感染症関連知見情報：2024.04.18
皆様
本日のCOVID-19をはじめとした感染症情報を共有します。
本日の論文は、LANCET系列から3編、Natureから2編です。
LANCETの1編目は、COVID-19後遺症患者の退院後18-24ヵ月における肺異常の経過を調査した研究です。COVID-19後の肺の後遺症は退院後も持続し、進行する可能性があり、主に集中治療室（ICU）にいた患者において、気道の病変と新たな線維様病変の形成を示唆していました。
2編目は、1990年から2021年までのCOVID-19以外のLRI(Lower respiratory infections ）とそれに対応する病因の負担について、世界的、地域的、204の国と地域の推定を行った研究です。LRIによる死亡率の減少にはかなりの進展が見られたましたが、特に低・中所得国では依然として高い負担となっていました。
3編目は、英国の国家パンデミックプロトコルに基づき、COVID-19による病院死亡率に影響を及ぼす因子が、がん治療中の患者にどのように異なる影響を及ぼすかを明らかにすることを目的とした研究です。また、英国におけるCOVID-19パンデミックの最初の2年間における、がん治療中の患者の病院死亡率の変化と治療のエスカレーションについても検討しています。COVID-19による死亡リスクは、がんのない患者よりもがんのある患者の方が高く、がん治療を受けている50歳未満の患者の死亡相対リスクが最も高いと言う結果でした。
Natureの1編目は、SARS-CoV-2感染後24ヶ月間にわたって、軽度から中等度のLong COVID（LC）と回復したCOVID-19対照（MC: gender matched recovered COVID-19）を比較し、免疫反応と健康関連QOLを調査することを目的とした研究です。
2編目は、SARS-CoV-2感染に対するsncRNA（small non-coding RNAs）の変化を解析することで、宿主応答の分子メカニズムを明らかにし、診断・治療戦略の開発に貢献することを目的とした研究です。 SARS-CoV-2感染に対する宿主のsncRNA応答に関する貴重な知見を提供し、ウイルスの存在や病気の重症度を予測するバイオマーカーの可能性が示されました。
今回、両誌とも、Long COVIDに関する重要な知見を掲載しています。Long COVIDの知見が、一つ一つ増えて行くことが意義深いことであると考えています。
報道に関しては、ワクチン関連、サーベイランス関連の新知見はほとんどありませんでした。
高橋謙造
１）論文関連
LANCET
Post-COVID-19 respiratory sequelae two years after hospitalization: an ambidirectional study
https://www.thelancet.com/journals/lanam/article/PIIS2667-193X(24)00060-7/fulltext
＊COVID-19後遺症患者の退院後18-24ヵ月における肺異常の経過を調査した研究です。
2020年3月から8月にかけてブラジルのサンパウロにあるUSP医学部付属病院（Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP）に入院したCOVID-19患者のコホートを退院後6～12ヵ月間追跡調査しました。肺病変があり、胸部CTスキャンを行った患者のサブセットは、この2回目の追跡調査（18～24ヵ月）に参加する資格がありました。データは、入院時からのレトロスペクティブデータと最初の追跡調査（退院後6～12ヵ月）のデータを含む双方向の方法で分析され、今回の新たな追跡調査で収集されたプロスペクティブデータと比較されました。
対象患者348人のうち、237人（68％）がこの追跡調査に参加しました。参加者のうち、139例（58％）にすりガラス様陰影と網状病変がみられ、80例（33％）に線維様病変（牽引性気管支拡張症、構造の乱れ）がみられました。5例（2％）は6-12ヵ月後の評価と比較して改善しましたが、80例中20例（25％）は肺の異常が悪化しました。2回とも該当する評価を受けた患者について、今回の追跡調査と前回の評価とのCT所見を比較すると、構造の乱れを有する患者（204人中43人［21％］対204人中57人［28％］、p＝0.0093）、牽引性気管支拡張症を有する患者（204人中55人［27％］対204人中69人［34％］、p＝0.0043）が増加しました。また、拡散能の低下（208例中88例[42％]、208例中87例[42％]、p = 1.0）についても同様でした。入院期間（OR 1.04［1.01-1.07］、p = 0.0040）、侵襲的機械換気（OR 3.11［1.3-7.5］、p = 0.011）、患者の年齢（OR 1.03［1.01-1.06］、p = 0.0074）は、COVID-19後の患者における線維様肺病変発症の一貫した予測因子でした。COVID-19後の肺の後遺症は退院後も持続し、進行する可能性があり、主に集中治療室（ICU）にいた患者において、気道の病変と新たな線維様病変の形成を示唆しているとの事です。
Global, regional, and national incidence and mortality burden of non-COVID-19 lower respiratory infections and aetiologies, 1990–2021: a systematic analysis from the Global Burden of Disease Study 2021
https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(24)00176-2/fulltext
https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(24)00176-2/fulltext
＊1990年から2021年までのCOVID-19以外のLRI(Lower respiratory infections ）とそれに対応する病因の負担について、世界的、地域的、204の国と地域の推定を行った研究です。下気道感染症（LRI:Lower respiratory infections ）は罹患率と死亡率の世界的な主要原因ですが、2020-21年には、COVID-19パンデミックに関連した非薬剤的介入により、SARS-CoV-2の伝播だけでなく、他のLRI病原体の伝播も減少しました。LRIの発生率と死亡率、そして原因病原体を追跡することで、将来の負担を軽減するための医療システムの対応と資金調達の優先順位を導くことができます。
COVID-19を含まない肺炎または細気管支炎とGBD(Global Burden of Disease)で定義されたLRIの死亡率、発生率、病因を推定しました。LRI の死亡率を推定するために、死因アンサンブルモデルを用いて26,259部位年の死亡率データを分析しました。DisMod-MR 2.1を用いて罹患率と有病率の内部整合性のある推定値を作成するために、システマティックレビューにより同定された発表文献、家庭調査、入院、健康保険請求、LRI死亡率推定値など、利用可能なすべての年齢別および性別のデータソースを分析しました。病因推定については、ネットワーク分析モデルを用いて複数の死因、死亡登録、退院、微生物検査、文献データを分析し、LRIによる死亡とエピソードのうち以下の病原体に起因する割合を算出しました：アシネトバクター・バウマンニ（Acinetobacter baumannii）、クラミジア属菌、エンテロバクター属菌、大腸菌、真菌、B群連鎖球菌、インフルエンザ菌、インフルエンザウイルス、肺炎クレブシエラ（Klebsiella pneumoniae）、レジオネラ属菌、マイコプラズマ属菌、多細菌感染症、緑膿菌、呼吸器合胞体ウイルス（RSV）、黄色ブドウ球菌、肺炎球菌、その他のウイルス（すなわち、インフルエンザとRSVを除くすべてのウイルス）、およびその他の細菌性病原体の残余カテゴリー。
2021年には、世界全体で3億4,400万件（95％不確実性区間[UI]3億2500万-3億6400万）のLRI発症エピソード、すなわち人口10万人当たり4,350件（4,120-4,610）、および200-1,800万人（1.98-2.36）の死亡、すなわち人口10万人当たり27.7人（25.1-29.9）の死亡が推定されました。502,000人（406,000-611,000人）が5歳未満の小児で死亡し、そのうち254,000人（197,000-320,000人）が社会人口統計指数の低い国で死亡していました。2021年にモデル化された18の病原体カテゴリーの中で、肺炎球菌がLRIの発症と死亡に占める割合が最も高く、世界で推定9,700万～9,000万件（92,100,000～104,000,000件）の発症と50,500,000人（45,400,000～55,500,000人）の死亡をもたらしていました。世界で2番目と3番目に多いエピソード数の原因となった病原体は、その他のウイルス性病因（4,640万件［4,360-4,930万］）とマイコプラズマ属（2,500-300万件［2350-2720万］）であり、2番目と3番目に多い死亡数の原因となった病原体は、黄色ブドウ球菌（424,000件［380,000-459,000］）と肺炎桿菌（176,000件［158,000-194,000］）でした。1990年から2019年まで、世界の全年齢非COVID-19 LRI死亡率は、100,000人当たり56.5人死亡（51.3-61.9）から32.9人死亡（29.9-35.4）へと41.7％（35.9-46.9）減少しました。2019年から2021年にかけて、COVID-19のパンデミックと関連する非医薬品的介入の実施中、世界の全年齢非COVID-19 LRI死亡率は16.0％（13.1-18.6）低下すると推定され、その大部分はインフルエンザ死亡数の71.8％（63.8-78.9）低下とRSV死亡数の66.7％（56.6-75.3）低下によって占められていました。
LRIによる死亡率の減少にはかなりの進展が見られたましたが、特に低・中所得国では依然として高い負担となっていました。COVID-19パンデミックの間、それに関連した非薬物的介入により、インフルエンザおよびRSVに起因する世界のLRI症例および死亡率は大幅に減少しました。医療サービスや肺炎球菌、B型インフルエンザ菌、新型RSVワクチンを含むワクチンへのアクセスを拡大し、さらに黄色ブドウ球菌に対する新たな低コストの介入を行うことで、LRIの負担を軽減し、LRIを引き起こす病原体の伝播を防ぐことができるとの事です。
Changes in hospital mortality in patients with cancer during the COVID-19 pandemic (ISARIC-CCP-UK): a prospective, multicentre cohort study
https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(24)00107-4/fulltext
https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(24)00107-4/fulltext
＊英国の国家パンデミックプロトコルに基づき、COVID-19による病院死亡率に影響を及ぼす因子が、がん治療中の患者にどのように異なる影響を及ぼすかを明らかにすることを目的とした研究です。また、英国におけるCOVID-19パンデミックの最初の2年間における、がん治療中の患者の病院死亡率の変化と治療のエスカレーションについても検討しています。
2020年4月23日から2022年2月28日まで、英国全土でInternational Severe Acute Respiratory and emerging Infections Consortium（ISARIC）のWHO Clinical Characterisation Protocol（CCP）に登録された、19歳以上でSARS-CoV-2感染が確認され、英国内の306の医療施設に入院した患者を対象とした前向きコホート研究を実施しました；本解析では、研究終了時の完全なデータセットに含まれる全患者を対象としました。主要アウトカムは30日院内死亡率で、がん治療を受けている患者とそうでない患者を比較しました。
がん既往歴なし（n=171,303）またはがん治療中（n=6,568）の適格成人患者177,871人が登録され、93,205人（52.4％）が男性、84,418人（47.5％）が女性、248人（13.9％）では性別または性別を特定できなかったか、データが欠落していました。患者の追跡期間は中央値で13日（IQR 6-21）でした。がん治療を受けた6,568人のうち2,080人（31.7％）が30日目に死亡したのに対し、がん治療を受けなかった171,303人のうち30,901人（18.0％）が死亡しました。がん治療を受けた50歳未満の患者では、年齢調整相対リスクが最も高くなっていました（ハザード比［HR］5.2［95％CI 4.0-6.6］、p＜0.0001； vs 50-69歳 2.4［2.2-2.6］、p＜0.0001；70-79歳では1.8[1.6-2.0]、p<0.0001;および80歳以上では1.5[1.3-1.6]、p<0.0001)でしたが、絶対リスクは低くなっていました（50歳未満の患者763人のうち51人[6.7%]が死亡したのに対し、80歳以上の患者1522人のうち459人[30.2%]が死亡した）。院内死亡率はパンデミック期間中すべての患者で減少しましたが、がん治療中の患者では調査期間を通じてがん治療を受けていない患者よりも高くなっていました。COVID-19による死亡リスクは、がんのない患者よりもがんのある患者の方が高く、がん治療を受けている50歳未満の患者の死亡相対リスクが最も高いと言う結果でした。ワクチン接種の最適化、長時間作用型の受動免疫、治療薬への早期アクセスなど、がん患者の予後不良を軽減するための継続的な対策が必要であり、これらの知見は、ISARIC-WHOのパンデミック対策イニシアチブの重要性を強調するものであるとの事です。
Nature
Improvement of immune dysregulation in individuals with long COVID at 24-months following SARS-CoV-2 infection
https://www.nature.com/articles/s41467-024-47720-8
＊SARS-CoV-2感染後24ヶ月間にわたって、軽度から中等度のLong COVID（LC）と回復したCOVID-19対照（MC: gender matched recovered COVID-19）を比較し、免疫反応と健康関連QOLを調査することを目的としたオーストラリアの研究です。
ADAPTと名付けられた前向き観察コホート研究がSARS-CoV-2感染後に実施されました。感染後24ヵ月までの複数の時点において、抗体、T細胞応答、阻害マーカーなど様々なバイオマーカーを用いて免疫応答を評価しました。さらに、ルーチンの病理検査結果とシングルセルRNAシーケンシングを利用して、感染のさまざまな段階における免疫細胞のプロファイリングを行いました。
LC群では、感染後3～8ヵ月の時点で、MC群と比較してヌクレオカプシドIgGレベルが高く、中和能が増強していました。T細胞の活性化マーカーの発現増加は初期の時点で観察されましたが、24ヵ月後にはMCと同程度の値に戻りました。単一細胞RNA配列決定により、LC群とMC群の両方で、免疫細胞の割合とナイーブT細胞およびB細胞のサブセットの再構成が同程度であることが明らかになりました。さらに、LC参加者の大多数は24ヵ月時点で健康関連QOLの改善を示し、これはPTX3、CRP値、血小板数と関連していました。
LC参加者の大多数において、24ヵ月までに免疫異常が消失し、健康関連QOLが改善したことは、時間の経過とともに免疫機能が正常化したことを示唆しています。この所見から、LC参加者は症状やQOLが徐々に改善することが示されましたが、免疫機能障害以外の要因のためか、完全に回復しない人もいました。Long COVIDの病態と予後に関する継続的な研究は、この疾患の複雑性をよりよく理解し、SARS-CoV-2感染後に完全に回復しない可能性のある患者をサポートするために不可欠であるとのことです。
SARS-CoV-2 remodels the landscape of small non-coding RNAs with infection time and symptom severity
https://www.nature.com/articles/s41540-024-00367-z
＊SARS-CoV-2感染に対するsncRNA（small non-coding RNAs）の変化を解析することで、宿主応答の分子メカニズムを明らかにし、診断・治療戦略の開発に貢献することを目的とした研究です。 sncRNAは遺伝子発現の制御に重要な役割を果たし、感染症の発症に関与しています。
症状の重症度が異なるCOVID-19患者から、2つの異なる時点で鼻咽頭サンプルを採取しました。低分子RNAを濃縮したRNA抽出後、イルミナプラットフォームを用いたハイスループットシーケンス解析を実施しました。また、DESeq2ツールを用いた差次的発現解析を含むバイオインフォマティクス解析を実施し、sncRNAランドスケープにおける変化を同定しました。
本研究は、SARS-CoV-2感染に応答してsncRNAランドスケープが世界的に大きく変化していることを実証しました。特に、miRNA（microRNAs）は主にダウンレギュレートされ、Glu-およびGly-tRNAに由来する特異的なtsRNA（ transfer RNA-derived small RNAs）は感染に伴い大きく変化することが明らかになりました。この研究では、感染患者におけるC/D-box sdRNA(small nucleolar RNA-derived small RNAs)のダウンレギュレーションとtyRNAの発現変化も強調されており、ウイルス感染に対する複雑な制御反応が示唆されています。
今回の研究結果は、SARS-CoV-2感染に対する宿主のsncRNA応答に関する貴重な知見を提供し、ウイルスの存在や病気の重症度を予測するバイオマーカーの可能性が示されました。miRNA、tsRNA、sdRNA、tyRNAを含むsncRNAの調節異常は、ウイルスと宿主細胞機構との間の複雑な分子間相互作用を強調しています。これらのsncRNAの特徴をさらに明らかにすることで、COVID-19と闘うための新しい診断・治療戦略の開発に道が開けるかもしれません。
２） 治療薬、 ワクチン関連
国内
海外
治療薬
３）診断・検査、サーベイランス関連
変異株
国内
海外
４）対策関連
国内
感染症流行初期でも緊急事態宣言 行動計画、１０年ぶり抜本改定
https://www.tokyo-np.co.jp/article/321636
＊「重大な感染症への対応をまとめた「新型インフルエンザ等対策政府行動計画」の改定案が１６日、判明した。新型コロナウイルスでの経験を踏まえ、感染症の科学的な知見が不十分な流行初期の段階でも、医療体制の逼迫の恐れがあれば緊急事態宣言などの「強度の高い措置を講じる」と明記。国民生活や社会経済活動への影響を勘案し、状況に応じて必要最小限の地域、期間とすることも盛り込んだ。現在の行動計画は２０１３年策定で、約１０年ぶりに抜本改定される。」
海外
５）社会・経済関連
厚労省コロナ情報サイトのドメイン名、投資関連に転用か
https://www.nikkei.com/article/DGXZQOCA152YG0V10C24A4000000/
＊「問題のドメイン名は「covid19-info.jp」。厚労省が2023年5月までコロナ関連情報を多言語で発信していた。有効期限が切れた後にGMOインターネットグループが取得し、23年9月にオークションに掛けていた。ドメイン名は約322万円で落札された。
このドメイン名にアクセスすると15日午後時点で「海外FXトップ19」と称するウェブサイトにつながった。「さぁ、始めよう。」といった文言があった。15日夕方以降は「メンテナンスモードが有効です」と表示され、サイトの内容が閲覧できない状態になっている。」
コロナワクチン接種後に死亡、遺族１３人が９１００万円の損害賠償求め国を提訴
https://yomidr.yomiuri.co.jp/article/20240418-OYT1T50041/?catname=haishin_shakai
＊「原告側は訴状で「国は重篤な後遺症や死亡が続発している事実を伝えなかった」とし、「ワクチン接種の危険性を知ることができず、死亡や後遺障害などの被害を被った」と主張している。」
米誌「100人」、日本から科学者2人も バイオ医療分野で サイエンス
https://www.nikkei.com/article/DGXZQOSG182780Y4A410C2000000/
＊「一方、エール大の岩崎教授は新型コロナの流行が始まった20年から、コロナに対する免疫反応の研究で世界の最前線に立ってきた。重症化する仕組みの解明や治療開発に取り組み、現在は後遺症の解明に力を注ぐ。コロナの流行がいまだ世界で続く中、長期にわたって倦怠（けんたい）感や息切れなどが続く後遺症は大きな課題だ。
岩崎教授らは23年9月、後遺症の目印となりうる血中の物質を見つけたとネイチャー誌に発表した。後遺症患者では特定の免疫細胞が増加し、ストレスに関わるホルモンが減っていることを突き止めた。後遺症の正確な診断や治療開発につながる成果だ。」
モデルナ会長兼ベンチャー投資家「日本は重要な結節点」
https://www.nikkei.com/article/DGXZQOUF3117T0R30C24A3000000/
＊「米製薬会社モデルナのヌーバー・アフェヤン会長が日本経済新聞の取材に応じた。アフェヤン氏は、モデルナを含む多くのバイオ関連スタートアップの起業などを支援してきた有力ベンチャーキャピタル（VC）、フラッグシップ・パイオニアリングの最高経営責任者（CEO）でもある。同氏は「日本は我々のネットワークの中の重要な結節点（ノード）だ」と延べ、出資するスタートアップと日本企業との技術連携に前向きな姿勢を示した。」
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