ワクチン開発に対する米軍のコミットメント、成功の一世紀と課題

2022年12月17日 02:28

シルビア・ラトーキム、インキュ・ユン、ロバート・J・オコネル

元記事はこちら。

要旨

米軍は建軍以来、ワクチン開発の主要な推進者であった。
ジョージ・ワシントン将軍は、天然痘が軍事作戦にもたらす深刻な脅威を認識した後、アメリカ軍全体に天然痘を接種するよう命じた。これは、1776年に天然痘に関する論文を書いたアメリカ陸軍の軍医長ジョン・モーガン博士の推薦によるものであった。それでも天然痘は発生したが、予想よりはるかに少なく、この予防接種が独立戦争の勝利に貢献したと考えられている。
効果的な軍事力を発揮するには、健康で戦闘態勢を整え、世界中に展開できる人材が必要である。米軍の活動地域を考えると、軍人は潜在的な紛争地域で流行している病気からも保護される必要があります。このような理由から、多くの人には知られていないが、米軍はワクチンの研究開発を強力に支援してきた。軍人を脅かす伝染病には、（1）人口密集地で流行しやすい病気（呼吸器疾患、消化器疾患）、（2）媒介性疾患（蚊などの昆虫が運ぶ病気）、（3）性感染症（肝炎、HIV、淋病）、（4）生物戦に伴う病気という4つの分類がある。それぞれのカテゴリーについて、米軍は今日利用可能な多くのワクチンの基礎となる研究を支援してきた。
予防対策や薬剤の開発により、マラリア、デング熱、HIVの負担はある程度軽減されましたが、米軍は、軍の健康保護とグローバルヘルスに貢献する予防ワクチンの研究開発に資金を提供し続けています。過去数年、ジカ熱、重症急性呼吸器症候群、中東呼吸器症候群などのウイルス感染が新たに認識されたことで、米軍は新興疾患に対するワクチンを迅速かつ効果的に開発するための研究資金や臨床試験の迅速化を推し進めることになりました。
米軍は世界のあらゆる地域に駐留しており、軍の効果を維持するための最も費用対効果の高い方法の1つは、軍人の健康に対する優先的な脅威に対するワクチンを開発することです。

キーワード：ワクチン、軍事医学、軍隊、開発、歴史

はじめに

感染症は世界中で発生している(1, 2)。従って、歴史上、軍隊が感染性病原体の運び屋、媒介者となってきたことは驚くにはあたらない。第二次世界大戦までは、戦闘に従事する軍隊の死因の大半は、戦闘による直接的な負傷ではなく、感染症によるものであった(3)。隊員は近距離で生活し、一般的な調理食品を食べ、戦場では劣悪な衛生状態にさらされていた。軍事作戦の結果は、軍事的な準備よりも、健康状態によって左右されることが多かった(4)。1943 年、ダグラス・マッカーサー元帥が P. F. ラッセル博士にこう言ったとき、マラリアの脅威は明らかだった。「もし私が敵に立ち向かう一個師団ごとに、マラリアで入院中の第二個師団とこの衰弱病で療養中の第三個師団を数えなければならないとしたら、長い戦争になるな！」(5)とね。(5).軍の疫学者は、媒介となる病気や多くの感染症の感染メカニズムの発見に貢献した。戦場に部隊とともに派遣された軍医は、その環境と兵士に影響を与える病気を研究することができた。彼らの経験は、多くの感染症に対するワクチン開発に役立った(4, 6, 7)。

冷戦の終結から四半世紀、戦争は変化してきた。軍事作戦は小規模化、高速化、非対称化が進み、「戦争以外の複合作戦」(4)になっている。軍人は海外に長期間駐留し、現地の住民、媒介動物、動物と頻繁に接触するため、米国内では脅威とならない病気にもかかる危険性が高まっている。同じ理由から、新興感染症や生物兵器となりうる病原体のモニタリングは、米軍の関心事となっている(8)。

安全で効果的なワクチンを開発することは、感染症を予防し、健康で戦闘可能な人員を維持するための費用対効果の高い解決策である。このため、米国国防総省（DoD）は、世界中の人々が罹患しているいくつかの感染症に対するワクチン研究に資金を提供しています（図（Figure1）.1）。しかし、ワクチン製造が、その複雑さとワクチン研究開発の不確実性を受け継ぐために、最も困難なプロセスの一つとなっていることを強調することが重要です。
安全で効果的なワクチンの開発コストは大幅に上昇しており、技術革新と継続的な取り組みがなければ、米軍にとって持続不可能で達成不可能な目標となってしまうでしょう。

国防総省は風土病ワクチン研究のほとんどをウォルター・リード陸軍研究所と海軍医療研究センターで行っている。生物兵器対策の研究開発は、メリーランド州フォートデトリックにある米陸軍感染症研究所で行われている。これらの研究所は、アフリカ、タイ、ジョージア、カンボジア、シンガポール、ペルーの複数の拠点で海外研究ユニットを運営している。これらの研究所の中心的な使命は、米軍兵士を守るための安全で効果的なワクチンを研究、設計、開発することでした。多くの若い医師が米軍でワクチン学のキャリアをスタートさせ、その後、産業界や学術界に移り、この分野に重要な貢献を続けています。経口ポリオワクチンの生みの親であるアルバート・セービン博士は、第二次世界大戦中、太平洋戦域で働く陸軍少佐として、最初の日本脳炎（JE）ワクチンの生成とデング熱の疫学に貢献されました。また、軍は、対象となる感染症の疫学が十分に立証されている風土病地域でワクチン試験を行えることの利点を認識していました。1960 年代以降、米陸軍はタイのバンコクに東南アジア条約機構医学研究所を設立し、王立タイ軍（RTA）との協力関係を維持してきたが、1977 年に軍科学研究所（AFRIMS）となった。AFRIMSのタイ軍と米軍の医師、公衆衛生省（MoPH）、タイの学術機関が製薬会社と協力して、JE、A型肝炎（HepA）、デング、HIVのワクチン効果試験を行い、JE、HepA、デングのワクチン認可を受けた（6、9）。

初　期

天然痘
最初の大規模な天然痘感染予防キャンペーンは、1777年に大陸軍によって行われた(10)。ジョージ・ワシントン将軍は、部隊が天然痘に弱いことを知っており、兵士に痘痕を残すという戦略的決断を下した。この決断が、独立戦争（1776年〜1783年）におけるイギリス軍の敗北に貢献したと思われる。陸軍は、民間でワクチン接種が中止され、天然痘が根絶されたと考えられてから20年後の1990年代初めまで、新兵に天然痘のワクチンを接種し続けた(7)。2001年の米国へのテロ攻撃とバイオテロ攻撃での炭疽菌芽胞の使用後、天然痘は再び米軍の即応性に対する潜在的脅威と見なされるようになった(11)。天然痘はオルソミクソウイルスによって引き起こされ、高い疫病リスクをもたらす(12, 13)。生物兵器として天然痘を使用することは、残念ながら戦争において新しいことではなかった。1763年、ペンシルベニア州のピット砦の周辺で、地元の先住民の人口を減らすために、雑貨、毛布、ハンカチが先住民に配られた(3)。根絶後の世界で天然痘ワクチン接種を生ワクチンで再開することはリスクがないわけではなく、重篤な有害事象（AE）が報告された（14, 15）。2003年以降、軍は「高リスク」地域に配備される予定の個人のみにワクチン接種を行うことを決定した。そして、より少ない有害事象に関連する新しい天然痘ワクチンの処方が開発されました。現在，戦略的国家備蓄には3種類の天然痘ワクチンがある．米国で唯一認可されているACAM2000®，Aventis Pasteur Smallpox Vaccine（APSV），およびImvamune（Bavarian Nordic）。米国疾病管理センターは，職業上の曝露リスクが高い特定の集団にのみ定期接種を推奨している（16）。

20世紀初頭

黄熱病
アメリカの領土拡張は、軍隊に新たな試練をもたらした。米西戦争後にキューバを獲得したことで、島に駐留していた米軍は、致死率20%と推定される衰弱病、黄熱病によって壊滅的な打撃を受けた(17)。ウォルター・リード少佐率いる若い予防医学者グループは、蚊を介した感染経路を特定し、ベクターコントロールを実施することで、この病気を封じ込めることに成功したのである。最終的に病因はアカイエカが媒介する濾過性ウイルスと特定され、1930年代にはワクチンも開発され、現在も使用されている(18)。最近、南米やアフリカで黄熱病が流行し、流行地での黄熱病ワクチン接種の重要性が浮き彫りになっています。最近の流行と、米国で唯一認可されている黄熱病ワクチン「YF-VAX®」（Sanofi Pasteur社製）の製造上の問題から、ワクチン不足が発生しています。2017年半ばには世界的な備蓄が枯渇し、新たなワクチン製造の再開は2018年半ばになる見込みです。この事象は、米軍と一般住民に影響を与えています（19）。疾病管理センター（CDC）も国防総省も、低用量でも免疫原性があることが実証されたため、ワクチン用量を分画することでこの脅威に対抗する緊急時対応策を開発しました（20、21）。この事件から浮かび上がる重要なメッセージは、予防可能な病気に対するワクチンの世界的な備蓄を、（FDA認可の）ワクチン製造会社が1社しかない場合、より綿密に監視することが重要である、ということである。

腸チフス
米西戦争では、グラム陰性菌のサルモネラ・エンテリカ・セラバール・タイフィによる腸チフスで、戦場での死者よりも多くの米軍が軍事訓練キャンプで死亡したのである。同じシナリオがアングロ・ボーア戦争でも展開され、イギリス軍の死因は傷害による7,582人に対し、腸チフスによる8,225人だった(7, 18)。イギリスの病理学者であるSir Almroth Wrightは、イギリスのNetleyにある陸軍医学部で腸チフスワクチンを最初に開発した。彼は、感染者から採取した桿菌を熱で不活性化するワクチン調製法のパイオニアであった。彼の成功の後、アメリカ陸軍のフレデリック・ラッセル少佐がワクチンの製法を改良し、安全性と有効性を確立した後、1911年以降、腸チフスの予防接種がアメリカ軍全員の必須条件となった。衛生環境の改善により、S. Typhiによる腸チフスの発生は先進国ではまれとなったが、清潔な水と衛生環境がまだ整っていない低・中所得国では、毎年2千万人が感染し、10万人以上が亡くなっている(22)。

肺炎球菌
肺炎球菌は、ルイ・パスツールが画期的な発見をしたのと同じ1881年に、ジョージ・スタンバーグ少佐によって発見された(23)。上気道疾患は軍隊にとって大きな問題であったため、陸軍は肺炎球菌の肺炎に対するワクチン開発に拍車をかけました。1930年までに、多価の肺炎球菌ワクチンがさまざまな場所で試験されましたが、最終的に臨床試験に成功したのは、1944～1945年にスーフォールズで行われた陸軍航空隊技術学校で、肺炎球菌の高い発生率が確認された時でした(6)。ペニシリンの普及により、健康な若年成人に対するワクチンの必要性が低くなったため、このワクチンは大きな影響を与えることはありませんでした。その後、高齢者向けに多価肺炎球菌ワクチンが導入され（24）、最終的には10価または13価の結合型製剤の開発により、乳児の侵襲性肺炎球菌疾患の発生率が劇的に低下し、2000年代初頭に導入されて以来、数百万人の命を救ってきました（24-26）。

20世紀半ば

インフルエンザ
第一次世界大戦中、スペイン風邪が大流行し、米軍に壊滅的な打撃を与え、4万3千人以上の水兵と兵士が命を落とした。このインフルエンザは、海を越えて部隊が輸送されたため、急速に広まり、密集した部隊がウイルスの拡散を助長した。インフルエンザやその他の感染症の疫学研究を委託された軍感染症委員会から発展した軍疫学委員会（AFEB）は、感染したヒトからインフルエンザウイルスを分離した最初の科学者であるThomas Francis Jr.に率いられていた(18)。AFEBの研究は、入院患者、軍隊の新兵、大学生を対象にした最初の全不活化ウイルスワクチンの準備に役立った。最初の不活化株は A 型インフルエンザで、最初の接種シーズンの後すぐに不活化 B ウイルス株が追加され、1945 年に最初の二価インフルエンザワクチンが軍隊へのワクチン接種に使用されました。
インフルエンザワクチンの有効性に関するデータは、シーズンごとに新型インフルエンザが出現していることを示し、循環しているインフルエンザ株に合わせてワクチンウイルスの組成が変更されました（18, 27）。米軍は、インフルエンザウイルスとより効果的なワクチンの研究を続け、疫学者は、長年にわたって毎年のインフルエンザワクチンの組成について勧告を行ってきました（18, 27-31）。

アデノウイルス 4 型および 7 型
1952年から1953年にかけて、軍の科学者がフォート・レオナード・ウッドでインフルエンザ感染の調査をしていたとき、似たような症状を持つ別のウイルスが、募集および訓練キャンプで急性呼吸器疾患（ARD）を起こしていることに気づきました。アデノウイルス4と7がこれらの兵士から分離された。ホルマリンで不活化されたアデノウイルス 4 型および 7 型のワクチンは 1956 年に導入されたが、すぐに ARD による入院を 50％減らす効果のある経口製剤に変更された（18）。ワイス・ファーマシューティカルズは、生産が停止される1996年まで、米軍にこのワクチンを提供していた。ワクチン接種を中止した結果、その後の数年間、新兵訓練所でのアデノウイルス感染率は劇的に上昇した(18)。入院費用や軍人の健康と即応性への影響は、米軍が2001年にバー社と契約し、Ad4とAd7ワクチンの生産を再開する決め手となった(18)。臨床試験で高い血清転換率と安全性が確認された後、Ad4とAd7ワクチンは米国FDAによって承認され、2011年にすべての軍の募集センターで接種が再開されました。追跡調査では、ワクチン接種2年後、新兵集団において疾病負担が100倍減少したことが確認された（32）。

風疹
風疹ウイルスは、1961年にアデノウイルスの流行中にフォートディックスに入院していた新兵から、3人の軍科学者（Paul Parkman大尉、Malcom Artenstein大尉、Edward Buesher中佐）により初めて分離されました(7)。このウイルスの分離をきっかけに、最初の風疹の生ワクチン（弱毒化ワクチン）が開発され、1969年に一般向けに発売されました（18, 33, 34）。その後、オリジナルのワクチンにいくつかの改良が加えられました（株、細胞基質）(34)。それ以来、風疹の症例は年々着実に減少し、先天性風疹症候群（CRS）の発生は劇的に減少しています。CRSはほぼすべての臓器に影響を及ぼす可能性があり、妊娠早期に感染した場合は重症度が高くなります(34)。麻疹・おたふく・風疹の混合ワクチンは、CRSの壊滅的な影響を軽減するのに重要な役割を果たしました(35)。

風疹ウイルスは、1961年にアデノウイルスの流行中にフォートディックスに入院していた新兵から、3人の軍科学者（Paul Parkman大尉、Malcom Artenstein大尉、Edward Buesher中佐）により初めて分離されました(7)。このウイルスの分離をきっかけに、最初の風疹の生ワクチン（弱毒化ワクチン）が開発され、1969年に一般向けに発売されました（18, 33, 34）。その後、オリジナルのワクチンにいくつかの改良が加えられました（株、細胞基質）(34)。それ以来、風疹の症例は年々着実に減少し、先天性風疹症候群（CRS）の発生は劇的に減少しています。CRSはほぼすべての臓器に影響を及ぼす可能性があり、妊娠早期に感染した場合は重症度が高くなります(34)。麻疹・おたふく・風疹の混合ワクチンは、CRSの壊滅的な影響を軽減するのに重要な役割を果たしました(35)。

日本脳炎
日本脳炎ウイルス（JEV）は、1935年、日本で脳炎で死亡した患者の脳から初めて分離された。1940年初頭、セービン少佐はJEVに対するワクチンの開発を命じられた。サビン少佐のチームは、JEVに感染したマウスの脳からホルマリンで不活化したワクチンを製造し、第二次世界大戦中、25万人以上の軍人に投与された。1950年代、朝鮮戦争で米軍兵士がアジアに駐留し続ける中、ワクチンの効力が十分でないことが明らかになり、ワクチン接種が中止され、より優れたワクチンの研究が開始された。1980年代半ば、米軍はタイで極めて重要な研究を行い、新しい全ウイルスホルマリン不活化ワクチンであるJEVワクチン（JE-VAX）を米国FDAに承認させた（7, 18）。このウイルスはまだマウス感染脳から製造されており、安全性は確認されていたが、懸念は残り、JE-VAXを製造・販売していた製薬会社2社（それぞれBIKENとSanofi Pasteur）は2005年に製造を中止した。JEの脅威は継続的であり、アジア全域に駐留する軍人の必要性もあるため、米軍は第2世代のJEVワクチン製剤の探索を続けていた。Intercell AGが開発し、WRAIRの科学者が第1相試験を行った新しいJEVワクチン製剤の有望な結果が、IXIAROの本格的な開発と承認につながりました（36～38）。IXIAROは、Vero細胞で増殖したJEV弱毒化SA-14-14-2株で、このワクチンは2013年に小児への使用が承認され、いくつかの流行国で登録されています。IMOJEV®（JE-CV、旧称ChimeriVax™-JE）は、サノフィパスツールが黄熱ウイルス（YFV）ワクチンベクターYF-17Dを用いて、YFVのエンベロープタンパク質をコードするcDNAをJEV弱毒株のSA-14-2のそれと入れ替え開発した新規組換えキメラウイルスワクチンで、JE-CVは、JEVの弱毒株である。IMOJEV®単回投与は、前臨床試験および臨床試験において、安全で高い免疫原性を有し、長期間の免疫誘導が可能であることが確認されました。米軍関係者での試験も行われています（39）。

髄膜炎菌ワクチン
Neisseria髄膜炎菌によって引き起こされる髄膜炎菌感染症は，軍事訓練所や大学キャンパスなどの高度に閉鎖された環境において，職員の間で集団発生することがある。19世紀以来、軍の新兵における発生はよく報告されていたが、ベトナム戦争（1964-1971年）中、米軍の新兵における血清群BおよびC髄膜炎が流行し、カリフォルニア州のFort Ordが閉鎖されることになった。この時期の伝染病による死亡率は、マラリアによる死亡率とほぼ同じであった。同時に起こった抗菌薬耐性の急増は、米軍にワクチン研究の加速を促した。1969年、米軍の研究者により4つの主要論文が発表され、ヒトの補体を用いた殺菌抗体の測定法が定義され、ヒトにおける防御の相関関係として受け入れられ、既存のすべての髄膜炎菌ワクチンの認可の基礎となりました（40～43歳）。

フェーズI～IIIが米軍によって実施され、1970年に血清群A、1978年に血清群A/C混合ワクチンが認可されました(18)。血清型Bのワクチンは、抗原がヒトの神経細胞蛋白と相同性を持つため、開発が困難であった。このワクチンの開発には米軍は関与していないが、髄膜炎菌B株（MenB）のゲノム配列から抗原を予測することから始まるワクチン設計法であるリバースワクチノロジーにより、現在2種類の新製品が利用可能になっていることは注目に値する（44, 45）。

A型肝炎
A型肝炎ウイルス（Hep A）は、衛生状態の悪い地域に派遣された軍人の間で肝炎の流行を引き起こす。この流行で死亡することはほとんどないが、軍人は黄疸が出て、体調を崩し、入院し、戦えなくなるのである。しかし、この免疫グロブリンは一時的なもので、しかも継続的な再注射が必要で、流行地での長期派遣には不向きであった。そこでWRAIRの科学者たちは、効果的なワクチンの開発に取り組みました。彼らはHep Aウイルスの最適な培養方法を発見し、1つの血清型が他の流行地域の株から身を守ることを動物モデルで証明しました。1986年には、ヒトで試験された最初のホルマリン不活化ワクチンを製造しました。1991年、タイ保健省とスミスクラインビーチャムバイオロジクス（現GSK）の協力により、タイでHep Aワクチンの第3相臨床試験が開始された。この試験では、2万人の子どもにHep Aワクチンを接種し、対照として2万人の子どもにHep Bワクチンを接種しました。この試験の成功により、1995年にHep Aワクチン（HAVRIX）が認可された（18）。

現在の課題

その他にも、特に軍人にとって深刻な公衆衛生の脅威となり、予防ワクチンがまだ利用できない感染症がいくつかあります。

マラリア
マラリアは、蚊が媒介する感染症で、イタリア語のmala aria（悪い空気）の短縮形に由来し、「湿地帯の近くに住む人々が罹患し、水の淀みによって生じる不健全な空気のために生じる断続的な発熱」に言及している。1775年、第一回アメリカ大陸議会は、発熱の治療のために「ペルー樹皮」を初めて医学的に入手するために300ドルを計上した。これはマラリア原虫の発見以前のことだが、当時はキニーネが抽出されるキナノキの樹皮がマラリア熱に有効であることがよく知られていた(46)。フランスの陸軍外科医シャルル・ルイ・アルフォンス・ラヴェランが、アルジェリアでマラリアを患った患者の血液中に寄生虫（Plasmodium spp.）の出現に初めて気づいたのは、1880年代のことであった。1900年、ウィリアム・クロフォード・ゴルガス大佐は、他の陸軍同僚とともに、媒介蚊による人への感染症伝播の重要性を認識し、1904年にパナマで最も効果的な媒介蚊制御プログラムの一つを実施しました。3 年以内に、マラリアの発生率は、800 症例/1,000 労働者からわずか 16/1,000 にまで減少した(47)。
第二次世界大戦まで、マラリアに対する軍事戦略は、主に媒介蚊の駆除にとどまっていました。1943年、ジクロロジフェニルトリクロロエタン（DDT）の導入は、こうした取り組みに大きく貢献することになりました。第二次世界大戦中、治療と化学予防の両方に使用されるキニーネは、日本軍が支配していたジャワ島（オランダ領東インド）にキナ農園の大部分があったため、連合国軍に不足していた。効果的な兵力保護を維持するためには、新薬とワクチンが必要であることが明らかになりました。マラリア治療薬の開発プログラムが開始され、学術界、政府、産業界、軍部が協力して、新しい抗マラリア薬を発見する前例のない取り組みが行われました。この高度に機密化されたプログラムの結果、マラリア原虫とビバキ原虫の治療と予防のためのクロロキンとプリマキンが発見された（48）。第二次世界大戦後、米国国防総省は、マラリア治療薬とワクチン開発の主要投資者であり続け、ベトナム戦争とクロロキン耐性菌の蔓延によって再活性化されました（49）。WRAIR が新しい抗マラリア薬とマラリアワクチンの開発リーダーとして頭角を現したのもこの頃です（47, 50）。

マラリア原虫はヒトと蚊の間で無性期と性期を含む複雑な生活環を持つため、これまで有効なワクチンの開発は困難でした。メリーランド大学とWRAIRが行った初期の臨床実験では、放射線を照射した感染蚊が、複数の感染蚊の食餌を通して、弱毒化したP. falciparumやP. vivaxの胞子虫を移動させることが示された。この免疫反応により、ヒトマラリア感染モデル（CHMI）において野生型マラリアに対する防御効果が得られた（51, 52）。これらの初期の研究は、粗雑ではあるが、マラリアに対するワクチンが可能であることを証明した。あるバイオ製薬会社（Sanaria）は、照射した無菌蚊からマラリアの胞子虫（寄生虫の感染段階）を精製し、照射した胞子虫を安定な冷凍保存する方法を考案した。照射されたスポロゾイト（PfSPZと呼ぶ）を解凍し、静脈内投与する。PfSPZワクチンは、第I/II相臨床試験でテストされ、確立されたCHMIモデルを使用して臨床マラリアから保護することが実証されています（53、54）。最近の野外試験の結果はまちまちでしたが（55）、このワクチン接種方法は、生産とスケールアップが重要なハードルとして残っていますが、追求されています（56）。WRAIR の科学者が率先して行っているもう 1 つのアプローチは、マラリア原虫の赤血球前駆体（スポロゾイト）の周皮タンパク質（CSP）に基づく組換えタンパク質の使用です。CSPは、原虫から最初にクローニングされた表面発現型GPIアンカータンパク質の一つで（57）、動物モデルや臨床マラリアにおいて、照射したスポロゾイトによって誘導される防御免疫の重要な標的であることが示された（58, 59）。この戦略はSmith Kline Beecham（後にGSK）と共同で行われ、その結果、米軍の研究者により、RTS,Sマラリアワクチン候補といくつかの新しいアジュバントとの組み合わせで最初の試験が行われた（60）。RTS,Sは、CSP中央リピート領域とB型肝炎表面抗原のT細胞エピトープからなる1つの融合タンパク質から構成されている。これを酵母細胞で遊離のB型肝炎表面抗原と共発現させると、自己組織化したウイルス様粒子になる(61)。初期の有望な結果から、AS01EをアジュバントとするRTS,Sの臨床開発が、極めて重要な第3相有効性試験を通じて行われました。このワクチンは、欧州連合外での使用について欧州医薬品庁の審査を経て、肯定的な科学的見解を得た（62-64）。生後5～17ヶ月の小児を対象とした第III相試験では、試験したすべての施設で12ヶ月間の臨床マラリアの全エピソードに対して51.3%の有効性が認められました。しかし、18ヵ月目には有効性が低下し、3年後の追跡調査ではさらに低下していた。4回目のワクチン接種により，32か月後の全体的な有効性がわずかに増加するようであった．WHOはこのワクチンを小規模のパイロット試験でテストし、このデータが通常の医療提供システムで再現できるかどうかを理解するよう勧告した(65)。しかし、この程度の有効性では、強制的な健康保護には十分でないと考えられる（従来の化学予防は、良好なアドヒアランスで〜90％の有効性がある（66）のに比べて）。これらの観察から、1997年のらの最初の結果に基づき、RTS,Sの用量とスケジュールのさらなる評価に対する新たな関心が高まりました。この結果、0、1、および7ヶ月のレジメンと端数3回目の投与（最初の2回の投与の5分の1）により、7人中6人（87％）が制御ヒトマラリア感染から保護されるという結果が得られました（60）。その後2013年に実施された第IIa相試験では、これらの結果を再現し、CHMIモデルを使用して30人中26人（87％）を保護しました（67）。このアプローチの有効性に対するさらなる改善は可能であり、さらなる臨床開発が正当化されることが示唆されました（68）。

デング熱
デング熱は、蚊が媒介する疾患で、イエネコが媒介するフラビウイルスであるデングウイルス（DENV）の4種類の血清型のうちの1つによって引き起こされます。DENVは熱病を引き起こし、特に管理が不十分な場合、時に致死的となることがあります。デング熱は、最初に感染した血清型とは異なる第2の血清型に感染すると重症化しやすく、血漿漏出、重度の出血、呼吸困難、臓器障害などを伴うことがある。年間5000万〜1億の症候性デング熱感染が推定され、50万人の重症デング熱患者と約2万人の死者を出しています。全体として、適切に管理されれば死亡率は低い（1％未満）。有効なデング熱ワクチンの探求は50年以上前に始まりましたが、有効かつ安全なワクチンは見つかっていません。米軍兵士は20世紀初頭の米西戦争以来、デング熱に対処してきました。1906年、デング熱の流行がフィリピンのマニラにあるフォートマッキンリーに駐留する部隊を襲い、陸軍熱帯病委員会がDENVの研究を優先させました。第二次世界大戦中の南太平洋では、軍隊と基地の急速な拡大により、DENVは基地への補給に使われる飛行機や船で島から島へと広がりました。1944年までに、南太平洋のほとんどの島でデング熱の症例が確認され、メラネシアと近隣の島々でのデング熱は80,000日以上の病欠と米軍の12％の感染率を引き起こしたと推定されています(69)。第二次世界大戦中および戦後、Albert Sabin少佐がハワイとニューギニアからDENV血清型1および2を分離し、William M. HammonがフィリピンからDENV血清型3および4が出血熱の原因であると同定しました（7, 18, 69）。
現在、DENV感染症に使用できる抗ウイルス薬はない。デング熱患者のモニタリングと適切な水分補給により、死亡率は1％未満に低下している（70、71）。高い発症率と症候性疾患の大きな負担を考慮し、軍は安全で効果的なデングワクチンの開発に力を注いでいます。

デングワクチンの開発。デングワクチンの開発：教訓と現在の課題

デングワクチンは50年以上前から開発されているが、4つのウイルス血清型に対する免疫反応の独特な特徴、防御の免疫相関の欠如、適切な動物モデルの欠如のため、難題となっている(72)。Sanofi Pasteur がスポンサーとなっているデングワクチンは、複数のデング熱流行国で認可されており、いくつかのワクチン候補が様々な開発段階にあります(73)。米軍はデング熱を予防するためのいくつかの異なるワクチン候補に関心を持ち続けているが、サノフィパスツールは2010年、同社のCYD4価デング熱ワクチン（CYD-TDV）を使った最初の第2b相概念実証試験を開始した。この試験は、タイで4歳から11歳の子供4,000人を対象に実施されました。CYD-TDVは、黄熱病ワクチン（YF17D）の骨格をベースに、DENVの構造タンパク質を加えた4種類のキメラ型生減衰ウイルス（CYD1～4）で構成されています（74）。前臨床試験および臨床試験の結果、3回接種のレジメンは4つの血清型すべてに対してバランスのとれた免疫応答を誘導し、既存のフラビウイルス感染症はワクチン由来のウイルス血症を増加させることなく、より迅速な免疫応答を誘導するようであった。残念ながら、この4価ワクチンは4つのデング血清型すべてに対して同等の予防効果を発揮するわけではなく、特にDENV-2に対する効果は低かった(75)。その後、アジアとラテンアメリカで行われた2歳から16歳の小児を対象とした複数国での第III相試験では、DENV-3と4に対して優れた効果が、DENV-1に対しては中程度の効果が、DENV-2に対してはわずかな効果が示されました。注目すべきは、アジアの第III相試験の3年目に、2～5歳のワクチン接種者の重症デング熱の相対リスクが上昇したため（76、77）、9歳以上の小児の年齢表示に踏み切ったことである。CYD-TDV（商標：Dengvaxia®）は、最終的にデング熱流行国20カ国で認可されましたが、米国ではまだ認可されていません。WHOは2016年7月、潜在的な公衆衛生上の全体的利益の評価に基づき、高度流行地域（デング熱血清陽性率70％以上）においてワクチン接種を実施できると勧告しました（65、78）。しかし、2017年11月、自社ワクチンの安全性を監視し続けたサノフィ社は、自社の第III相臨床試験の被験者を対象に、ワクチン接種前にデング熱の血清状態を推測できる新しい臨床検査による結果を発表し、デングバキア®を接種した血清陰性者は年齢にかかわらず（9歳以上を含む）、重症デングのリスクが高くなることを明らかにしました。2018年4月19日、WHO Strategic Advisory Group of Experts on Immunizationは勧告を改訂し、血清陰性の人がDengvaxia®を受ける可能性を最小限にするため、ワクチン接種前の個人検査を重視するようになりました（注1）。
米軍は当初、4価の生消化ワクチン候補に着目し、2000年初頭にGSKとパートナーシップを締結した。最終的に4価の生消化デングワクチンの候補は、プエルトリコでの第II相臨床試験で評価されました（79）。その後、精製した不活性化全ウイルスがGSKと共同で開発され（80、81）、GSK独自のアジュバントを利用して、より耐久性のある4価の免疫反応を引き出そうと試みている（72）。米海軍は主にDNAワクチンへのアプローチを進めており、4価のDNAワクチン候補を第I相試験で評価している(82)。武田薬品は、DENVax-2と呼ばれる共通の分子クローン化されたDENV2型に基づく4価の組換え弱毒性ワクチンTDVを開発しました。DENVax-2のprM遺伝子とE遺伝子をそれぞれの血清型に置き換えることにより、血清型1、3、4が表現されているワクチンです。TDVは第II相試験を経て、現在、フィリピンの米軍施設を含むアジアとラテンアメリカで大規模な第III相有効性試験（NCT02747927）の真っ最中である。米国NIHは、独自の4価組換え弱毒性ワクチン候補であるTV003/TV005を開発し、タイでの米国陸軍との試験を含む第I相および第II相試験を通じて、この候補のスポンサーとなりました。米国NIHは、Butantan、Vabiotech、Panacea、Serum Institute of India、Indian Immunologicals Inc.、Medigen、Merckなど様々なメーカーにライセンスを提供し、製品開発を継続させています。現在、Butantan社はブラジルでワクチンの大規模な第III相有効性試験を実施しています（NCT02406729）。

ヒト免疫不全ウイルス
HIVは即応性と兵力保護の面で重大かつ持続的な脅威をもたらし、国民国家の安定と安全に影響を与えることによって戦争を引き起こすものとして作用する可能性があります。2001年、陸軍疫学委員会はHIVを軍事的に重要な疾患と位置づけ、2001年の生物戦防衛ワクチン研究開発に関する国防省報告書では、HIVを国防軍に対する4番目の感染症脅威と位置づけている。陸軍本部はHIVワクチン開発を陸軍技術目標（最優先の科学技術努力に与えられるステイタス）に指定した2。
HIVの軍事的な関連性は、パンデミックの初期から認識されていた。1985年、米軍は、出現しつつあるHIV-1流行を、世界中の米軍および同盟軍に対する新たな脅威として認識しました。米国議会は、予防教育、ワクチン開発、新規抗ウイルス療法の実施、米国国防総省と連合軍のための臨床管理ツールを含む効果的な予防手段を開発するために、米国軍事HIV研究プログラム（MHRP）の設立を命じた(83)。陸軍における初期のHIVワクチン開発の多くは、タイで発見された株（サブタイプBとCRF01_AE）に対するワクチン開発に焦点を当てた。これは、タイ北部のRTA新兵に異性間性的伝播によるHIV感染の著しい割合が見られたことと、AFRIMSを通じて米軍とRTAとの強力かつ成功したパートナーシップのためであった（84）。
タイ保健省がRTAとともに開発した充実した健康監視システムは、AFRIMSとWRAIRの科学者が、タイで流通しているHIV-1の大部分が、すでに知られていた北米B血清型とともに組み換え型（CRF01_AE）であることを示すサンプルを早期に収集するのに役立った(85)。タイの強力な公衆衛生基盤と、RTA採用者の標準化されたHIV検査の早期導入により、異なる地域と一般タイ人におけるHIV感染の有病率に関する詳細な情報を得ることができた。さらにデータの収集により、政府と非営利団体によって実施された積極的な教育と行動介入が、流行を逆転させるのに有効であることが証明された(86)。RTA、AFRIMSですでに協力していた米軍、タイの主要な大学研究センターをまとめる形で、早い時期に設立されたThai AIDS Vaccine Evaluation Group (84)がある。最初の一連の第I相試験では、循環している両方のHIV株（表（Table1）1）に由来する組換えエンベロープタンパク質を単独または組み合わせて試験した（87、88）。このワクチン接種は忍容性が高く、強い抗体反応を引き起こした。カナリアポックス・プライム（ALVAC-HIV）の追加により、細胞性免疫応答が改善された。ALVAC-HIVは米国で第I/II相試験が行われ、良好な細胞性免疫原性が示されたが、抗体反応は不十分であった(89-91)。プライム／ブーストの組み合わせが米国とタイで試験され（92、93）、2000年初めにはSanofi PasteurとVaxGenがプライム／ブーストの第III相試験で両社の製品を試験する契約を締結した（RV144）。このHIV有効性試験には、米軍、NIH、RTA、MoPH、マヒドン大学の協力により、ラヨン県とチョンブリ県で募集したコミュニティリスクのあるタイ人16,402人が参加しました。RV144は、42カ月時点で31％のワクチン有効性を示し、予防効果を示した最初の、そして現在も唯一のHIV有効性試験である(94)。

米軍によるHIVフェーズI/II/III試験。
RV144はまた、HIV感染リスクの低下と関連する相関物（バイオマーカー）（HIV gp120 V1V2領域に対する抗体）を確立しました(97)。この研究は、リスクの潜在的な相関性に関する一連の追加的な洞察をもたらし(98)、南アフリカ共和国で進行中のALVAC + g120有効性試験に大きな影響を与えた。米国のMHRPは、様々な免疫原を用いたプライムブースト戦略への投資を続けている(95, 96)(表(Table1).1)。米軍は、HIVワクチンの研究開発への強力な支援と流行の継続的な監視を維持している。

腸管疾患
個人衛生、衛生対策、抗生物質により、軍の訓練所、施設、戦闘現場での状況は大幅に改善されたが、腸炎は依然として軍の派遣中に悩まされている(99, 100)。腸管ワクチンの創設を正当化するために、軍の派遣中に失われる労働日数を理解しようとした研究がいくつかある(101, 102)。腸疾患そのものは生命を脅かすものではなく、兵士が失う時間の負担は大したことはないかもしれないが、これらの感染症が人口全体に及ぼす影響を考慮することは不可欠である(101)。腸管疾患に対するワクチンは、リスクの高い地域に派遣された兵士とその家族にとって有益であり、レジャー目的の旅行者や、毎年数十万人が下痢性疾患で死亡する低・中所得国に住む人々にとっても、二次的な利益がある。下痢症は急性疾患だけでなく、Campylobacter感染後のギラン・バレー症候群や、赤痢菌やCampylobacter感染後の5%の人に見られる反応性関節炎などの慢性的な衰弱を引き起こす可能性があります。感染後の過敏性腸症候群は、現在では感染性下痢の後遺症として認識されており、胃腸炎後の約10％の人に発症します。これらの慢性疾患は、労働時間や生活の質を低下させ、社会に対する医療費負担を増大させる可能性があります(101)。
米国陸軍は、主に3つの病原体に焦点を当てた腸管ワクチンの開発に多大な投資を行ってきました。腸管毒素性大腸菌（ETEC）、赤痢菌、カンピロバクターは、世界中の軍隊にとって最も重要な脅威と考えられているからです。米軍では、様々な開発段階にある多くの異なるワクチンをパイプラインに有しています。簡単に説明すると、弱毒化した赤痢菌ワクチン（WRSS1）が第IIb相臨床試験中で、赤痢菌不活化ワクチン1種が第I相臨床試験中である。また、Shigella flexneri 2aのようなサブユニットワクチン（Invaplex）とバイオコンジュゲートFlexin2aが前臨床開発中である。また、ETECのCFタンパク質のフィンブリアルトップアドヘシンからなるサブユニットタンパク質が、米国海軍医療センターで第2相臨床試験が行われている(103)。

リケッチア病とツツガムシ病
ヒトのリケッチア病は、症状が共通しているため、「チフス熱」としてグループ化されていた。診断法の進歩に伴い、リケッチア病は、（1）ダニチフス群（例としてロッキーマウンテン斑点熱）、（2）チフス群（シラミ生まれまたは流行性チフス）、（3）スクラブチフス群に分けられることが判明した。リケッチア属はプロテオバクテリアで、ダニ、ノミ、ハエ、マダニ、シラミなどによって感染する。死亡率は菌種によって異なるが、戦争、飢饉、社会的混乱の時期や過小診断のために高くなることがある。チフス熱の最初の明確な記録は、1489年のグラナダの軍事的包囲中に発生し、スペイン軍で17,000人の死亡が報告された(104)。チフスは、1812年のロシア侵攻（および撤退）の際、ナポレオン軍を荒廃させた。リケッチア病は第一次、第二次世界大戦を通じて発生したが、病因が解明され、部隊の衛生状態が改善されたため、発生件数も減少している。殺虫剤DDTや各種化学忌避剤の使用、抗生物質の発見などが、リケッチア病の負担を一挙に減少させた。また、両戦線の軍隊は、有効な各種ワクチンを入手することができ、死傷者のほとんどは民間人であった(104)。
第二次世界大戦中に報告されたリケッチア感染症は、アジア太平洋地域のツツガムシ病（Orientia tsutsugamushi）のみであった。WRAIRとメリーランド大学の軍人は、1948年にクロロマイセチンという抗生物質がツツガムシ病に対して有効であることを発見したが、やがて耐性が出現した(104)。ベトナム戦争では、原因不明の熱が主にツツガムシ病によって引き起こされ、マラリアとの同時感染率は6％であった。第二次世界大戦までは、ツツガムシ病は亜熱帯の病気と考えられていたが、翌年、米軍が日本や韓国に駐留した際に、これらの地域にも季節性のツツガムシ病があることが明らかにされた。

新たな挑戦

チクングニア病の再来
チクングニアウイルスは、Aedes蚊によって媒介され、1953年にタンザニアで初めて分離されました。チクングニア感染症の症状は、急性の関節痛と関節炎を伴う発熱が突然起こり、非常に長い期間続くことがあります。1962年、米国陸軍はタイの個体からチクングニア菌を分離し、弱毒性ワクチンの開発を開始しました。最終的にチクングニアワクチンは、1984年に国防総省と契約したソーク研究所-政府サービス部門との提携により開発されました。当時、軍事作戦を混乱させる可能性のある病気に対する資金の優先順位を検討した結果、チクングニアは軍事に対する脅威の規模としては低く、その結果プロジェクトは中止されました。2005年、ケニアとレユニオン島でチクングニヤの感染が再燃し、数万人が感染、200人以上の死者が報告された(105)。フランス保健省の代表は、米軍の過去の研究を知っていたため、米国保健福祉長官と連絡を取り、いくつかの製薬会社も興味を示した(105)。現在、1990年半ばに棚上げされた製品に似た生消毒チクングニアワクチンの製剤が、米軍の研究所から入手した他の類似株とともに、第2相試験でテストされている(106)。このワクチンは、低・中所得国での再興感染症と考えられているため、認可によって資金が得られるとよいのですが。

ジカウイルス（ZIKV）
ZIKVは1947年から知られていたにもかかわらず、その広がりとその結果として起こる病気は、2013年になってようやく大流行となる割合に達しました。現在、80カ国以上に存在し、年間数百万人の感染を引き起こしています(107)。ZIKVは、どこにでも生息し、繁殖地として都市部を好むアカイエカによって媒介されます。母体から胎児へ、性交渉を介して、また輸血や臓器移植を介して感染する可能性があります(107)。ZIKVは、デング熱に似た発熱症状や神経症状（ギランバレー症候群や脳炎）を引き起こし、顕著な催奇形性をもたらすことから、公衆衛生管理努力、ひいては軍事行動にとって手ごわい敵となっている。ZIKVの感染に関する初期の報告はアフリカで行われましたが、他の疾患との重複感染によって病状が混乱しました。また、近縁のフラビウイルスとの交差反応により診断が妨げられることもありました。ZIKVへの感染はおそらく起こっていたが、認識されなかったか、デング熱やJEと誤診され、流行に至らなかったと考えるのが妥当であろう(108)。2007年にミクロネシア連邦のヤップで最初の流行が報告され、その後、2013年にフランス領ポリネシアで流行が発生した。その後、南太平洋全域に拡大した。2015年にはブラジルで乳幼児の神経症状が大流行し、アメリカ大陸に急速に広がりました。シンガポールとベトナムでは2回の発生があり、2017年にはタイで広範な感染がありました（108）。この新興疾患は、2016年にWHOによって「国際的に懸念される公衆衛生上の緊急事態」と宣言されました。40以上のワクチン候補が前臨床段階にあり、現在7つが世界中で第I相試験中です。WRAIRの米軍研究グループは、Beth Israel Deaconess Medical Centerと共同で、これまでのJEVワクチンの経験に基づき、ZIKV精製不活化ウイルスを試験しています（109）。現在、南米では新しいジカ熱の感染率が劇的に低下しているが、これはおそらく "群れ免疫 "のためであろう。それでも、この衰弱した病気と戦うために、効果的なワクチンの探求は最前線であり続けなければなりません（110）。ハンタウイルス 1993年に発見されたばかりのウイルスですが、エアロゾル化したネズミの排泄物に触れることでヒトに感染し、腎症候群を伴う出血熱（HFRS、旧世界のネズミ）または肺症候群を伴う出血熱（HFP、新世界のネズミ）を引き起こします。ほとんどの感染は中国で発生している(111)。米軍は、自然災害や戦争（特に朝鮮半島）において軍隊が直面する可能性のある、人間環境の破壊や人口へのストレスによりハンタウイルスへの曝露が増加するリスクを概説して、ワクチンの必要性を正当化している。このリスクの明確な例は、ボスニア・ヘルツェゴビナ紛争で明らかになった。兵士のハンタウイルス血清調査では、流行地域の住民（6.2%）に比べ、高い曝露率（16.1%）を示した(111)。
中国と韓国はHFRSの発生数が多いため、両国は脳由来の不活化HFRSワクチンを開発し、公衆衛生教育とともにHFRSの発生を減少させているが、制圧には至っていない。このワクチンはアジア以外では認可されておらず、ヨーロッパで流通しているHanta血清型とは交差反応を示さない。米国陸軍はHFRSのワクシニアベクターワクチンを試験したが、すでにワクシニアに曝露しているヒトでは免疫原性が低かった(112)。その後、DNAベースのワクチンが開発された。より広い免疫を誘導するためにハンタンやプーマラのMセグメントを持つ新しいワクチンは、3つのコホートで第I相臨床試験が行われ、有望な結果を示した(113)。

バイオテロ

軍にとって懸念されるのは風土病だけでなく、生物戦（BW）やバイオテロ（114）によって意図的に環境中に持ち込まれた病原体への潜在的な曝露である。
リチャード・ニクソン大統領は、大統領令によって1969年と1970年に攻撃用生物兵器プログラムを終了させたが、生物兵器対策の研究努力は続けられている(115)。
ペルシャ湾戦争前の砂漠の盾作戦、9・11事件と米国施設への炭疽菌攻撃後、BWが依然として米国兵士の潜在的脅威であることが明らかになった。
生物兵器の脅威には、さまざまな異なる病気の一つ以上を引き起こす薬剤を攻撃者が意図的に放出することが含まれる。公衆衛生当局は、国家安全保障に対するリスクに従って生物学的製剤に優先順位をつけるシステムを開発した。カテゴリーAは最も優先度が高く、人から人へ感染し、高い死亡率をもたらし、社会的混乱を引き起こす可能性が高いため、国家安全保障に最大のリスクをもたらす病原体である。炭疽病、ボツリヌス中毒（ボツリヌス毒素を介し、人から人へは感染しない）、ペスト、天然痘、野兎病、そしてエボラ、マールブルグ、ラッサ、マチュポなど出血熱を引き起こすウイルスの集合体である。これらの病原体は自然界に存在し（天然痘を除く）、より危険なものにするために操作することが可能である。カテゴリーBの病原体は、蔓延しやすく、死亡率も低い。ブルセラ病、鼻疽、Q熱、リシン毒素、チフス熱などが含まれる。カテゴリーCの病原体には、ニパウイルスなど、将来、大量伝播のために操作される可能性のある新興の疾病病原体が含まれます（CDC index of possible threats）。
効果的なワクチンの使用は、生物兵器緊急事態において人命を守り、病気の蔓延を抑制する可能性が高い。現在、炭疽や天然痘など一部の脅威に対しては認可されたワクチンが利用可能であり、野兎病、エボラウイルス、マールブルグウイルスなど他の脅威に対するワクチンの開発・製造のための研究が進められている。しかし、多くの生物兵器の脅威には対応するワクチンがなく、対応するワクチンがあっても、緊急事態にうまく使用するには大きな課題が存在します3。

国防総省の共同ワクチン調達プログラムには、開発中の実験的ワクチンがいくつかある（表（Table2）2）。これらのワクチンは、米国食品医薬品局から認可された製品を得ることを目的として、さらに開発・試験される予定である(12, 116, 117)。

バイオテロのためのワクチン

炭疽（たんそ）菌
炭疽菌は天然痘に次ぐ脅威であり、民間と軍のニーズを満たすために大規模な研究開発の努力を必要とするものである。バイオテロ攻撃の最も可能性の高いシナリオは、おそらく炭疽菌の胞子エアロゾルを都市住民に浴びせる秘密攻撃であろう。もし放出が検知されたり、最初の症例が迅速に診断されれば、迅速な対応で多くの人命が救われる(12)。
暴露された人々に抗生物質を投与し、次いでワクチン接種を行えば、その後数週間で治療不能の吸入炭疽病に罹患する暴露者の生命を救うことができる。抗生物質の予防投与だけでも抗生物質感受性菌に暴露された人の発病は防げるが、ワクチン接種を治療体制に組み込むことにより抗生物質による治療期間を大幅に短縮することができる。ワクチン接種をしない場合、抗生物質は60日間継続しなければならないが、効果的なワクチン接種ができれば、これを30日間に短縮することができる（12）。現在Bioport社（旧ミシガン州公衆衛生局研究所）が製造している炭疽ワクチンは、炭疽菌の培養濾液をミョウバン吸着して部分精製したもので、高い防御能を持つ抗原を含有している。投与スケジュールは、0、2、4週間および6、12、18ヶ月です。このワクチンは安全かつ有効であり、軍隊では兵器としての炭疽菌の使用から隊員を守るために使用されている。
アカゲザルに接種した後、高用量のエアロゾルに挑戦したところ、このワクチンが炭疽菌芽胞のエアロゾル挑戦から保護する能力があることが確信を持って証明された。しかし、複数回の接種が必要であることは、民間で使用するには欠点である。現在進行中の研究は、スケジュールを変更する方法を見つけるかもしれません。ワクチンの供給は限られており、生産能力も限られています。その結果、少なくとも当面は、軍隊が利用可能な供給量をすべて必要とすることになります。このワクチンは分子生物学が出現する以前に開発された方法で作られ、炭疽菌は芽胞を形成する生物であるため専用の施設を必要とします。また、複数回投与が必要な上、ワクチンの精製度が低く、複数の外来タンパク質を含んでいる。このようなワクチンの特性と現在の製造方法の制約から、第二世代の改良型炭疽病ワクチンを迅速に開発する技術と科学的基盤があるにもかかわらず、民生用に大量に調達することには強い反対意見がある。
炭疽菌の毒性は2つの毒素（致死因子と浮腫因子）に依存する。保護因子と呼ばれるタンパク質が両毒素の必須成分である。保護因子の含有量が現在のワクチンの有効性の基礎となっている。組換え技術で作られた精製保護因子をベースにしたワクチンは、動物で保護効果を発揮しています。精製された組換え保護因子と最新のアジュバントを使用すれば、非常に効果的な2回接種のワクチンが可能になるはずです。
米国医学研究所の「化学・生物テロに対する市民の医療対応を改善するための研究開発委員会」の最近の報告書は、改良型第2世代ワクチンにつながる大規模な研究開発の必要性を強く訴えています。

ロシアでは、既存の炭疽菌ワクチンの炭疽菌に対する防御能力について疑問が呈されている。炭疽菌の病原性や防御免疫に関するこのような疑問に答えるための研究が必要である。

脅威（現実かそれ以外か）に対応しなければならない法執行機関や緊急対応要員にワクチンを接種する価値は、彼らの仕事の性質と脅威の即時性によって決まる。未知の物質や既知の感染性物質を高濃度で取り扱う研究所の職員も、ワクチン接種を受けなければならない。これらは、炭疽菌と天然痘のワクチンの開発プログラムを精力的に進めるための追加的な正当性である。

ワクチンのコストと国防総省の予算

これらと同じBWまたは風土病の病原体のいくつかは、民間人にとっても潜在的脅威であると認識されているため、Biomedical Advanced Research and Development Authority（BARDA）には、パンデミックインフルエンザ、炭疽、天然痘など、最も可能性の高い疫病の脅威またはバイオテロの病原体に対するワクチンを備蓄するための多額の資金がプログラムされている。BARDAと国防総省の任務には重複があるが、BARDAがバイオテロ病原体への曝露後またはパンデミックに対応した住民の治療対策に重点を置くのに対し、国防総省は曝露前に軍隊に防御免疫を提供することを目指しているという点で最終目標が異なっている。
しかし、今日、派遣部隊へのワクチン接種は国家安全保障の問題である一方、ワクチン開発のコストは、技術革新と新たな取り組みなしには、現在の軍用ワクチン開発努力の範囲を維持できないところまで上昇しています。

軍人の健康を守ることは明らかに米国の利益となり、ワクチン接種は風土病やBW病の脅威を防ぐ最良の方法となります。したがって問題は、この目標を達成するために開発する必要のある多数のワクチンの費用をどのように負担するかである。一つの答えは、軍が必要な努力のすべてに資金を提供すればよいということかもしれない。医療対策の費用と戦闘機や戦車などの費用を比較することは多く行われており、国防総省の医療研究プログラムが大砲や車両の取得に比べ小規模であることは事実だが、一方の要件が他方の要件を否定するものではないため、このような比較は意味をなさない。
現実的には、国防総省の予算がワクチンのために大きく増える可能性は高くはない。従って、影響力の大きい数種類の疾病のみに取り組みの範囲を狭めるか、あるいは、派遣された部隊を保護し、民間社会にも波及する必要性を満たすために、新規ワクチンプラットフォームと革新的（かつ短期間）ライセンス戦略を開発することが必要となる（114）。

著者による貢献
I-KYは原稿を確認し、デング熱ワクチン研究の窓口になった。RPは原稿を確認し、マラリアワクチン研究の窓口になった。J-LEは原稿を確認し、バイオテロリズム部分の窓口になった。JKは原稿を確認し、HIVワクチン研究の窓口になった。

免責事項
ここに記載されている意見や主張は、著者の個人的見解であり、公式なもの、または陸軍省や国防総省の真の見解を反映するものと解釈されるものではありません。

利益相反に関する声明
RP は GSK グループに雇用されており、制限付き株式を所有している。グラクソ・スミスクライン・バイオロジカルズSAは、研究計画、解釈、原稿の作成に関与していない。残りの著者は、本研究が利益相反の可能性があると解釈される商業的または金銭的関係がない状態で実施されたことを宣言する。

謝辞
この原稿を書くにあたり、International Vaccine InstituteのJulia Lynch博士のサポートと洞察に感謝します。

脚　注

1http://www.who.int/immunization/diseases/dengue/revised_SAGE_recommendations_dengue_vaccines_apr2018/en/（アクセス数：2018年5月13日）。

2http://archive.defense.gov/pubs/ReportonBiologicalWarfareDefenseVaccineRDPrgras-July2001.pdf (Accessed: May 13, 2018)。

3https://www.historyofvaccines.org/content/articles/biological-weapons-bioterrorism-and-vaccines（アクセス数：2018年5月13日）。

記事情報
Front Immunol.2018; 9: 1397.
オンライン公開 2018 Jun 21. doi: 10.3389/fimmu.2018.01397
PMCID：PMC6021486
PMID: 29977239
Silvia Ratto-Kim,1,* In-Kyu Yoon,1 Robert M. Paris,2 Jean-Louis Excler,1 Jerome H. Kim,1 and Robert J. O'Connell3

1インターナショナル・ワクチン研究所、韓国、ソウル
2GSKワクチン、ロックビル、メリーランド州、米国
3軍医療科学研究所（タイ、バンコク
編集者Aldo Tagliabue, Istituto di Ricerca Genetica e Biomedica (IRGB), Italy（アルド・タグリアブエ、イタリア
査読者John James Donnelly, Global Healing, United States; Roberto Nisini, Istituto Superiore di Sanità, Italy
*通信員Silvia Ratto-Kim, tni.ivi@mik.aivlis
専門欄です。本論文は、Frontiers in Immunology誌の1セクションであるVaccines and Molecular Therapeuticsに投稿されたものです。
Received 2018 May 15; Accepted 2018 Jun 5.
Copyright © 2018 Ratto-Kim, Yoon, Paris, Excler, Kim and O'Connell.
本論文は、クリエイティブ・コモンズ表示ライセンス（CC BY）の条件の下で配布されるオープンアクセス論文である。原著者および著作権者のクレジットを記載し、本誌の原著を引用することを条件に、他のフォーラムでの使用、配布、複製が許可されます（一般的な学術慣行に従って）。これらの条件を満たさない使用、配布、複製は許可されない。
Frontiers in Immunologyの記事はFrontiers Media SAの提供でここに提供されています。

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