腹部大動脈瘤のリスク因子と遺伝子研究の最前線

腹部大動脈瘤、通称AAA（スリーエー）のまとめです。
例によって、絵はAIが描いてくれた「AAA」です（意味不明です）。

はじめに

腹部大動脈瘤（AAA）によって、毎年世界中で約 170,000 人が亡くなっている。一般的なガイドラインでは、
１．無症候性の軽症のAAA（女性では 30 ～ 50 mm、男性では 30 ～ 55 mm）→画像検査でモニタリング
２．無症候性だが重症のAAA、症候性AAA、瘤破裂を来したAAA 　→外科的修復を推奨
AAA修復術は進歩しているが、優先事項はAAAの進展と破裂を抑制する治療に変わりはない。ゲノムワイド関連研究により、インターロイキン 6 阻害などの新規薬物標的候補が特定された。

腹部大動脈瘤（AAA）は、腹部大動脈の局所的な拡張であり、通常、画像検査で最大大動脈径が 30 mm 以上であることによって診断される。腹部大動脈瘤は、外科的修復が必要なほど、致命的な破裂がない限り、通常は無症状である。2017年のAAAに関するデータによると、世界中で16万7200人の死亡者と300万人の障害調整余命年があったと報告されているが、死後解剖率が低いため、これらの推定は不正確である可能性が高い。ランダム化試験では、待機的修復の症例を特定するために65歳以上の男性を対象に超音波スクリーニングを行うと動脈瘤関連死亡率が減少することが示された。

性差を含むリスク因子

性差を含む伝統的な危険因子過去の研究では、黒人やアジア系の人種と比較して白人の方がAAA有病率が高いことが示唆されている。AAA のスクリーニングと治療へのアクセスにおける人種的不平等によって、報告にある有病率の違いの原因となっている可能性がある。
高齢者、男性、高血圧、喫煙、冠動脈疾患、末梢動脈疾患、動脈瘤の家族歴はAAA のリスクを高める。意外だが、糖尿病は AAA と負の相関がある。動脈径 30 mm 以上を動脈瘤と定義したとき、男性の AAA リスクは 3 ～ 16 倍増加します。女性は男性よりも体のサイズが小さいことを考慮すると、この基準では女性の AAA が過小評価されている。AAA の発症における性差に関する動物実験による研究のほとんどにおいて、性ホルモンまたは性染色体に焦点が当てられている。複数の臨床研究では、血清テストステロンの低下と高齢男性の AAA リスクの増加が関連付けられている。エストラジオール低値とと高値いずれも AAA と関連している。喫煙歴 (20 パック年以上) と早発閉経の両方を持つ女性は、AAA のリスクが高くなる。細胞外マトリックスリモデリング、レニンアンジオテンシン系（RAS）、炎症経路、および酸化ストレス制御における性差は、動物モデル、細胞実験、およびヒト集団における研究で報告されている。ある小規模な研究では、女性のサンプルでは男性に比べてAAAの壁の強度が低いことが報告されている。差は有意ではなかったが、この発見は、男性と比較して女性の方がAAA破裂率が高いと報告されていることに寄与している可能性がある。

遺伝学的解析が導き出した新規治療方法

症例対照研究では、AAA の家族歴があると AAA のリスクが 2 ～ 4 倍増加することが示されている。双生児研究では、AAA の遺伝率が 70 ～ 77% と非常に高いことが示唆されている。
これはＡＡＡの病因に遺伝的およびエピジェネティックなメカニズムが強く関係していることを示唆している。疾患の遺伝的決定因子は、薬物標的を特定し、個別化された管理を通じてどの薬物が最も効果的に適用されるかを決定するためにうまく使用されているため、これは重要である。
ゲノムワイド関連研究 (GWAS) により、AAA のリスクを決定する複数の一般的な一塩基多型 (SNP) が特定された 。症例対照研究では、AAA に複数の非コーディング RNA が関与していることが示されている。15 件の研究の系統的レビューにより、miR-15a、miR-15b、miR-21、および miR-15 が、AAA 患者と対照者の大動脈および血液で最も一貫して差次的に発現されるマイクロ RNA であることが特定された。ある研究では、急速に成長する AAA に関連する 20 個のマイクロ RNA が特定されたが、これを別の集団で再現されていない。H19 などの多くの長い非コード RNA も AAA の発症に関与している。
さらに大規模な研究では、AAA 症例 12,614 例と対照 272,030 例の 1,800 万件の DNA 配列変異体を分析し、インターロイキン (IL)-6 受容体 遺伝子のイントロン内の SNP など、AAA リスクを決定する複数の遺伝子座が特定された。他の5件の研究（症例4,524例と対照15,710例）の独立した解析により、IL-6R（rs2228145）遺伝子のコーディングSNPがAAAおよび動脈瘤修復または破裂の必要性に関連していることが判明した。
動物実験研究では、IL-6 経路を遮断するさまざまな方法 (例：sgp130 と呼ばれる IL-6 トランスシグナル伝達を遮断するデコイタンパク質) により、大動脈の動脈硬化と拡張が大幅に制限されることが判明した。
以上から、IL-6 経路が AAA の発症において重要な役割を果たしており、潜在的な薬剤標的であることを示唆している。IL-6経路を標的とするモノクローナル抗体（トシリズマブなど）は関節リウマチの治療に臨床使用されており、安全に使用できるだろうと期待されている。