多重特異性抗体・T細胞エンゲージャーの開発動向2024年12月
日経バイオテクを読んでいると、T細胞エンゲージャーに関する記事を頻繁に見かけます。
そこで今日は、以下のリンクに示す2つの記事についてまとめてみました。
T細胞エンゲージャーとは
T細胞エンゲージャーは、がん治療を目的とした多重特異性抗体（bispecific antibody）の一種で、以下のような特徴があります：
- 二重特異性抗体：片方の抗体はT細胞上のCD3分子を標的とし、もう片方はがん細胞の特異的な抗原（例：CD19）を標的にする。
- 機能：この抗体は、T細胞とがん細胞を物理的に近づけ、T細胞を活性化させてがん細胞を破壊する。
- 実用化例：「ビーリンサイト」（一般名：ブリナツモマブ）は最初のT細胞エンゲージャーであり、B細胞性急性リンパ性白血病（ALL）に適応される。
---
開発状況
治療領域
- がん領域が圧倒的に多い：
- 全348件中331件（95.1%）ががん治療を目的。
- その他の適応症（炎症・免疫疾患、代謝性疾患、感染症など）は少数。
臨床試験段階
- 348件の開発プログラムの内訳：
- 第1相試験：48.9%（112件）
- 第2相試験：38.9%（89件）
- 第3相試験：10.5%（24件）
- 承認申請中：1.7%（4件）
- 初期開発段階（第1相・第2相）が多いですが、承認された製品も増加中。
地域別の開発動向
- 中国がトップ：
- 中国：57件（22.5%）で、アメリカ（55件、21.7%）を抜く。
- グローバル開発：138件（全体の約40%）。
- 日本：17件（6.7%）とやや少ない。
- その他（EU、韓国など）も開発を進行中。
---
市場動向と競争力
1. 市場規模の拡大：
- T細胞エンゲージャーは新規モダリティとして注目され、がん治療の市場で拡大が予想されています。
- 2023年度には既に年間売上高が10億ドルを超える抗体医薬品が複数誕生。
2. 中国の台頭：
- 中国企業が多くのプログラムを牽引しており、他国企業への競争圧力が増加。
- 中国発の創薬が強化される中、日本企業との競争力の差が懸念される。
3. 非がん領域の可能性：
- 現時点ではがん治療が主流ですが、自己免疫疾患や感染症治療への応用も期待されています。
---
今後の展望
- 非がん領域での応用拡大：
- 現在は免疫疾患や感染症での承認例はありませんが、将来的には応用範囲が広がる可能性が高い。
- 日本企業の戦略：
- 日本企業が中国企業と連携することで、技術革新や市場競争での優位性を確保する動きが注目されます。
- 臨床試験の進展：
- 初期段階のプログラムが多いため、これらが後期段階に進むことで、新たな製品が市場投入される期待が高まります。
---
結論
T細胞エンゲージャーは次世代のがん治療薬として、特に中国が開発をリードしています。がん以外の疾患への応用や、日本企業が競争力を高めるための戦略が今後の重要なテーマになるでしょう。
T細胞エンゲージャーの開発動向と現状
1. 概要
T細胞エンゲージャーは、二重特異性抗体を用いてT細胞を腫瘍細胞に誘導し、殺傷を促す免疫療法の一種です。現在、標的抗原として最も多いのはCD3×BCMAであり、この分野では3剤目が承認審査中です。
2. 主な標的抗原
- 最多：BCMA（18件）
- 次点：CD20（17件）、CD19（13件）
- その他：GPRC5D、Claudin6、HER2など
BCMAは、B細胞の成熟や生存に関連し、多発性骨髄腫などの血液がんで高発現が確認されています。
3. 抗BCMA×CD3 T細胞エンゲージャーの主な製品
1. Tecvayli（テクリスタマブ）
- 開発企業：ジョンソン・エンド・ジョンソン（J&J）およびGenmab
- 承認状況：2022年に欧米で条件付き承認、2024年に日本で承認申請
- 特徴：第1/2相試験では奏効率63%、完全奏効率39.4%を示す。
2. Elrexfio（エルラナタマブ）
- 開発企業：ファイザー
- 承認状況：2023年に欧米で迅速承認、日本でも2024年に承認
- 特徴：主要試験で奏効率61%、副作用は比較的軽度（CRSと神経毒性が主）。
3. リンボセルタマブ（REGN5458）
- 開発企業：リジェネロン
- 承認状況：承認申請中だが、製造施設に関するFDAの指摘で審査が保留。
4. CAR-T療法との比較
- CAR-T療法（例：アベクマ、カービクティ）は高い有効性を持つ一方、コスト（3,000万円以上）や製造時間の問題があります。
- T細胞エンゲージャーはこれらの課題を軽減し得る治療法として注目されています。
5. その他の標的を持つT細胞エンゲージャー
- Talvey（タルケタマブ）：GPRC5Dを標的とし、多発性骨髄腫に対する治療効果を確認。
- Imdelltra（イムデルトラ）：DLL3を標的とし、小細胞肺がんに対する迅速承認を取得。
6. 今後の展望
二重特異性抗体は血液がんにおいて大きな成果を上げており、現在は固形がんへの応用も進んでいます。また、三重特異性抗体の開発が進んでおり、さらなる治療効果が期待されています。
ちなみに何のために三重にする必要がるのでしょう？
三重特異性抗体（tri-specific antibody）の設計は、治療の効果をさらに高めるために考えられています。二重特異性抗体（bi-specific antibody）に比べて、三重特異性抗体には以下のような目的や利点があります。
---
1. より精密な腫瘍攻撃
三重特異性抗体は、複数の標的を同時に認識することで、腫瘍細胞への選択性を高めます。例えば：
- 一つ目の標的：T細胞（CD3など）を活性化。
- 二つ目の標的：腫瘍特異的抗原（例：BCMA、CD19、HER2など）に結合。
- 三つ目の標的：腫瘍マイクロ環境（例：免疫抑制因子や血管新生因子）を攻撃または回避。
これにより、腫瘍細胞への正確な攻撃が可能になり、正常細胞への影響を減らすことが期待されます。
---
2. 複雑な腫瘍環境への対応
腫瘍細胞は多様な抗原を持ち、これが治療抵抗性の一因となります。三重特異性抗体は、複数の抗原を同時に標的とすることで、腫瘍の多様性に対応しやすくなります。例えば：
- 腫瘍が異なる抗原を発現する場合に対応（異種性の克服）。
- 複数の分子経路を同時に遮断することで、腫瘍細胞の回避メカニズムを抑制。
---
3. T細胞活性の向上
三重特異性抗体では、T細胞活性をさらに強化する設計も可能です。たとえば：
- 一つ目の標的でT細胞を活性化（CD3結合）。
- 二つ目の標的で腫瘍細胞を認識（BCMAなど）。
- 三つ目の標的で、補助刺激分子（例：4-1BBやOX40）を介してT細胞の機能を強化。
これにより、T細胞の増殖やサイトカイン分泌を促進し、腫瘍に対する攻撃力を高めます。
---
4. 固形がんへの適用
固形がんは腫瘍微小環境の免疫抑制が強いため、治療が難しいとされています。三重特異性抗体は以下のようなアプローチで固形がん治療に挑みます：
- 一つ目の標的で腫瘍細胞を認識。
- 二つ目の標的でT細胞を活性化。
- 三つ目の標的で腫瘍微小環境（例：免疫抑制性マクロファージやTGF-β）を制御。
---
5. 複数の治療作用を1つの分子に統合
従来、複数の抗体や薬剤を併用していた治療を、三重特異性抗体1つにまとめることができます。これにより：
- 治療の複雑性が軽減。
- 患者への負担が低減。
- 製造コストの削減。
---
課題
- 開発や製造の難易度が高い。
- 免疫関連の副作用（サイトカイン放出症候群など）が増加する可能性。
- 標的選択や用量設定の最適化が必要。
---
三重特異性抗体は、腫瘍治療の新しい地平を開く可能性があり、特に複雑な腫瘍環境や治療抵抗性に対処するための有望なツールとされています。