクリーニングのための効率的なアプローチとして、プール唾液検査の実行可能性と利点を実証しました。
本研究では、cCMVの普遍的スクリーニングのためのプール唾液検査の可能性を強調し、高い効率性と実現可能性を示しました。このアプローチにより、対象を絞ったスクリーニングでは見逃されていたであろうcCMV症例を同定することができました。この結果は、cCMVの真の有病率と転帰を明らかにするために、大規模スクリーニングを継続的に実施することの重要性を示唆しています。
本研究は、新生児におけるcCMVの普遍的スクリーニングのためのコスト削減的かつ効率的な戦略として、プール唾液PCR検査の使用を支持し、cCMV感染の負担と臨床的意義に関する重要な洞察を提供します。

Science
An orally bioavailable SARS-CoV-2 main protease inhibitor exhibits improved affinity and reduced sensitivity to mutations

An orally bioavailable SARS-CoV-2 main protease inhibitor exhibits improved affinity and reduced sensitivity to mutations

＊配列決定されたウイルスゲノムに耐性を誘発する変異体に対する機能を保持する第二世代の経口薬を検討した研究です。背景としては、ニルマトルビル（NTV）やアンシトルビル（ETV）などのSARS-CoV-2のメインプロテアーゼ（Mpro）阻害薬は、COVID-19の重症度を軽減するのに有効であることが証明されていますが、上記の変異株の存在のため、将来の薬剤耐性が懸念されています。
共有結合型C型肝炎ウイルスプロテアーゼ阻害剤ボセプレビル（BPV）が、既存の薬剤よりも効率的にSARS-CoV-2 Mproを阻害する経口生物学的利用可能な薬剤の基礎と、BPVの構造誘導型修飾を行い、NTVと同等以上の抗ウイルス活性、経口薬物動態、治療効果を有するピコモル親和性阻害剤ML2006a4を開発しました。
ML2006a4の重要な特徴は、ケトアミド反応性基を誘導体化することにより、細胞透過性と経口バイオアベイラビリティを改善したことです。最後に、ML2006a4は、NTVやETVに対する耐性を引き起こし、天然のSARS-CoV-2集団に見られるいくつかの変異に対して感受性が低いことがわかりました。このように、先制的デザインは、コロナウイルス株に対する将来の治療選択肢を拡大するために、潜在的な耐性メカニズムに先制的に対処することができるとのことです。

Rise in broadly cross-reactive adaptive immunity against human β-coronaviruses in MERS-recovered patients during the COVID-19 pandemic

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adk6425

＊SARS-CoV-2感染とCOVID-19ワクチン接種結果における交差反応性免疫応答の役割を理解することを目的とした研究です。
COVID-19の流行期を含む7年間にわたり、MERSから回復した患者を対象に縦断的追跡調査を実施しました。血清サンプルを採取し、hCoVに対する抗体応答とメモリーT細胞応答を分析し、マイクロアレイシステムを用いて、hCoVsのスパイクタンパク質中の線状エピトープに対する抗体応答を解析しました。
COVID-19パンデミック時にMERSから回復した患者において、MERS-CoVに対する中和抗体レベルの上昇が観察されました。SARS-CoV-2に対する抗体反応は、ワクチン接種後または感染後に上昇しました。スパイクタンパク質上の特異的免疫原性エピトープが同定され、メモリーT細胞応答が増強されました。様々なhCoVに対する交差反応性抗体が誘導され、広範な免疫の可能性が示されました。
この結果は、MERSから回復した患者において、複数のhCoVに対する抗体応答の増加をもたらす、広範な交差反応性適応免疫の存在を示唆しています。この研究は、効果的なワクチン開発のために、交差反応性エピトープと免疫原性エピトープを汎コロナウイルスワクチン製剤に組み込むことの重要性を強調しています。　

２） 治療薬、 ワクチン関連 　　　　　　
国内　　　　　
はしかのワクチンが足りない？　日本国内では２月以降、感染者相次ぐ…今、必要な接種の優先順位

はしかのワクチンが足りない？　日本国内では２月以降、感染者相次ぐ…今、必要な接種の優先順位 | ヨミドクター(読売新聞)

＊「今年に入り、麻疹（はしか）のワクチンが不足しているという声が医師や薬剤師から上がっています。こうした中、国内では２月以降、はしかの感染者が相次ぎ確認されるようになりました。今後、感染が拡大した場合、ワクチンの供給状況が悪化する懸念があり、医療現場では対応に苦慮しています。」

コロナのワクチン冷凍庫、第二の道へ　無料接種終了で研究機関に譲渡 - 毎日新聞

コロナのワクチン冷凍庫、第二の道へ　無料接種終了で研究機関に譲渡 | 毎日新聞

＊「群馬県が保有していたワクチン保管のための超低温冷凍庫はいずれも研究機関などに譲渡された。2020年3月に県内で初の感染者を確認して以来4年がたち、4月からは通常の医療体制に移行する。」

海外　　　　　

治療薬　　　　　　

３）診断・検査、サーベイランス関連
変異株　　　　　

国内
新型コロナ　がん患者はウイルスを排除しにくい？…持続感染する可能性があるケースとは
＊「――がんの患者さんが新型コロナに感染すると、ウイルスは消失しにくいのでしょうか。
　がん患者さんの免疫力は、多くの場合、がんにかかっていない人とほぼ同じと考えて問題ありません。ただ、がんの種類や、受けている治療などによって、免疫の状態には差があります。体内に入ったウイルスを排除しづらいというケースはありえます。」

飛行機の機内ではしか感染拡大？　感染力はインフルエンザの１０倍…免疫なければ、感染後にほぼ１００％発症
https://yomidr.yomiuri.co.jp/article/20240313-OYTET50000/?catname=news-kaisetsu_kaisetsu-kikaku_shiritai
＊「今後、日本でも感染が拡大する可能性はあるのでしょうか。濱田さんは「日本で感染者 が増える可能性は十分あり、警戒が必要です。ただ、ワクチンを１～２回接種していたり、過去に感染したりしていて、一定の免疫を持っている人は多いと考えられます。爆発的に増加することはないと思います」と言います。」

「3割死亡」劇症型溶血性レンサ球菌の感染、東京都内で過去最多ペース　「人食いバクテリア」の異名
https://www.tokyo-np.co.jp/article/316716
＊「病原菌は、子どもを中心に流行する「A群溶血性レンサ球菌（溶連菌）」のほか、B群、C群などがある。手足の痛みや発熱から始まり、症状が急激に進行する。数十時間以内に多臓器不全を発症する。手足の壊死（えし）を引き起こすこともあるため「人食いバクテリア」とも呼ばれる。発症のメカニズムは解明されていない。」

海外　　　　　　　

４）対策関連
国内　　　　　　
東京都のコロナ特別対応、今月末で終了へ　相談窓口と大規模接種会場
https://www.asahi.com/articles/ASS3Q6VCXS3QOXIE02K.html
＊「東京都の感染症対策連絡会議が22日にあり、新型コロナウイルスへの特別対応として実施してきた電話相談窓口「新型コロナ相談センター」やワクチンの大規模接種会場などを今月末で終えることが報告された。国が4月から、通常の医療提供体制での対応に完全移行する方針を踏まえ、都も通常体制に戻す。」

海外　　　　　　　

５）社会・経済関連 　　　　
コロナ無料検査、補助金10億円申告漏れ　東京国税局指摘：日本経済新聞
https://www.nikkei.com/article/DGXZQOUE210XN0R20C24A3000000/