99章 インフラマソーム関連疾患の病態Pathogenesis of Inflammasome-Mediated Diseases
キーポイント
インフラマソームは、センサー、カスパーゼ、アダプター、制御タンパク質、シャペロンタンパク質からなる細胞内の多タンパク質複合体で、病原体や危険シグナルを認識し、迅速に反応できる自然免疫センサーとして働く。
インフラマソームが活性化すると、IL-1βとIL-18が放出され、パイロプトーシスとして知られる一種の細胞死が起こる。
インフラマソームマの活性化は、転写から翻訳後修飾、タンパク質-タンパク質相互作用、受容体シグナル伝達など、複数のレベルで制御されている。
最初に報告されたNLRP1が、インフラマソームがオリゴマー化し、活性化リクルートドメインに依存していることを示す初期の証拠となった。
NLRP3は最も多様なトリガーによって活性化される。
炎症酵素の変異はまれな自己炎症性疾患を引き起こすが、その変異体は一般的な疾患や自己免疫の担い手として認識されつつある。
はじめに
免疫系は、生殖細胞系列にコードされた限られた数のパターン認識レセプターを用いて、病原体関連分子パターン（PAMPs）や損傷関連分子パターン（DAMPs）を検出する。これらの危険シグナルの多くは、インフラマソームと呼ばれる細胞内の多タンパク質複合体によって検出され、活性化されると、カスパーゼとプロサイトカインのタンパク質分解切断、成熟炎症性サイトカインの放出、細胞死を引き起こす。このような免疫センサーは、自然免疫反応の亢進を特徴とするまれな遺伝性炎症性疾患群である家族性自己炎症症候群の患者において、インフラマソームタンパク質をコードする遺伝子の変異が同定されたときから、リウマチ専門医の注目を集めるようになった。この発見以来、インフラマソームはリウマチ学者が診る数多くの疾患に関与している。本章では、炎症性疾患との関連で、インフラマソームの構造と機能に焦点をあてる。
Pearl: 炎症反応を実行し、サイトカイン放出を成熟させることができる機能的なインフラムソームを形成するのは、一部（NLRP1、NLRP3、NLRP6、NLRP7、NLRP12、NLRC4）だけであるようだ。
comment: “ However, only a subset (NLRP1, NLRP3, NLRP6, NLRP7, NLRP12, and NLRC4) appear to form functional inflammasomes capable of executing an inflammatory response and mature cytokine release.”
ヒトには22のNOD-like receptors(NLR)が知られており、それぞれがPYRINドメイン（PYD）やcaspase activation recruitment domain（CARD：個々の CARD 間の直接相互作用を介して、より大きなタンパク質複合体の形成を仲介する）を含むドメインの配列によって同定されている。
以下の表にインフラマソームと対応する単一遺伝子自己炎症性疾患
AIM2、Absent in melanoma 2；BIR、baculovirus inhibitor of apoptosis protein repeat；CAPS、cryopyrin-associated periodic syndromes；CARD、caspase activation and recruitment domain；FCAS、familial cold autoinflammatory syndrome；FIIND、function to find domain；FMF、familial Mediterranean fever；IFI16、interferon inducible protein 16；MAS、macrophage-activation syndrome； MKD、メバロン酸キナーゼ欠損症；NACHT、NAIP、CIITA、HET-EおよびTEP1；NAIAD、関節炎および角化異常を伴うNLRP1関連自己炎症；NAIP、NLRファミリー、アポトーシス抑制タンパク質； NLR、NOD様受容体；PAAND、好中球性皮膚症を伴うピリン関連自己炎症；SPRY、SPlaおよびRYanodine受容体；TRAPS、腫瘍壊死因子関連周期性症候群。
病態の図
インフラマソームの構造とアセンブリー
複合体を構成するのは、名前の由来となった1つ以上のマルチドメインセンサー分子、カスパーゼ活性化・リクルートメントドメイン(ASC)を含むアポトーシス関連斑点様タンパク質として知られるマルチドメインアダプター分子、カスパーゼのような酵素エフェクター分子、相互作用する制御タンパク質、シャペロンタンパク質である。
センサー分子はNOD様受容体（NLR）、パイリン、パイリン/HIN（PYHIN）のいずれかである。
インフラマソームは、センサー分子の転写制御、リン酸化、ユビキチン化によって不活性状態に保たれている。PAMPs（病原体関連分子パターン、例：LPS、フラジェリン）、DAMPs（危険関連分子パターン、例：結晶［尿酸、コレステロール］、酸化LDL、細胞外ATP）、HAMPs（ホメオスタシス変化分子プロセス、例：低温、細胞内リン酸化）など、様々なトリガーによってインフラマソームセンサーが活性化される。 この多量体化は、自己蛋白分解を引き起こし、酵素的に活性なカスパーゼ-1サブユニットを生成する。カスパーゼ-1はその後、IL-1βとIL-18のプロ型の切断を誘導し、ガスダーミン-Dを介してパイロプトーシスとして知られる炎症性細胞死を誘導する。最終的には、この成熟型IL-1βとIL-18の分泌が、下流のサイトカイン、ケモカイン、接着分子の発現を媒介し、炎症カスケードを引き起こし、さらなる炎症細胞の動員をもたらす。
Pearl: 多くのインフラマソームセンサーは特定のPAMPsやDAMPsに反応するが、NLRP3は例外で、結晶や代謝経路分子を含む多くのDAMPSによって活性化される。
comment: “Most inflammasome sensors demonstrate some specificity for particular PAMPS or DAMPs with the exception of NLRP3, which is activated by numerous DAMPS, including several crystals and metabolic pathway molecules.“
それだけNRRP3が活性化されやすいということですね。
Pearl: 関節炎と角化不全症を伴うNLRP1関連自己炎症（NAIAD）と呼ばれる新しい症候群が報告されている。
comment: “Investigators described a new syndrome called NLRP1-associated autoinflammation with arthritis and dyskeratosis (NAIAD). “
NLRP1はT細胞やランゲルハンス細胞を含む複数の免疫細胞に広く発現している。
NAIAD患者では、血清C反応性蛋白質（CRP）の上昇、抗核抗体（ANA）陽性、B細胞サブセットの異常を示した(Ann Rheum Dis 76:1191– 1198, 2017.)
自己免疫的な異常も出るのですね。
Pearl: NLRP3の役割は、痛風、肺炎を含むいくつかの一般的なリウマチ性疾患や、心血管疾患、アルツハイマー病、クローン病を含む他の一般的な疾患において定義されており、これらはNLRP3インフラマソームを誘発する代謝刺激の多様性に基づいて予測されるかもしれない。
comment: “A role for NLRP3 has been defined in several common rheumato- logic diseases including gout and pseudogout and in other common diseases including cardiovascular disease, Alzheimer’s disease and Crohn’s disease, which might be predicted based on the diversity of metabolic stimuli that trigger the NLRP3 inflammasome.”
NLRP3変異は、FCASとMuckle-Wells症候群の家系で最初に報告され、その後、新生児多発性炎症性疾患（NOMID）の重症患者で同定された。NLRP3のヘテロ接合性機能獲得変異に起因するこの疾患の連続性は、一般にクリオピリン関連周期性症候群（CAPS）またはクリオピリノパチーと呼ばれている。CAPS患者は、再発性の発熱、蕁麻疹様発疹、頭痛、関節痛、結膜炎などの症状を共有している。腫瘍壊死因子関連周期性症候群（TRAPS）も関連。
他に酸化LDL、コレステロール結晶、活性酸素の上昇は、それぞれが独立してNLRP3の活性化を引き起こすが、これらすべてがアテローム性動脈硬化プラーク由来のマクロファージで報告されている。肥満を含む合併症は、遊離脂肪酸と酸化ストレスを増加させることにより、NLRP3活性化を促進する代謝的危険シグナルに寄与している可能性がある。
インフラマソームと心疾患の論文も増えているようです
肥満がNLRP3インフラマソームの活性化を可能にし、炎症性サイトカインIL-1βとIL-18の産生を増加させ、心筋線維症の一因となり、心臓虚血／再灌流障害を悪化させることが明らかになった(Diabetes. 2023 Nov 1;72(11):1597-1608.)。
NLRP3を抑制するくすりというとコルヒチンですが、
最近のJACCの総説では、低用量コルヒチン（1日0.5mg）をCADの二次予防のために考慮すべきであり、特にリスク因子がコントロールされていない患者や、最適な薬物療法にもかかわらずイベントが再発する患者においては、その適応であると述べられています(J Am Coll Cardiol
. 2023 Aug 15;82(7):648-660. )。
これは2021年の欧州心臓病学会の心血管疾患予防ガイドラインでも支持されているようです。(https://www.acc.org/Latest-in-Cardiology/ten-points-to-remember/2023/08/08/02/29/low-dose-colchicine)
Pearl: NLRP1のSNPは、白斑などの自己免疫性皮膚疾患、自己免疫性内分泌疾患、全身性エリテマトーデス（SLE）、関節リウマチ（RA）と関連しており、一方、NLRP3およびその結合タンパク質CARD8のSNPは、特定の集団におけるRAや若年性特発性関節炎への感受性と関連している”
comment: “ SNPs in NLRP1 have been associated with autoimmune skin disorders such as vitiligo, autoimmune endocrine diseases, systemic lupus erythematosus (SLE), and rheumatoid arthritis (RA), whereas SNPs in NLRP3 as well as its binding protein CARD8 are associated with susceptibility to RA and juvenile idiopathic arthritis in specific populations.”
AIM2(インターフェロン誘導性タンパク。造血細胞に見られる細胞質センサーであり、微生物または宿主細胞由来の二本鎖DNAの存在を認識する。メラノーマには存在しない)は、おそらく最もよく知られている非NLRタンパク質で、インフラマソームを形成することができる。AIM2は細胞質内センサーを形成し、細胞質内の細菌やウイルスのdsDNAや自己のDNAと直接結合する。NLRP3と同様に、AIM2は、がんや自己免疫などの疾患プロセスに関連している。
最も有望なのは、NLRP3 の活性化を直接阻害すると思われる薬剤であるが、具体的な作用機序はまだ不明である。最も有望なNLRP3標的治療薬のいくつかは、CRID3またはMCC950として知られる薬剤に基づいており、多くのモデルで使用されている。
MCC950はファイザー社で合成された化合物で、NLRP3とIL-1β産生を強力に抑制する一方、病原体の感染制御には影響せず、新しいタイプの抗炎症物質として脚光を浴びています(https://www.funakoshi.co.jp/contents/65644)
インフラマソームと自己免疫疾患の関連性
Pearl: ピリンをコードするMEFVの変異は、FMFとPAANDという2つの異なる自己炎症性症候群を引き起こす。
comment: “ More recently, pyrin-associated autoinflammation with neutrophilic dermatosis (PAAND) has been described as a distinct, autosomal dominant syndrome caused by mutations in MEFV. “
FMFは、自己炎症性症候群の中で最もよく知られていると思われ、漿膜炎、滑膜炎、発疹を伴う発熱が特徴である。疾患の表現型は、古典的には常染色体劣性遺伝であるとされているが、MEFV変異が1つしか同定できない患者の報告も増えており、常染色体優性遺伝であることは明らかである。
好中球性皮膚症を伴うピリン関連自己炎症（PAAND）が、MEFVの変異によって引き起こされると報告されている。幼児期から発熱、好中球性皮膚症、関節痛、筋肉痛/筋炎を伴う再発を経験する。炎症エピソードの際には血清急性相反応物質の上昇が観察される。
Pearl: NLRP12（Monarch-1、Pypaf7）は、最初に同定されたNLRの一つであるが、このセンサーについてはまだ不明な点が多く、完全なインフラマソームを形成しているかどうかについては疑問が残る。NLRP12 の機能獲得型変異体は、NLRP3 と同様に、FCAS(寒冷関連周期性発熱)における炎症亢進と関連している。
comment: “ NLRP12 (Monarch-1, Pypaf7) was among the first NLRs identified, but much remains unknown about this sensor, and questions remain on whether it forms a complete inflammasome. Studies do show that it forms a six-helical bundle death domain fold, similar to the other NLRs, however, gene-silencing studies suggest that NLRP12 acts as a negative regulator of TNF-driven NF-κB signaling.”
FCASは軽症のCAPSの病型ですね。
他に炎症反応、多関節炎、周期熱からなるRAのような表現型のNLRP12変異をもつ自己炎症性疾患も報告されています(Rheumatology (Oxford). 2020 Nov 1;59(11):3129-3136.)
「コルチコステロイド、NSAIDs、抗アレルギー剤が単独または様々な組み合わせで使用され、良好な反応が報告されている。インフリキシマブ、アダリムマブ、アナキンラ、カナキヌマブなどのTNF-aやIL-1bの拮抗薬による治療も行われている。しかし、当初IL-1b阻害剤に反応した患者が、その後数ヶ月の治療でアナキンラに対する耐性を獲得することが報告されている」
Pearl: NLRC4変異で、腸炎、脾腫、マクロファージ活性化症候群（MAS）の臨床的特徴が報告されている。
comment: “ Only recently have specific autoinflammatory syndromes been linked to mutations in NLRC4, although the phenotypes are clinically heterogeneous including symptoms consistent with the CAPS disease spectrum, but there are also unique clinical features including enterocolitis, splenomegaly, and recurrent episodes of macrophage activation syndrome (MAS)“
治療にはIL-1よりもIL-18を標的とした治療が効くようです。他のインフラマソームが介在する家族性自己炎症性疾患とは対照的ですね。