120章 HIVのリウマチ症状 Rheumatic Manifestationsof HIV Infection
キーポイント
HIV感染者は、より効果的な治療の結果、長生きするようになっているため、HIVに関連したリウマチ症状の課題は増大している。
ある種の疾患はHIV感染に特異的である（すなわち、HIV関連関節炎、びまん性浸潤性リンパ球減少症候群[DILS]、HIV関連多発性筋炎）。
関節リウマチや全身性エリテマトーデスを含むCD4+ T細胞が関与する疾患などの他の疾患は、HIVの活動とともに寛解し、抗レトロウイルス治療によって再燃する傾向がある。
効果的な抗レトロウイルス療法は、特定の疾患（すなわち、DILS、後期日和見性筋骨格系感染症）の有病率を低下させるが、副作用（例えば、骨壊死、ミオパシー、横紋筋融解症）を伴う。
抗レトロウイルス療法による免疫再構築に伴い、自己免疫疾患や炎症性疾患の新たなスペクトラムが出現しており、慎重な注意が必要である。
はじめに
1981年にエイズが報告されて以来、HIVの流行は世界的な健康危機のひとつとなっている。国連合同エイズ計画（UNAIDS）2018年版報告書の新しいデータによると、エイズの流行は世界的に減速しているようで、人々の寿命は延び、新たな感染者は減少している。しかし、アフリカ南部、東ヨーロッパ、中央・東アジアなどの特定の地域では、依然としてHIVの新規感染率が憂慮すべき速さで増加している。世界で推定3,690万人がHIVとともに生きている。2017年には約180万人が新たにHIVに感染し、94万人が死亡した。HIV感染とその治療に伴う筋骨格系疾患やリウマチ性疾患などの合併症が増加すると予想される。ウイルスによる免疫不全が進行している中で、免疫抑制療法を行うという課題に直面している。初期段階（CD4+ 数>200/μL）では、日和見感染は起こりにくいが、細菌感染（特に結核）は依然として起こりうる。この集団では、免疫抑制剤は慎重に使用すべきである。
まとめ。HIVに特有のものがある。
RAはHIV感染で改善するがIRISで悪化する
Pearl: HIV陽性患者の25％に原因不明の関節痛がみられることがある。関節痛と筋肉痛は、HIV-1のseroconversionの体質的症状の一部でもある。
comment: “As many as 25% of HIV-positive patients in recent series may have otherwise unexplained arthralgia. Arthralgias and myalgias also form a part of the constitutional symptoms of HIV-1 sero- conversion”
関節痛のみを呈する患者が炎症性関節疾患に移行することはほとんどない。最も適切な治療は、非麻薬性鎮痛薬と安心感である。
Pearl: 有痛性関節症候群は、24時間以内の自己限定性で、客観的な臨床所見はほとんどなく、激しい骨と関節の痛みが特徴である。
comment: “Painful articular syndrome is self-limited and lasts less than 24 hours, is associated with few objective clinical findings, and is characterized by severe bone and joint pain.”
原因不明であり、滑膜炎は報告されていない。膝が最もよく侵されるが、肘や肩が侵されることもある。レントゲン所見は非特異的で、時に関節周囲の骨減少がみられる。
こちらも原因不明の他覚的所見のない関節痛ですね。
Pearl: HIV関連関節炎は通常、主に下肢を侵す乏性関節炎であり、6週間未満で自然に治癒する傾向がある。
comment: “ This is usually an oligoarthritis, predominantly involving the lower extremi- ties, and tends to be self-limited, lasting less than 6 weeks. Most commonly involved are the knees, ankles, and metatarsophalangeal joints, and the wrists, elbows, and metacarpophalangeal.”
他のウイルス性関節炎と同様である。滑液の培養は通常無菌で、おそらくHIV自体の可能性を示唆する管状封入体の存在が報告されている。治療には、非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）や、重症例では低用量のグルココルチコイドが用いられる。
AIDSの登場により、反応性関節炎、未分化脊椎関節炎、乾癬性関節炎の有病率が劇的に上昇したことが報告されており、HIV感染の影響を示唆している。
治療は反応性関節炎のHIV陰性患者と同様である。スルファサラジンは、1日1〜3gの投与で有効であった研究もあり、ある研究ではHIV感染を改善したことが示唆されている。メトトレキサートは、免疫抑制作用があるため、当初は禁忌と考えられていたが、HIVウイルス量、CD4数、患者の臨床状態を注意深く観察することで、最近の研究では、HIV-1感染時に起こる反応性関節炎や乾癬性関節炎の治療にメトトレキサートが用いられることが示唆されている(J Am Acad Dermatol 31:372–375, 1994.)。
Pearl: HIV感染者、特に抗レトロウイルス治療を受けていない患者では、乾癬の皮膚病変の範囲は広範囲に及ぶことがある。特に、皮膚T細胞リンパ腫は乾癬に類似していることがあり、HIV陽性者における乾癬の鑑別診断において考慮すべきである。
comment: “The extent of skin involvement with psoriasis can be extensive in HIV-infected individuals, especially in patients not on anti-retroviral treatment. Of note, cutaneous T cell lymphoma can resemble psoriasis and should be considered in the differential diagnosis of psoriasis in HIV-positive individuals(Lancet Infect Dis 10:470–478, 2010.).”
乾癬は、タイプ1のサイトカイン（インターロイキン12と23、インターフェロンγ、TNFα）を産生するT細胞によって特徴づけられるが、進行したHIV感染では、逆説的にT細胞がタイプ2のサイトカイン（インターロイキン4、5、10）を分泌するようになる、T細胞のアンバランスに伴い、CD4サプレッサーT細胞が枯渇し、乾癬につながる炎症促進経路が抑制されなくなる機序が考えられている(Lancet Infect Dis 10:470–478, 2010.)。
あまりに激しい乾癬をみたらHIVに注意ですね。
この皮疹では薬疹や梅毒などのSTDにも注意
Pearl: 肥大性肺骨関節症は骨、関節、軟部組織を侵し、PcPのHIV感染患者で発症することがある
comment: “Hypertrophic pulmonary osteoarthropathy affects bones, joints, and soft tissues and can develop in HIV-infected patients with Pneumocystis jiroveci pneumonia.”
下肢の激痛、指内反、関節痛、non pitting浮腫、足首、膝、肘の関節周囲軟部組織病変が特徴である。患部の皮膚は光沢があり、浮腫状で、温かい。X線撮影では、下肢の長管骨に広範な骨膜反応および骨膜下増殖性変化を認める。骨スキャンでは、皮質表面に沿った取り込みの増加が認められることがある。P. jiroveci 肺炎の治療により、通常このHPOAは改善する(PMID: 2805856)。
HIV-PcP患者の多くは緩徐進行で、ARTの広がりもあり治療反応良好です。この点は非HIV-PCPとは異なるところです(Uptodate)
Pearl: HIVに伴う悪液質および筋肉の衰え(HIV関連消耗症候群)は、アフリカでは「スリム病」と呼ばれる。
comment: “Cachexia and muscle wasting associated with HIV constitute “slim disease” in Africa. ”
慢性感染症、悪性腫瘍、吸収不良、栄養欠乏による重篤な消耗が、AIDS患者の衰弱と障害の原因であることが多い。顕著な消耗を伴わない患者であっても、筋生検標本は、びまん性萎縮、軽度の神経原性萎縮、または目立った炎症を伴わない厚い糸状欠損を示す。この病態が、免疫介在性なのか、代謝または栄養因子の結果なのかは、まだ明らかではないが副腎皮質ステロイドは筋力と筋量を回復させる。
Pearl: HIV関連多発性筋炎の最も一般的な症状は、CK上昇に伴う亜急性の進行性近位筋力低下である。筋痛は顕著な症状ではない。皮膚、外眼筋や顔面筋病変はまれである。
comment: “ The most common manifestation is a subacute, progressive proximal muscle weakness occurring in the setting of an elevated CK. Myalgia is not a prominent presenting feature. Skin involvement is unusual, as is involvement of extraocular muscles and facial muscles.”
HIV関連多発性筋炎は、典型的にはHIV感染の初期に発現する.
アフリカからの報告では、HIV関連多発性筋炎の症例はほとんどが女性で、非HIV多発性筋炎の症例と比較して若年であり、血清CKは4倍低かった。
封入体筋炎を起こすこともある。
ART関連のミオパチーもあり。
Pearl: びまん性頸部リンパ節腫脹およびIgG4値の上昇は、びまん性浸潤性リンパ球増多症候群(Diffuse infiltrative lymphocytosis syndrome: DILS)でみられることがある。よってIgG4関連疾患はDILSを模倣する可能性がある。
comment: “Diffuse cervical lymphadenopathy and elevated IgG4 levels may be seen with DILS; therefore, IgG4-related diseases could be a potential mimic of DILS.(Int J STD AIDS 29:92–95, 2017.)”
涙腺、唾液腺腫大と末梢リンパ球増加、唾液腺外症状を伴うことが多い。
小唾液腺生検標本では、唾液腺の破壊は軽減される傾向があるが、シェーグレン症候群で観察されるのと同様の局所性の唾液腺炎を示す。CD8+リンパ球が炎症性浸潤のほとんどを占める。
PSL30-40の短期間使用が有効なことがある
ARTで縮小した例
DILSでは持続性の耳下腺腫脹であることが鑑別点になるかもしれません。
Pearl: 「症候性」HIV陽性患者148人のうち34人（23％）に血管炎がみられた。
comment: “ One series found 34 of 148 (23%) “symptomatic” HIV-positive patients to have vasculitis.(Arthritis Rheum 36:1164–1174, 1993.)”
98人の中国人患者を対象とした別のシリーズでは、ベーチェット病様疾患15例、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病2例、指壊疽2例、中枢神経系血管炎1例を含む20％に血管炎がみられた。 多発血管炎性肉芽腫症および肺顕微鏡的多発血管炎は、CD4+数が多い患者および免疫再構築中に発症することがある(J Rheumatol 34:1760–1764, 2007.)。
アフリカ人のHIV感染者では、閉塞や時には動脈瘤の形成や破裂を伴う大動脈の急速進行性の局所壊死性血管炎が報告されている。最近の研究では、HIV陽性患者の90％で、大腿動脈外膜の血管炎がみられた(PloS One 9:e106205, 2014.)。
Pearl: IRISとして、自己免疫疾患の発症につながる自己炎症がある。脳CD8リンパ球増多症、ギラン・バレー症候群、全身脱毛、回盲部炎、RA、多発性筋炎、SLE、自己免疫性肝炎、成人発症スティル病、サルコイドーシスなどの疾患がART開始後に新たに発症する。
comment: “One such manifestation of IRIS is autoinflammation leading to the development of autoimmune diseases. Diseases such as cerebral CD8 lymphocytosis, Guillain-Barré syndrome, alopecia universalis, and terminal ileitis as well as RA, polymyositis, SLE, autoimmune hepatitis, adult onset Still’s disease, and sarcoidosis appear de novo after ART has been initiated.”
免疫再構成炎症症候群（IRIS）は、ARTが成功裏に開始された後、免疫系が自己回復する際に起こる興味深いパラドックスである。IRISは、CD4絶対数が増加し、HIV-1のウイルス量が減少しているにもかかわらず、臨床状態が急速に低下する。
IRISの診断には基準がある。AIDSと診断され、CD4細胞数の増加とHIVウイルス量の減少をもたらす抗レトロウイルス薬による治療を受けていること、感染に対する反応が誇張され、他の原因では説明できない炎症症状が治療中に出現することである。メタアナリシスによると、IRISのリスクはCD4細胞数が50cells/μL未満の患者で最も高い。
Pearl: HIV感染症が進行すると、骨や関節に細菌が感染しやすくなる。
comment: “Patients become more susceptible to bacterial infections of the bones and joints with advanced HIV infections.”
黄色ブドウ球菌が 最も一般的な感染因子であるが、HIV感染そのものではなく、非経口薬の使用がその原因である可能性がある。最も頻繁に侵される骨は、手首、脛骨、大腿骨頭、胸郭であるが、膝蓋骨や下顎骨などのまれな部位も報告されている。
(A)手関節背側の第3中手指節関節滑膜炎と総指伸筋腱鞘液貯留
(B)播種性Sporothrix schenckii 感染を有するベーカー嚢胞