【医師論文解説】片頭痛薬王者決定戦、137試験で一番効く薬とは!?【OA】
背景:
片頭痛は世界中で10億人以上が苦しむ神経疾患で、15〜49歳の女性における障害の主要因となっています。
この疾患は個人の生活の質を著しく低下させ、生産性の低下や社会経済的な悪影響をもたらします。急性期の片頭痛管理には、迅速かつ持続的な痛みの軽減、理想的には完全な痛みからの解放を目指す薬物療法が用いられます。
現在、作用機序の異なる様々な薬剤が利用可能です。国際的な臨床ガイドラインでは、一般的に非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)を初期治療として推奨し、中等度から重度の発作やNSAIDsが効果不十分な場合にはトリプタン系薬剤を推奨しています。近年では、ラスミジタンやゲパント系薬剤など新たな治療選択肢も登場しました。
しかし、これらの薬剤クラスの中でどの特定の薬剤を最初に選択すべきかについては、明確な合意がありませんでした。そこで、研究チームは包括的な証拠の要約を提供し、複数の介入の相対的な利点を理解するために、ネットワークメタアナリシスを実施しました。
方法:
研究チームは、2023年6月24日までに発表された二重盲検ランダム化比較試験を対象に、系統的レビューとネットワークメタアナリシスを実施しました。
対象は18歳以上の成人で、国際頭痛分類に基づく片頭痛診断を受けた外来患者でした。
検索対象には、コクランセントラル登録試験、Medline、Embase、ClinicalTrials.gov、EU臨床試験登録、WHO国際臨床試験登録プラットフォーム、規制当局や製薬会社のウェブサイトが含まれ、言語制限は設けませんでした。
主要評価項目は、投与2時間後の疼痛消失率と、投与2〜24時間後の持続的疼痛消失率(いずれもレスキュー薬なし)でした。副次評価項目には、2時間後の疼痛軽減率、2〜48時間後の疼痛再発率、2〜24時間後のレスキュー薬使用率が含まれました。また、安全性と忍容性も評価しました。
データの抽出、コーディング、バイアスリスクの評価は、独立して2名の研究者によって行われました。ランダム効果モデルを用いたネットワークメタアナリシスを主分析として実施しました。エビデンスの確実性は、CINeMA(Confidence in Network Meta-Analysis)オンラインツールを使用して評価されました。
結果:
本研究には、89,445人の参加者を含む137のランダム化比較試験が含まれました。これらの試験では、17種類の活性薬またはプラセボのいずれかに割り付けられました。
主要評価項目である2時間後の疼痛消失に関しては、すべての活性薬がプラセボより優れた効果を示しました(オッズ比は、ナラトリプタンの1.73[95%信頼区間 1.27-2.34]からエレトリプタンの5.19[4.25-6.33]まで)。2〜24時間後の持続的疼痛消失についても、パラセタモールとナラトリプタンを除くほとんどの薬剤が効果的でした。
活性薬同士の比較では、エレトリプタンが2時間後の疼痛消失においてほぼすべての他の薬剤より優れており(オッズ比 1.46[1.18-1.81]〜3.01[2.13-4.25])、続いてリザトリプタン、スマトリプタン、ゾルミトリプタンが効果的でした(オッズ比 1.35[1.03-1.75]〜2.44[1.75-3.45])。
持続的疼痛消失に関しては、エレトリプタンとイブプロフェンが最も効果的でした(オッズ比 1.41[1.02-1.93]〜4.82[1.31-17.67])。
副次評価項目では、2時間後の疼痛軽減と2〜24時間後のレスキュー薬使用において、すべての活性薬がプラセボより優れていました。
安全性に関しては、ラスミジタン、エレトリプタン、スマトリプタン、ゾルミトリプタンでめまいの発生率が高く(オッズ比 1.14〜3.19)、疲労と鎮静はエレトリプタン(オッズ比 1.34〜2.63)とラスミジタン(オッズ比 1.33〜2.50)で多く見られました。
最近市販された薬剤については、リメゲパントは忍容性が良好でしたが、ウブロゲパントはプラセボと比較して悪心のリスクが高くなりました。ラスミジタンは、めまい、知覚異常、鎮静のリスクが大幅に上昇しました。
NSAIDs間でも効果に大きな差が見られました。ジクロフェナクカリウムはスマトリプタンに近い効果と忍容性を示しましたが、推定値の信頼区間が大きいため精度は低いものでした。イブプロフェンの持続的疼痛消失に関する高い効果推定値は、プラセボ反応が顕著に低い単一の研究に起因していました。
パラセタモールは、2時間後の疼痛消失に対する効果は限定的でしたが、忍容性は良好でした。
議論:
本研究の結果は、一部のトリプタン、特にエレトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタン、ゾルミトリプタンが、効果と忍容性の面で最も好ましい全体的なプロファイルを持つことを示しました。これらの4つのトリプタンは、最近市販されたラスミジタン、リメゲパント、ウブロゲパントよりも効果的でした。新薬は、パラセタモールやほとんどのNSAIDsと同程度の効果を示しました。
トリプタンは選択的セロトニン(5-ヒドロキシトリプタミン)1B/1D受容体作動薬であり、同じクラス内でも受容体親和性、脂溶性、代謝、薬物動態プロファイルに違いがあります。しかし、低い取得コストと均衡の取れた効果と忍容性プロファイルにもかかわらず、トリプタンは片頭痛患者の間で十分に活用されていません。米国での現在のトリプタン使用率は16.8%から22.7%、欧州では3.4%から22.5%にとどまっています。
トリプタンは血管疾患患者には禁忌とされており、これが使用の重要な制限要因となっています。しかし、その心血管安全性に関する懸念は解釈が困難です。脳血管イベントが主に片頭痛様頭痛として現れる可能性があり、一過性脳虚血発作や軽度の脳卒中を片頭痛と誤診することも稀ではありません。
最近市販されたラスミジタン、リメゲパント、ウブロゲパントは血管収縮作用を伴わないため、トリプタンが禁忌または不耐容の患者の代替薬として推奨されています。しかし、本研究の結果では、リメゲパントは忍容性が良好でしたが、ウブロゲパントはプラセボと比較して悪心のリスクが増加しました。ラスミジタンは、めまい、知覚異常、鎮静のリスクが大幅に上昇しました。さらに、これらの新薬の高コストは広範な使用の障壁となっており、トリプタンに十分な反応を示さない患者に対する費用対効果を確認するための試験が必要です。
結論:
本系統的レビューとネットワークメタアナリシスは、片頭痛発作の急性期治療における経口薬の選択を導く最良の利用可能なエビデンスを提供しています。結果は、エレトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタン、ゾルミトリプタンが最も有利な全体的なプロファイルを持つことを示しており、これらは最近市販された高価な薬剤よりも効果的でした。
トリプタンの使用は現在広く不十分であり、最も効果的なトリプタンへのアクセスをグローバルに促進し、国際的なガイドラインを適切に更新する必要があります。WHO必須医薬品モデルリストに最も効果的なトリプタン(ジェネリック薬として入手可能)を含めることを検討し、グローバルなアクセシビリティと統一された治療基準を促進すべきです。
文献：Karlsson WK, Ostinelli EG, Zhuang ZA, Kokoti L, Christensen RH, Al-Khazali HM, Deligianni CI, Tomlinson A, Ashina H, Ruiz de la Torre E, Diener HC, Cipriani A, Ashina M. Comparative effects of drug interventions for the acute management of migraine episodes in adults: systematic review and network meta-analysis. BMJ. 2024 Sep 18;386:e080107. doi: 10.1136/bmj-2024-080107. PMID: 39293828; PMCID: PMC11409395.
この記事は後日、Med J SalonというYouTubeとVRCのイベントで取り上げられ、修正されます。
良かったらお誘いあわせの上、お越しください。
私たちの活動は、皆様からの温かいご支援なしには成り立ちません。
よりよい社会を実現するため、活動を継続していくことができるよう、ご協力を賜れば幸いです。ご支援いただける方は、ページ下部のサポート欄からお力添えをお願いいたします。また、メンバーシップもご用意しております。みなさまのお力が、多くの人々の笑顔を生む原動力となるよう、邁進してまいります。
薬剤クラスの解説:
非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs): 炎症を抑え、痛みを和らげる効果がある薬剤群。一般的に初期治療として使用される。
トリプタン系薬剤: セロトニン受容体に作用し、血管を収縮させることで片頭痛を緩和する薬剤群。中等度から重度の片頭痛に効果的。
ゲパント系薬剤: カルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)受容体拮抗薬。血管を収縮させずに片頭痛を緩和する新しいクラスの薬剤。
個別の薬剤解説:
エレトリプタン: トリプタン系薬剤。本研究で最も効果的とされた。
リザトリプタン: トリプタン系薬剤。エレトリプタンに次いで効果的。
スマトリプタン: トリプタン系薬剤。WHO必須医薬品リストに掲載されている唯一のトリプタン。
ゾルミトリプタン: トリプタン系薬剤。スマトリプタンと同程度の効果。
ラスミジタン: セロトニン(5-HT)1F受容体作動薬。新しいクラスの薬剤だが、めまいなどの副作用リスクが高い。
リメゲパント: ゲパント系薬剤。忍容性は良好だが、トリプタンほどの効果はない。
ウブロゲパント: ゲパント系薬剤。悪心のリスクが高い。
イブプロフェン: NSAID。一部の評価で高い効果を示したが、単一の研究結果に起因。
ジクロフェナクカリウム: NSAID。スマトリプタンに近い効果を示したが、精度は低い。
パラセタモール(アセトアミノフェン): 解熱鎮痛薬。効果は限定的だが、忍容性は良好。
重要な用語解説:
ネットワークメタアナリシス: 複数の治療法を直接・間接的に比較できる統計手法。従来のメタアナリシスより包括的な比較が可能。
二重盲検ランダム化比較試験: 参加者と研究者の両方が、どの治療を受けているか分からない状態で行う最も信頼性の高い臨床試験。
系統的レビュー: 特定のテーマに関する全ての関連研究を包括的に収集・分析する研究手法。
CINeMA(Confidence in Network Meta-Analysis)オンラインツール: ネットワークメタアナリシスの結果の信頼性を評価するためのツール。
オッズ比: 二つの事象の起こりやすさを比較する統計指標。1より大きいと効果があり、小さいと逆効果を示す。
所感:
本研究は、片頭痛の急性期治療に関する包括的なエビデンスを提供する重要な成果です。特に注目すべきは、長年使用されてきたトリプタン系薬剤、特にエレトリプタンやリザトリプタンが、最新の高価な薬剤よりも優れた効果を示したことです。これは、新薬が必ずしも最良の選択肢とは限らないことを示唆しており、臨床現場での薬剤選択に大きな影響を与える可能性があります。
また、トリプタンの使用率が低いことも重要な問題です。効果的な治療法が存在するにもかかわらず、多くの患者がその恩恵を受けていないことは、医療システムの改善の余地を示しています。医療従事者への教育や、患者への適切な情報提供が必要かもしれません。
一方で、本研究にはいくつかの限界もあります。多くの比較において、エビデンスの確実性が低いか非常に低いと評価されたことは、結果の解釈に慎重さを要することを示しています。また、個々の患者データを用いた分析ができなかったことも、個別化された治療推奨を行う上での制限となっています。
今後は、個別患者データを用いたネットワークメタアナリシスや、長期的な管理を考慮した研究が求められます。また、コスト効果分析も重要な課題です。これらの追加研究により、より精緻化された治療ガイドラインの策定が可能になるでしょう。
総じて、本研究は片頭痛治療の現状に一石を投じる重要な成果であり、今後の臨床実践や研究方向性に大きな影響を与えると考えられます。
いいなと思ったら応援しよう！
